第二章_化学结构与药理活性-1

1、第二章第二章 化学结构与药理活性化学结构与药理活性第一节 药物动力相的构效关系第二节 药效相的构效关系第三节 定量构效关系药物怎样到达作用部位？药物怎样到达作用部位？ 有多少药物能到达目的地？有多少药物能到达目的地？ 如何产生作用？如何产生作用？ 给药给药药效药效药剂相药剂相药物动力相药物动力相药效相药效相药物作用过程的三个阶段药物作用过程的三个阶段第一节第一节 药物动力相的构效关系药物动力相的构效关系一、药物的转运一、药物的转运 药物肌肉或皮下注射消化道肝组织游离型结合型静脉注射血液药物作用部位（受体） 吸收胃肠道、皮下、肌肉等部位代谢 排泄尿、胆汁肺等部位重吸收肾小管肠肝循环分布蛋白结合药

2、理作用图2-1 药物在体内的过程转运转运分布分布吸收吸收代谢代谢排泄排泄药效作用过程持效时间药剂相-药物的释放药物动力相-吸收、分布和消除药效相-药物-受体在靶组织的相互作用药物作用过程的三个阶段吸收 药物的分配系数、离解度 分布 不同的药物与各组织的亲和力不同 消除 排泄、生物转化（代谢 ）二、影响药物到达作用部位的因素二、影响药物到达作用部位的因素 到达作用部位的药物浓度和哪些因素有关？到达作用部位的药物浓度和哪些因素有关？ 药物分子因素药物分子因素药物的化学结构与由结构所决定的理化性质。药物的化学结构与由结构所决定的理化性质。药物在其中运行的生物学因素药物在其中运行的生物学因素药物分子与

3、细胞内体液，与生物聚合物药物分子与细胞内体液，与生物聚合物等相互作用。等相互作用。 以上两种因素决定了药物的吸收、分布和消除特征，决定了药物的生以上两种因素决定了药物的吸收、分布和消除特征，决定了药物的生物利用度。物利用度。 （一）、药物吸收（一）、药物吸收 1. 药物的分配系数药物的分配系数 P = CP = C生物相生物相/C/C水相水相 P = CP = Co o/C/Cw w 非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。键及化学性质稳定的正辛醇。 分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著

4、影响。分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。因因P值较大，常用值较大，常用lgP。 X = lgPX-lgPH 疏水常数，疏水常数，lgPX、lgPH 分别为取代后和取代前分子的分配分别为取代后和取代前分子的分配系数系数1. 药物的分配系数药物的分配系数 脂肪族和芳香族取代基的疏水常数，脂肪族和芳香族取代基的疏水常数，取代基取代基芳香系统芳香系统脂肪系统脂肪系统C6H5-n-C4H9-CH2CHBr-NO2-COOH2.132.001.000.94-0.28-0.282.132.001.000.60-0.82-1.26是不是分配系数越大越好呢？是不是分配系数越大越好呢？ 水是生物系统的基

5、本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液。水是生物系统的基本溶剂，体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液。药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，即要求一定的水溶性药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，即要求一定的水溶性（又称亲水性）。而药物要通过脂质的生物膜（包括各种细胞膜、线粒体（又称亲水性）。而药物要通过脂质的生物膜（包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等），需要一定的脂溶性（又称亲脂性）。和细胞核的外膜等），需要一定的脂溶性（又称亲脂性）。 药物的分配系数影响药物的吸收药物的分配系数影响药物的吸收药物固体制剂药物溶液（水液）药物溶液（血液）崩解、溶解脂质膜 药物口服吸收的示

6、意图 各类药物因作用不同，对脂溶性有不同的要求。如：作用于中枢各类药物因作用不同，对脂溶性有不同的要求。如：作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。 2. 2. 药物的解离度药物的解离度 多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解离度药物需有适宜的解离度。 离

7、子型不易通过细胞膜，其原因是离子型不易通过细胞膜，其原因是（1）水是极化分子，与离子间产生）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜，（过脂质的细胞膜，（2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的运行。将阻碍离子的运行。 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的

