肿瘤个体化治疗与检测

1、会计学1肿瘤个体化治疗与检测肿瘤个体化治疗与检测西妥昔单抗与帕尼单抗西妥昔单抗与帕尼单抗疗效预测疗效预测临床研究处在的临床研究处在的EGFR类靶向药物：类靶向药物：H447、MDX210（双能双能EGFR抗体，嵌合抗体，嵌合CD64抗体）。目前由超过抗体）。目前由超过20种种EGFR抗体药抗体药物正在研发中；小分子靶向治疗药物物正在研发中；小分子靶向治疗药物:吉非替尼、埃罗替尼和依马替尼分别作用于吉非替尼、埃罗替尼和依马替尼分别作用于EGFR和和c-KIT受体。受体。肿瘤靶向性治疗药物作用机制肿瘤靶向性治疗药物作用机制1113当KRAS和BRAF基因发生突变后，其编码生成的蛋白产物无需接受上游

2、信号蛋白的活化便始终处于激活状态，从而启动下游细胞信号转导途径，引起细胞增值。J Clin Onoclogy 26(3):1374-9, 2008 A.A.无进展生存期无进展生存期B.B.总体生存期总体生存期西妥昔治疗组间疗效比较西妥昔治疗组间疗效比较KRAS基因突变患者不建议使用西妥昔单抗基因突变患者不建议使用西妥昔单抗/帕尼单抗帕尼单抗v KRAS基因突变的患者，使用西妥昔单抗疗效降低基因突变的患者，使用西妥昔单抗疗效降低/无效无效15N Engl J Med 359;17 October 23, 2008A:Mutation KRASB:Wild-type KRASOverall Sur

3、vival(%)Months after RandomizationMonths after RandomizationOverall Survival(%)西妥昔治疗与对照支持疗法疗效比较西妥昔治疗与对照支持疗法疗效比较KRAS基因突变患者不建议使用西妥昔单抗基因突变患者不建议使用西妥昔单抗/帕尼单抗帕尼单抗v 西妥昔单抗，仅在西妥昔单抗，仅在KRAS基因野生型患者中改善总生存率基因野生型患者中改善总生存率16 p基因突变位点，发生在12，13，61号密码子上pKRAS基因突变96%发生在12、13号密码子上 p最主要形式：12号密码子G12A-甘氨酸突变成天门冬氨酸 GGT GGC GT

4、12号密码子 13号密码子 G/c/t/a G/c/t/aT G/c/t/a G/c/t/aC GT 12号密码子 13号密码子KRAS基因突变的种类基因突变的种类39%61%WTMutationInsufficient material0%KRAS基因突变的比率分析基因突变的比率分析18Peter L.J.de Keizer et al.Cancer,2010;70(21):8526-8536. BRAF 野生型(n=143)BRAF 突变型(n=153)药物药物项目名称项目名称基因型基因型预测内容预测内容指示关系指示关系送检标本送检标本西妥昔单抗帕尼单抗KRAS多态性(12、13、61号外

5、显子)不突变疗效可用组织/穿刺样本突变不可用BRAF多态性不突变疗效可用组织/穿刺样本突变不可用药物涉及基因检测：药物涉及基因检测：2个基因，个基因，4个位点个位点吉非替尼与厄洛替尼吉非替尼与厄洛替尼疗效预测疗效预测HNNNOOClFNO易瑞沙特罗凯NHNNOOOORKRErlotinibGefitinibLigandEGFREGFLigandRRK酪氨酸激酶磷酸化被抑制酪氨酸激酶磷酸化被抑制抑制肿瘤细胞生长、转移和血管生成，促凋亡抑制肿瘤细胞生长、转移和血管生成，促凋亡v EGFR的基因突变与吉非替尼和厄洛替尼的疗效密切相关的基因突变与吉非替尼和厄洛替尼的疗效密切相关23Lynch TJ,

6、et al. N Engl J Med. 2004;350(21):2129-2139v EGFR基因突变主要发生在酪氨酸激酶域基因突变主要发生在酪氨酸激酶域n 85%96%的突变发生在第19(缺失突变)号外显子和第21号(L858R-亮氨酸精氨酸)外显子的突变，少部分发生在20号外显子，极少部分发生在18号外显子n 与EGFR-TKI反应活性相关EGFR基因突变基因突变24EXON 18EXON 19EXON 20EXON 21EXON 22 EXON 23 EXON 24G719X 3%Del E746-750 23% Del E746-751 ins S 13%Del E746-753

7、ins S 14%L858R 39%L861Q 1%S768I 1%Exon20 ins 5%T790M 1%EGFR基因突变总比率基因突变总比率19外显子突变占外显子突变占50%，21外显子突变占外显子突变占40%，20号外显子占号外显子占7%，18号外显子突变只占号外显子突变只占3%。25B.B.总生存时间总生存时间Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006EGFR基因突变患者可用吉非替尼基因突变患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼A.A.无进展生存时间无进展生存时间v EGFR基因突变基因突变NSCLC患者对吉非替尼患者对吉非替尼/厄洛替尼疗效更好厄洛替尼

