局部麻醉剂利多卡因的合成

1、陕师大化学一班综合实验论文 题目：局部麻醉剂利多卡因的合成院 系：化学化工学院专业年级：化 学 一 班姓 名：倪 银 银学 号：4 1 3 1 2 0 6 4指导教师：陈 战 国2015年11月16日局部麻醉剂利多卡因的合成倪银银 刘亦奕 陈战国（陕西师范大学化学化工学院 陕西 西安 710119）摘要 本实验先以2,6-二甲基苯胺和-氯乙酰氯为原料，在冰醋酸催化下反应得到中间体-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，并通过熔点测定鉴定中间体。然后通过中间体2,6-二甲基苯胺溶解在甲苯中和过量乙二胺反应得到目标产物利多卡因，用薄层色谱确定反应的结束，进行分离与检测。结果表明，纯化后的收集产率为70.54

2、%；测量其熔点和1HNMR后，确定产物为利多卡因。关键词 2,6-二甲基苯胺 -氯乙酰-2,6-二甲基苯胺 薄层色谱板 显微熔点仪The synthesis of local anesthetic lidocaineNI,yinyin LIU,yiyi CHEN,zhanguo（College of Chemistry and Chemical Engineering,Shanxi Normal University,xi,an 710119,China）Abstract The experiment with 2,6-dimethylaniline and alpha chloroacety

3、l chloride as raw materials, under the glacial acetic acid catalytic reaction gets the tintermediate Alpha acetyl chloride-2,6-dimethylaniline,and identify intermediate by measuring melting point ,And then through the intermediate Alpha acetyl -chloride-2,6-dimethylaniline dissolved in toluene and t

4、hen reacting with excessive ethylenediamine got lidocaine, by thin layer chromatography to ensure the end of the reaction , and do separation and detection. The results showed that the collect production rate is 70.54% after be purified ;After measuring the melting point of the collection of product

5、ion and 1HNMR, determining the product is lidocaine.Key words 2,6-dimethylaniline; Alpha acetyl chloride-2,6-dimethylaniline; Thin layer chromatography plate; Microscopic melting point met引言 局部麻醉药具有阻滞神经冲动传导的作用，能够暂时阻断局部的痛觉传导，达无痛状态，利于手术和治疗1,2。 利多卡因(lidocaine)是一种酰胺类局部麻醉剂,于20世纪30年代合成，最初曾用于多种类型的心律失常，现广泛用

6、于各种形式的局部麻醉，有全能麻醉药之称。盐酸利多卡因具穿透力大、作用快、弥散广和性质稳定等优点,碱化利多卡因在临床上初步应用亦取得了较好效果， 是公认的理想局部麻醉药, 适合于各种局部麻醉3,4,5,6,7。利多卡因合成过程中以氯化亚枫与一氯醋酸作用合成氯乙酰氯时放出大量二氧化硫和氯化氢气体, 污染环境并影响工人健康。对上述合成路线作了改进, 即用N,N-二乙氨基乙酸甲酚在甲醇钠存在下与2,6-二甲基苯胺缩合, 以合成利多卡因, 减少了对环境的污染，并摸索了工艺条件8。本实验按照长期以来国内外采取的用2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯为原料得中间体氯乙酰-2,6-二甲基苯胺，然后中间体与二乙胺缩合制

7、得利多卡因，经分离纯化后，测其熔点，及1HNMR确证其结构9。但中间体后处理中先酸洗再碱洗的繁杂步骤造成了不必要的浪费。可对此方法稍作改进即：反应过程中使用丙酮为溶剂、碳酸盐为催化剂，合成工艺简单，制得的中间体及利多卡因的收率均较高,且制得的利多卡因纯度好,达到99以上,具有良好的工业应用前景；此外,本发明方法使用丙酮做溶剂,该溶剂基本无毒无刺激,且能够回收利用,对环境友好10。实验部分1实验原理局部麻醉剂是一种使病人在意识清醒，但无痛觉的情况下接收外科手术的药物。最早是从古柯叶中提取而得的可卡因，但毒性大，易成瘾，水溶液不稳定。1906年合成普鲁卡因被认为是最成功的局部麻醉剂。新的麻醉剂为酰

8、胺类，较酯类不易水解，稳定，持续时间较长。如：酰胺类的利多卡因 本实验通过如下反应合成利多卡因：2主要仪器及试剂主要实验仪器：锥形瓶、量筒、烧杯、温度计、b型管、抽滤装置、旋转蒸发仪、显微熔点测定仪、三口圆底烧瓶（须烘干）、薄层色谱板主要实验试剂：2,6-二甲基苯胺（5mL）、-氯乙酰氯(3mL)、冰醋酸(20mL)、5%醋酸钠（8.29gNaAc.3H2O溶于91.7mL的H2O）、甲苯、二乙胺、二氯甲烷、乙醚、K2CO3、浓HCL（12moL/L）、KOH(3moL/L)等3实验步骤3.1 利多卡因中间体-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的合成 在250mL的已干燥的锥形瓶中加入5.0mL 2,