8、比率由解弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离指数离指数pKapKa和介质的和介质的pHpH决定。即药物本身的酸碱性及药物吸附时所处环决定。即药物本身的酸碱性及药物吸附时所处环境的境的pHpH值有关。值有关。 2. 2. 药物的解离度药物的解离度 解离度药物的pKa吸收部位的pH酸性药物类：酸性药物类： lgHAHA/A/A- - = pKa -pH2. 2. 药物的解离度药物的解离度 碱性药物类：碱性药物类： lg BB /HB/HB = pH - pKa3. 3. 药物药物pKapKa值与其吸收值与其吸收 弱酸性药物如阿司匹林弱酸性药物如阿司匹林(pKa(pKa =

9、3.5) = 3.5)在胃中（在胃中（pH pH 1.2 1.2）99%99%以上以以上以分子形式存在，故可被胃吸收（分子形式存在，故可被胃吸收（3535）；而在肠道中（）；而在肠道中（pH 7pH 7 8 8），），其吸收率为零。其吸收率为零。 弱碱性药物如奎宁弱碱性药物如奎宁(pKa(pKa = 8.4) = 8.4)，pH pH 1 1时，在胃中吸收率为零；时，在胃中吸收率为零；而在而在pH pH 7 78 8时，其吸收率为时，其吸收率为4141 5454。3. 3. 药物在其他部位的吸收药物在其他部位的吸收 除肠胃外，其他部位如肺、眼、皮肤肌肉都能吸收除肠胃外，其他部位如肺、眼、皮肤肌

10、肉都能吸收药物。体内不同部位对药物吸收所需分配系数不同药物。体内不同部位对药物吸收所需分配系数不同肠胃吸收：肠胃吸收：lgPlgP 0.5 0.5 2.0 2.0口腔吸收：口腔吸收：lgPlgP 4 4 5.5 5.5皮肤吸收：皮肤吸收：lgPlgP 2.02.0（二）药物向生物作用部位的分布（二）药物向生物作用部位的分布 药物进入血液后，必然要找一条道路到达生物作用部位。身体由各种各药物进入血液后，必然要找一条道路到达生物作用部位。身体由各种各样的组织组成，药物与各种组织的亲和力是不同的。因此药物的组织分布必样的组织组成，药物与各种组织的亲和力是不同的。因此药物的组织分布必然对其生物活性产生

11、巨大的影响。然对其生物活性产生巨大的影响。药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质。药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质。如：如：1）作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。）作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。 2）不同药物在血浆与脑脊液间的分布也差异很大，见书）不同药物在血浆与脑脊液间的分布也差异很大，见书p11 图图2-5。 3 3）药物在血浆与脂肪之间的分布，这种分布影响药物作用的强度和持）药物在血浆与脂肪之间的分布，这种分布影响药物作用的强度和持续时间。见书续时间。见书p10。 4）药物的分布还可能穿越胎

12、盘。见书）药物的分布还可能穿越胎盘。见书p12。 （三）、药物的蛋白结合（三）、药物的蛋白结合药物的蛋白结合不可逆药物通过非共价键和蛋白结合可逆药物通过非共价键和蛋白结合。（氢键、范德华力、 疏水键或离子键）蛋白结合药物不容易通过细胞膜，没有药理活性，不能发挥治疗作用。蛋白结合药物不容易通过细胞膜，没有药理活性，不能发挥治疗作用。 药物的蛋白结合对药物作用强度有很大的影响。药物的蛋白结合对药物作用强度有很大的影响。 药物和蛋白的结合还会影响药物作用的持续时间。（可逆药物蛋白结合）药物和蛋白的结合还会影响药物作用的持续时间。（可逆药物蛋白结合） （四）药物从体内的消除（四）药物从体内的消除 药物

13、从体内的消除对于药物脱离其作用部位是非常重要的。药物消除药物从体内的消除对于药物脱离其作用部位是非常重要的。药物消除通常涉及若干同时发生的过程，如肾、胆汁系统、肺的排泄和生物转化。通常涉及若干同时发生的过程，如肾、胆汁系统、肺的排泄和生物转化。 1. 药物的肾排泄药物的肾排泄 肾排泄对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除起主要作用。它涉及肾排泄对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除起主要作用。它涉及肾小球过滤、肾小管重吸收和分泌肾小球过滤、肾小管重吸收和分泌3个过程。个过程。 药物游离药物结合药物肾小球过滤亲脂性药物极性大的和离子型药物随尿排出肾小管重吸收 肾小管分泌是肾小管分泌是主动转运主动