8、疗效更好n 该试验中检测EGFR突变(19号外显子Glu746-Ala750 缺失;21号外显子Leu858Arg)突变型突变型野生型野生型突变型突变型野生型野生型26突变者突变者1年和年和18个月存活率者为个月存活率者为90%和和80%，而野生型分别为，而野生型分别为60%和和40% Survival(%)MutationWild-typeEGFR基因突变患者可用吉非替尼基因突变患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼v EGFR基因突变患者，使用吉非替尼疗效好基因突变患者，使用吉非替尼疗效好在有在有EGFR敏感基因突变敏感基因突变NSCLC腺癌患者亚组中，吉非替尼的进展风腺癌患者亚组中，吉非替尼

9、的进展风 险较化疗显著降低险较化疗显著降低52%。Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957EGFR基因突变患者可用吉非替尼基因突变患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼v EGFR基因突变，可预测吉非替尼一线用药的疗效基因突变，可预测吉非替尼一线用药的疗效Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129)P0.001Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)P0.00152%吉非替尼组吉非替尼组(n=132) 卡铂组卡铂组=129)P0.001吉非替尼组吉非

10、替尼组(n=91)卡铂组卡铂组(n=85)P0.00152%28v 当当KRAS基因发生突变基因发生突变后，其编码生成的蛋白后，其编码生成的蛋白产物无需接受上游信号产物无需接受上游信号蛋白的活化便始终处于蛋白的活化便始终处于激活状态，从而启动下激活状态，从而启动下游细胞信号转导途径，游细胞信号转导途径，引起细胞增值。引起细胞增值。v KRAS基因突变与吉非替尼和厄洛替尼的疗效密切相关基因突变与吉非替尼和厄洛替尼的疗效密切相关Gregory J.Riely L et al,Proc Am Thorac Soc Vol 6.p 201-205,2009研究表明，研究表明，Kras基因突变的非小细胞

11、肺癌患者，使用基因突变的非小细胞肺癌患者，使用EGFR-TKIs 治疗的疗效不佳。治疗的疗效不佳。 v 在新推出的在新推出的2010年第年第2版也指出版也指出KRAS基因突变状态是肺基因突变状态是肺癌患者生存的预后指标之一，也是癌患者生存的预后指标之一，也是EGFR酪氨酸激酶抑制酪氨酸激酶抑制剂疗效的预测指标。剂疗效的预测指标。 药物药物项目名称项目名称基因型基因型预测内容预测内容指示关系指示关系送检标本送检标本吉非替尼厄洛替尼EGFR多态性(18、19、20、21号外显子)不突变疗效不可用组织/穿刺样本突变可用KRAS多态性(12、13、61号外显子)不突变疗效可用组织/穿刺样本突变不可用J

12、ournal of Clinical Oncology, Vol 19, No 23 (December 1), 2001: pp 4298-4304Shirota 等采用等采用RT-PCR 法检测了含奥沙利铂法检测了含奥沙利铂方案化疗的晚期结直肠方案化疗的晚期结直肠癌组织中癌组织中ERCC1-mRNA 的表达的表达，发现：，发现：低表达患者的低表达患者的OS 为为10.2个月，而高表达患者个月，而高表达患者OS 为为1.9个月个月( P 0 001) 。一项基于表达水平设计给药方案的多中心随机期临床试验中受试者（期NSCLC）被随机分为试验组和对照组，试验组ERCC1低表达患者给予多西紫杉醇

13、顺铂，高表达患者给予多西紫杉醇吉西他滨，对照组则全部给予多西紫杉醇顺铂。结果试验组的反应率明显高于对照组；平均肿瘤无进展生存期试验组高于对照组其中，低表达组为6.7月，高表达组为4.8月。中位生存期低表达组为10.4月，高表达组为9.5月。年生存率低表达组为，高表达组为。，（）：昨天和今天昨天和今天一种模式用于所有一种模式用于所有患者患者 部分患者无效部分患者无效反复尝试，直至死亡反复尝试，直至死亡明天和明天和后天后天个体化治疗个体化治疗 最适合的初次化疗最适合的初次化疗优化治疗方案优化治疗方案提高反应率提高反应率降低毒副降低毒副展望展望？更多的生物标记物的发更多的生物标记物的发现现关关 注注通过我们的共同努力，让肿通过我们的共同努力，让肿瘤治疗更近一步！瘤治疗更近一步！引领精准医疗及个体化用药潮流先锋感谢大家45当KRAS和BRAF基因发生突变后，其编码生成的蛋白产物无需接受上游信号蛋白的活化便始终处于激活状态，从而启动下游细胞信号转导途径，引起细胞增值。46Peter L.J.de K