9、6-二甲基苯胺,加入20mL的冰醋酸溶解，搅拌下加入3.0mL-氯乙酰氯（大约在10-15分钟内滴加完）混合液置于45的水浴上保温20min.加入100mL的5%醋酸钠水溶液，冰浴到10以下，保持30min,即有大量白色固体析出。抽滤，用水洗至和蒸馏水相同pH后抽干，转移至表面皿，在105下干燥60min,得白色固体，称重，算产率。3.2 -氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的测定用b型管测产品的熔点三次，记下熔程，取平均值，和文献值比较。3.3 利多卡因的合成 -氯乙酰-2,6-二甲基苯胺称重，转至干燥的三口烧瓶中（留0.7g做薄层色谱），加入50mL的甲苯溶解，摇匀。取10.00mL的乙二胺缓慢加

10、入烧瓶，混匀，回流（大约在110）。设烧瓶混合液为b液，取少量(约0.7g) -氯乙酰-2,6-二甲基苯胺于洁净小烧杯中，适量CH2CL2 ，设该液为a液，每40min用薄层色谱板测反应进程，至-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺至斑点消失，停止回流，反应完全。冷却至5以下，抽滤，保留滤液。3.4 利多卡因的纯化15mL浓盐酸+45mL水配成60mL的3moL/L HCL分三次萃取反应液b，合并水相萃取液，将其冷却至10。称取16.8gKOH配成100mL 3.0mol/L的KOH溶液缓慢加入水相至溶液PH至89，冷却至30以下，此时有大量白色沉淀析出。用45mL乙醚分三次萃取（振荡时不可太剧烈），每

11、次15mL，合并乙醚层。用30mL的水分三次洗涤乙醚层，每次10mL，然后用无水K2CO3干燥30min,过滤。转至已称重的干燥圆底烧瓶，置于旋转蒸发仪蒸干乙醚，得到白色固体利多卡因，再次称重，两次称重之差就是产品的重量。转移至表面皿上在50以下的烘箱中干燥30min。3.5 利多卡因的结构确定取干燥产品用显微熔点测定仪进行熔点测定及进行1HNMR分析，与文献值比较。结果讨论1 中间体-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的合成及鉴定制得中间体-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺白色固体，称重4.50g。经计算得产率为4.50/7.87*100%=57.18%(7.87为理论产量)，产率低的原因可能是：滴加-氯

12、乙酰氯时速度慢，但其又易挥发，造成原料的损失以及部分-氯乙酰氯滴加过快使其未被吸收完全，造成反应不完全。用b型管测得熔程分别为：150-152、150-152、150-152，平均值为150-152，与文献值-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺的熔程相比基本一致。但实验实验测定的熔点略高于文献值，可能原因有：一、仪器降温时间不够便进行测量，导致升温过快，未观察到准确的熔点；二、得到的中间体-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺不够纯，含有少量的杂质，使其熔点升高。2 利多卡因的最终合成、纯化及产率将纯化后产品用旋转蒸发仪去除溶剂乙醚得白色固体，称重3.76g,计算理论产量为5.33g,产率为3.76/5.33*

13、100%=70.54%。产率低的原因可能是用碱洗时未中和完全。3 确证产物（熔点及核磁共振氢谱）分析经显微熔点测定仪测得熔点为67.6-68.4，与文献值的利多卡因熔点基本一致。但实验实验测定的熔点稍低于文献值，可能原因有：一、仪器降温时间不够便进行测量，导致升温过快，未观察到准确的熔点；二、得到产品不够纯，含有少量的杂质，使其熔点略偏低。经检测，产物的核磁共振氢谱图如图1。图1 利多卡因结构图图1 利多卡因的1HNMR图谱图谱解析：lidocaine awhite solid (3,76g),yield(0.705),m.p.(67.6-68.4), 1HNMR(300MHz,CDCL3),

14、:8.926(s,1H),:7.261、7.089(d,3H),:3.222(s,2H),:2.696 、2.685(q,4H),:2.234(d,6H),:1.139(q,6H),其中化合物谱图中:8.926(s,1H)为亚胺上的一个氢；:7.261、7.089(d,3H)为苯环上的三个氢，由于3号和4号氢为不等价氢，所以此处有两个化学位移；:3.222(s,2H)为羰基和二乙胺基中间所夹的碳原子上的两个氢；:2.696 、2.685(q,4H）为两个乙基上的亚甲基，因结构的不对称，此处也有两个化学位移；:2.234(d,6H)为和苯环相连的两个甲基上的氢；:1.139(q,6H)为与氮相连

15、的两个乙基上的两个甲基上的氢。根据熔点测定和核磁共振氢谱测定，可确证产物为利多卡因。参考文献1 冀高林.盐酸罗哌卡因在蛛网膜下腔阻滞中的临床应用.中国药物与临床，2007,7(2):108.2 武天龙.妇科手术麻醉探讨.山西医药杂志，2008,37(1):34-35.3郑连文.利多卡因的临床应用J. 中国代药物应用,2010,17:105-106.4 李璐瑒.利多卡因的临床多种用途J.首都医药，2009(01)，pp.35-37 CNKI5 竺心影主编. 药理学, 第二版. 北京：人民卫生出版社, 1987 ,946 Florey K,ed. Analytical Profiles of Drug Substance. Vol l4. NewYork: Academie Press, 198