14、转运。主动转运，又称逆流转运，其转运需要膜上的。主动转运，又称逆流转运，其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。的一侧转运到较高的一侧。 2. 药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄 药物的胆汁排泄经历肝细胞、胆和肠。有的药物经肝肠循环可重吸收。药物的胆汁排泄经历肝细胞、胆和肠。有的药物经肝肠循环可重吸收。胆汁排泄主要是消除这样一些有机阴离子和阳离子，即在肠胆汁排泄主要是消除这样一些有机阴离子和阳离子，即在肠pH条件下解离，条件下解离，不能被重吸收的离子。不能被重吸收的离子。

15、 3. 生物转化生物转化 体内药物主要在肝脏生物转化体内药物主要在肝脏生物转化(biotransformation) (biotransformation) 而失去药理活性，而失去药理活性，并转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。并转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。 生物转化分两步进行。第一步反应使多数药物灭活，但少数例外反而生物转化分两步进行。第一步反应使多数药物灭活，但少数例外反而活化，故生物转化不能称为解毒过程；第二步与体内物质结合后总是使药活化，故生物转化不能称为解毒过程；第二步与体内物质结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加。物活性降低或灭活并使极性增加。 各药在体内

16、转化过程不同，有的只经一步转化，有的完全不变自肾各药在体内转化过程不同，有的只经一步转化，有的完全不变自肾排出，有的经多步转化生成多个代谢产物。排出，有的经多步转化生成多个代谢产物。 三、构效关系三、构效关系 化学结构决定理化性质，从而决定其药物动力学行为。化学结构决定理化性质，从而决定其药物动力学行为。 NSCOOHOHNCRO6-APANOMeR =NOMeR =NOMeR =ClClCl苯唑青霉素（A）邻氯青霉素（B）双氯青霉素（C） 药物在体内的分布是不均匀的。当药物在体内分布达到动态平衡时，药物在体内的分布是不均匀的。当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称体内药量

17、与血药浓度的比值称表观分布容积表观分布容积。它的药理意义在于表示药物。它的药理意义在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高。血药浓度越高，在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高。血药浓度越高，Vd越小。越小。 C Cssss稳态血药浓度稳态血药浓度 消除速率常数消除速率常数 Vd表观分布容积表观分布容积 药物药物C Cssss/mg.L/mg.L-1-1/h/h-1-1V Vd d/L/LA A9.79.71.821.821414B B15.015.01.651.651010C C25.025.00.980.981010三种药物的药物动力学参数三种药物的药物动力学参数 第二节第二

18、节 药效相的构效关系药效相的构效关系（Structure-Activity Relationship in the Pharmacodynemic phase） 药物按作用方式可分为两大类：药物按作用方式可分为两大类： 1. 结构非特异性药物结构非特异性药物 2. 结构特异性药物结构特异性药物 1. 结构非特异性药物结构非特异性药物 有些药物的作用主要与药物的理化性质如解离度、溶解度、表面张有些药物的作用主要与药物的理化性质如解离度、溶解度、表面张力等有关，其化学结构缺乏特异性。例如口服硫酸镁，力等有关，其化学结构缺乏特异性。例如口服硫酸镁，Mg2+和和SO42-不易不易被肠壁吸收，在肠内造成

19、高渗，阻止水分自肠道吸收而起导泻作用。静被肠壁吸收，在肠内造成高渗，阻止水分自肠道吸收而起导泻作用。静注甘露醇高渗注射液，对周围组织有脱水作用，可清除脑水肿或肺水肿。注甘露醇高渗注射液，对周围组织有脱水作用，可清除脑水肿或肺水肿。口服抗酸药如三硅酸镁可中和胃酸，治疗消化性溃疡。口服活性炭，具口服抗酸药如三硅酸镁可中和胃酸，治疗消化性溃疡。口服活性炭，具有吸附胃肠内有害物质的作用，用于食物中毒。抗肿瘤药物氮芥，可与有吸附胃肠内有害物质的作用，用于食物中毒。抗肿瘤药物氮芥，可与癌细胞及正常细胞相互作用，产生药效及毒副作用。癌细胞及正常细胞相互作用，产生药效及毒副作用。 2. 2. 结构特异性药物结

20、构特异性药物 大多数药物属于特异性药物（大多数药物属于特异性药物（Specific drugSpecific drug）, ,它们的生物活性与化它们的生物活性与化学结构密切相关，能与机体生物大分子的特定功能基团结合，产生一系列学结构密切相关，能与机体生物大分子的特定功能基团结合，产生一系列生理生化效应。生理生化效应。这些药物大部分作用于受体。有些通过影响递质或激素的释放和分泌起作这些药物大部分作用于受体。有些通过影响递质或激素的释放和分泌起作用。如利血平耗竭神经递质去甲肾上腺素（用。如利血平耗竭神经递质去甲肾上腺素（NENE）贮存而发挥降压作用；大）贮存而发挥降压作用；大剂量黄体酮抑制腺垂体黄

21、体生成素（剂量黄体酮抑制腺垂体黄体生成素（LHLH）抑制排卵。有些药物影响体内活）抑制排卵。有些药物影响体内活性物质而起作用，如阿斯匹林（乙酰水杨酸）能抑制体内前列腺素的合成性物质而起作用，如阿斯匹林（乙酰水杨酸）能抑制体内前列腺素的合成从而产生解热镇痛及抗血小板聚集等作用。还有些药物影响离子通道，如从而产生解热镇痛及抗血小板聚集等作用。还有些药物影响离子通道，如抗心律失常药，改变心肌电生理而起作用。抗心律失常药，改变心肌电生理而起作用。大多数药物通过与特异性受体结合而起作用，所谓受体是细胞膜、胞浆大多数药物通过与特异性受体结合而起作用，所谓受体是细胞膜、胞浆和胞核内的一些能与生物活性分子如神

22、经递质、激素、药物相互作用的和胞核内的一些能与生物活性分子如神经递质、激素、药物相互作用的分子。其中蛋白质是最重要的一类药物受体。分子。其中蛋白质是最重要的一类药物受体。 一、药物一、药物 受体的相互作用受体的相互作用 药物分子必须满足两个要求：一是到达体内受体，二是与受体部位发一是到达体内受体，二是与受体部位发生特异的相互作用。生特异的相互作用。 受体受体是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触

23、发随后的生理反应或药理效应。自从发随后的生理反应或药理效应。自从LangleyLangley提出受体学说提出受体学说100100年后，受体年后，受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明，现在受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明，现在受体已不再是一个空泛笼统的概念。受体分子在细胞中含量极微，已不再是一个空泛笼统的概念。受体分子在细胞中含量极微，1mg1mg组织一组织一般只含般只含10fmol10fmol左右。能与受体特异性结合的物质称为左右。能与受体特异性结合的物质称为配体配体。受体仅是一个。受体仅是一个“感觉器感觉器”，对相应配体有极高的识别能力。受体，

24、对相应配体有极高的识别能力。受体- -配体是生命活动中的配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。 （一）（一） 亲和力（亲和力（Affinity）和内在活性）和内在活性（Intrinsic efficacy） 1. 药物药物 受体的亲和力受体的亲和力 R + DRDEk1k2k2k1k3K = G = -RTlnK G = -RTlnKK K增大，系统释放能量，说明药物和受体键合，形成复合物。增大，系统释放能量，说明药物和受体键合，形成复合物。药物和受体相互作用的键的类型和强弱。药物和受体

25、相互作用的键的类型和强弱。 药物与受体相互作用的类型和强度药物与受体相互作用的类型和强度键的类型 G/kJ.molG/kJ.mol-1-1 键的类型 G/kJ.molG/kJ.mol-1-1共价键 - (170420)离子键 - (2142)偶极键 - (429) 氢键 - (429) 疏水作用键 - 4 范德华力 - (24)药物与受体的疏水作用药物与受体的疏水作用乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶的结合乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶的结合2 药物的内在活性药物的内在活性 平滑肌 药物1乙酰胆碱肌肉收缩产生效应药物1呈现激动肌肉收缩的活性，称为激动剂平滑肌 药物2肌肉不收缩平滑肌 药物3肌肉不收缩平滑肌 药物4

26、肌肉部分收缩再加入药物1，引起肌肉完全收缩，药物2为无活性，也不与受体结合再加入药物1，肌肉仍未收缩，说明受体已被药物3占领，药物3称为拮抗剂或阻抗剂，它具有受体亲和力，无激活受体的能力再加入药物1，并不增强其收缩，这种药物称为部分激动剂药物药物受体相互作用关系受体相互作用关系药物类型 亲和力亲和力复合物 内在活性内在活性激活基 K1 K2无活性 K1 K2拮抗剂 K1 K2部分激动剂 K1 K2 K3较大 K30 K3较小3. 3. 影响药效强弱的因素分析影响药效强弱的因素分析 1）药物）药物-受体相互受体相互作用方式作用方式 构象诱导：药物使受体的三级结构发生构象变化，激发细胞级联效应。构

27、象诱导：药物使受体的三级结构发生构象变化，激发细胞级联效应。如果药物和受体发生完全结合，则产生这种结构改变。如果药物和受体发生完全结合，则产生这种结构改变。 构象选择：受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，在两种构象选择：受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，在两种形式中只有其中一种形式能引起生理刺激，并产生效应形式中只有其中一种形式能引起生理刺激，并产生效应TRTR激动剂非活性形式活性形式2 2）亲和力，）亲和力， 药效强弱与亲和力的大小并不一致，必须考虑内在活药效强弱与亲和力的大小并不一致，必须考虑内在活性强弱的因素性强弱的因素3. 3. 影响药效强弱的因素分析影响药效强弱的因

28、素分析 3 3）受体数量。对内在活性较低的激动剂的影响更显著，药物活）受体数量。对内在活性较低的激动剂的影响更显著，药物活性愈低对受体的变化愈敏感。性愈低对受体的变化愈敏感。 3. 3. 影响药效强弱的因素分析影响药效强弱的因素分析 受体数量减少对不同药物所产生的效应的影响受体数量减少对不同药物所产生的效应的影响 （a）分别为对照及受）分别为对照及受体数量减少后的剂量效应曲线体数量减少后的剂量效应曲线强激动剂强激动剂弱激动剂弱激动剂（二）药物作用的靶和机理（二）药物作用的靶和机理 药物作用的靶 见表2-9膜和受体药物作用与体内信号传递相联系酶和其它分子靶药物作用的对象主要与代谢有关，又称非信使

29、靶 从药物小分子对生物从药物小分子对生物“大分子大分子”作用位点角度来讨论药物作用机理，作用位点角度来讨论药物作用机理，基本可分为作用于受体、作用于酶、作用于核酸三类基本可分为作用于受体、作用于酶、作用于核酸三类. .神经系统药物、神神经系统药物、神经递质、激素等多作用于相应的受体；化学治疗药物、抗感染药、抗寄生经递质、激素等多作用于相应的受体；化学治疗药物、抗感染药、抗寄生虫药多作用于病原体的酶系统；抗癌药、抗病毒药多作用于核酸虫药多作用于病原体的酶系统；抗癌药、抗病毒药多作用于核酸。 作用机理（举例说明）：作用机理（举例说明）： 1. H2受体与受体与H2受体拮抗剂（受体拮抗剂（H2 re

30、ceptor antagonists） 组胺NNCH2CH2NH2HH2受体激动剂H2受体拮抗剂 见表2-10改造去除内在的活性，增强亲和力 组胺是内源性配体，当作用于组胺是内源性配体，当作用于H2受体时，能刺激胃酸分泌，分泌受体时，能刺激胃酸分泌，分泌过多会引发胃溃疡。过多会引发胃溃疡。2 作用于离子通道和膜的药物 兴奋性细胞膜两侧离子呈不对称分布，兴奋性细胞膜两侧离子呈不对称分布，Na+、K+和和Ca2+的流动引起神的流动引起神经纤维脉冲的传导、细胞的收缩及分泌。相关药物能控制离子通道的关经纤维脉冲的传导、细胞的收缩及分泌。相关药物能控制离子通道的关闭和开启，调节离子的流动和分布，产生某些

31、功能及治疗作用。闭和开启，调节离子的流动和分布，产生某些功能及治疗作用。 - - + + -+ + +- - -+ + +- - -K+Na+Na+,K+ ATP酶膜1 1）局麻药如普鲁卡因作用于神经细胞膜的）局麻药如普鲁卡因作用于神经细胞膜的NaNa通道，减少通道，减少NaNa的内的内 流阻断神经传导流阻断神经传导2 作用于离子通道和膜的药物 2 2）强心苷（洋地黄毒苷）可抑制）强心苷（洋地黄毒苷）可抑制ATPATP酶，使细胞内钠离子增加，从而酶，使细胞内钠离子增加，从而导致钠离子和钙离子的交换，使细胞内触发性钙离子增多，它与肌质导致钠离子和钙离子的交换，使细胞内触发性钙离子增多，它与肌质网

32、的钙离子库相互作用，导致胞质游离钙离子的净增加，钙离子促进网的钙离子库相互作用，导致胞质游离钙离子的净增加，钙离子促进了心肌的收缩。了心肌的收缩。3）钙拮抗剂。钙离子通道是控制钙离子从细胞外进入细胞质的一条重）钙拮抗剂。钙离子通道是控制钙离子从细胞外进入细胞质的一条重要通道，这些通道由受体和膜电位控制，钙拮抗剂如硝苯地平和维拉要通道，这些通道由受体和膜电位控制，钙拮抗剂如硝苯地平和维拉帕米能阻断钙离子通道，抑制心脏和平滑肌的收缩偶联，可用于治疗帕米能阻断钙离子通道，抑制心脏和平滑肌的收缩偶联，可用于治疗心绞痛心绞痛3. 黄嘌呤氧化酶及其抑制剂黄嘌呤氧化酶及其抑制剂 嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿

33、酸增多，尿酸在关节、肾和结嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿酸增多，尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积，引起痛风病。尿酸是嘌呤降解的最终产物。缔组织中的蓄积，引起痛风病。尿酸是嘌呤降解的最终产物。 HNNHNHNOHNNNHNOHNNNHNOOHNNHNHHNOOOHNNHNHNOO次黄嘌呤别嘌呤醇黄嘌呤别黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸4. 作用于细胞壁的药物作用于细胞壁的药物 肽聚糖是细菌壁的主要结构成分，它是网状大分子。肽聚糖是细菌壁的主要结构成分，它是网状大分子。 PBP（青霉素结合蛋白）是负责链与链之间交联的酶。（青霉素结合蛋白）是负责链与链之间交联的酶。内酰胺抗生内酰胺抗生素具有与底物相

34、似的构象，它作为错误底物与酶反应，中止正常的交联。素具有与底物相似的构象，它作为错误底物与酶反应，中止正常的交联。OHHNH3+NORHHCOO-PBPONH3+NHORHHCOO-PBP.图2-20 PBP与-内酰胺抗生素的反应二、化学结构与药理活性二、化学结构与药理活性 （一）药效团（一）药效团 在药物在药物受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维的结构要素的组合称为的三维的结构要素的组合称为药

35、效团药效团。 1）具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。 2）化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理键合，）化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。如雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合产生同样的药理作用。如雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀异黄素则来自植物。不同的来源及不同的结构却具有成的化合物，金雀异黄素则来自植物。不同的来源及不同的结构却具有雌激素活性。雌激素活性。 受体的识别与分子上官能团的静电、疏水和大小等性质，官能团在三受体的识别与分子上官

36、能团的静电、疏水和大小等性质，官能团在三度空间的位置和方向有关。度空间的位置和方向有关。 （二）立体因素对药理活性的影响（二）立体因素对药理活性的影响 1. 光学异构光学异构 1 1）光学异构体具有等同的活性强度）光学异构体具有等同的活性强度受体对药物的对映体无选择性，手性碳不是主要的作用部位。受体对药物的对映体无选择性，手性碳不是主要的作用部位。 NSH2C CH N(CH3)2CH3抗组胺药异丙嗪NHCH3C CH NHCH2CH2CH3CH3O*局麻药丙胺卡因*2）活性强弱不同）活性强弱不同 NCHCH2CH2N(CH3)2Cl*OCH2CH CH2NHCH(CH3)2OH* 抗组胺药氯苯那敏(右旋体活性高于左旋体）受体阻断剂普萘洛尔（左旋体活性较高）有的一个有活性，有的一个有活性，而另一个没有活性而另一个没有活性 HOHOCH2C NH2COOHCH3C*H2CCCHC2H5ON