血脂异常防治药物调脂治疗研究

1、会计学1血脂异常防治药物调脂治疗研究血脂异常防治药物调脂治疗研究内容提要内容提要一一. . 目的目的二.二. 原则原则三.三. 治疗性生活方式干预治疗性生活方式干预四.四. 药物调脂治疗药物调脂治疗一、血脂异常治疗的目的一、血脂异常治疗的目的防治动脉粥样硬化性心脑血管病防治动脉粥样硬化性心脑血管病内皮功能失调内皮功能失调从第一阶段从第一阶段从第三阶段从第三阶段从第四阶段从第四阶段主要为脂质沉积主要为脂质沉积平滑肌细胞和平滑肌细胞和胶原胶原血栓形成血栓形成泡沫泡沫细胞细胞脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维纤维斑块斑块复杂病变复杂病变/ /破裂破裂 卒中卒中 TIATIA 心肌梗死心肌梗

2、死 心绞痛心绞痛 高血压高血压 肾衰肾衰 周围动脉周围动脉病病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.与普通人群比较，风险升高的比例与普通人群比较，风险升高的比例心肌梗死心肌梗死卒中卒中2 23 3倍倍( (包括心绞痛和猝死包括心绞痛和猝死* *) )1 13 34 4倍倍 ( (包括包括 TIA)TIA)1 15 57 7倍倍 ( (包括死亡包括死亡) )3 3再发风险再发风险9 9倍倍2 24 4倍倍 ( (仅包括致死性仅包括致死性MIMI和其它和其它CHDCHD死亡死亡 ) )4 4再发风险再发风险2 23 3倍倍 ( (包括包括 TIA)TIA

3、)2 2* 猝死的定义是记录到的1小时内的死亡，死因是冠心病(CHD) 仅包括致死性MI及其它CHD死亡; 不包括非致死性MI1. Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333339. 2. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857863.3. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:13331363. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381386.缺血性卒中缺血性卒中心肌梗死心肌梗死周

4、围动脉疾病周围动脉疾病血管造影和血管造影和IVUSIVUS显示的典型的显示的典型的多个不稳定斑块。多个不稳定斑块。罪犯血管为左前降支的堵塞部罪犯血管为左前降支的堵塞部分分(A. (A. 箭头所指为管腔箭头所指为管腔) )；IVUS IVUS 在在(B)(B)和和(C)(C)又发现又发现2 2个破裂斑块。个破裂斑块。 Rioufol et al, Circulation 2002; 106: 804-808. 二、血脂异常的治疗原则二、血脂异常的治疗原则 8 最主要目的：防治冠心病。最主要目的：防治冠心病。 依据是否合并冠心病及其等危症、伴随危险因素及血脂依据是否合并冠心病及其等危症、伴随危险因

5、素及血脂水平进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的控制目标水平水平进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的控制目标水平。8 首要目标：降低首要目标：降低LDL-CLDL-C。8 基础措施：饮食治疗和改善生活方式。基础措施：饮食治疗和改善生活方式。8 选择合适的调脂药物，并定期对疗效和药物不良反选择合适的调脂药物，并定期对疗效和药物不良反应进行监测。应进行监测。三、治疗性生活方式改变三、治疗性生活方式改变Therapeutic Life-style Change, TLCTherapeutic Life-style Change, TLC 治疗性生活方式改变是控制血脂异常的基本和首要治疗性生活方式改变

6、是控制血脂异常的基本和首要措施。在有效控制血脂的同时，可以有效减少心血管事措施。在有效控制血脂的同时，可以有效减少心血管事件的发生。件的发生。 无论对于缺血性心血管病的一级预防还是二级预防无论对于缺血性心血管病的一级预防还是二级预防，TLCTLC均应作为所有血脂异常患者的首选一线治疗措施。均应作为所有血脂异常患者的首选一线治疗措施。 TLCTLC的主要内容的主要内容 8 减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入8 选能降低选能降低LDL-CLDL-C的食物的食物 如植物固醇、可溶性纤维如植物固醇、可溶性纤维8 减轻体重减轻体重8 增加有规律的体力活动增加有规律的体力活动8 采取

7、针对其他心血管病危险因素的措施采取针对其他心血管病危险因素的措施 如戒烟、限盐以降低血压等如戒烟、限盐以降低血压等膳食调整效果膳食调整效果膳食成分膳食成分膳食改变膳食改变LDL-CLDL-C下降的大致情况下降的大致情况 主要措施主要措施 饱和脂肪饱和脂肪7%7%的总能量的总能量8%-10%8%-10% 膳食胆固醇膳食胆固醇200mg/d200mg/d3%-5%3%-5% 减肥减肥减轻减轻4.5kg4.5kg5%-8%5%-8% 选用措施选用措施 可溶性纤维可溶性纤维5-10 g/d5-10 g/d3%-5%3%-5% 植物固醇植物固醇2 g/d2 g/d6%-15%6%-15% 综合累积效果综

8、合累积效果20%-30%20%-30% 评价生活方式是否健康评价生活方式是否健康了解：了解：8是否进食过多的升高是否进食过多的升高LDL-CLDL-C的食物的食物8是否肥胖是否肥胖8是否缺少体力活动是否缺少体力活动8是否有代谢综合征是否有代谢综合征 高脂血症膳食控制方案高脂血症膳食控制方案食物类别食物类别 限制量（限制量（g/日）日） 选择品种选择品种 减少或避免品种减少或避免品种肉类肉类 75 g 瘦牛，羊，猪肉瘦牛，羊，猪肉 肥肉，肉类制品肥肉，肉类制品 去皮禽肉，鱼类去皮禽肉，鱼类 鱼子，鱿鱼，内脏鱼子，鱿鱼，内脏蛋类蛋类 3-4个个/周周 鸡蛋，鸭蛋，蛋清鸡蛋，鸭蛋，蛋清 蛋黄蛋黄奶类

9、奶类 250 g 牛奶，酸奶牛奶，酸奶 全脂奶粉，奶制品全脂奶粉，奶制品食用油食用油 20 g 花生油，菜子油，花生油，菜子油， 猪牛羊油，奶油猪牛羊油，奶油 豆油豆油 葵花子油，葵花子油， 鸡鸭油，黄油鸡鸭油，黄油 香油，调和油香油，调和油糕点甜食糕点甜食 最好不吃最好不吃 油条，炸糕，巧克力油条，炸糕，巧克力 奶油蛋糕，冰激淋奶油蛋糕，冰激淋糖类糖类 10 g 白糖，红塘白糖，红塘 高脂血症膳食控制方案（续）高脂血症膳食控制方案（续）食物类别食物类别 限制量限制量 选择品种选择品种 减少或避免品种减少或避免品种新鲜蔬菜新鲜蔬菜 400-500 g 深绿色，红黄色菜蔬深绿色，红黄色菜蔬新鲜水

10、果新鲜水果 50 g 各种水果各种水果 加工果汁，果味饮料加工果汁，果味饮料食盐食盐 6 g 含盐高的食物及调料含盐高的食物及调料谷类谷类 *男：男：500 g 五谷杂粮五谷杂粮 *女：女：400 g干豆及豆干豆及豆 干豆干豆30 g 黄豆黄豆及其制品及其制品 含油多的豆制品，如含油多的豆制品，如制品制品 或豆腐或豆腐150 g 各种各种杂豆杂豆 油豆腐，素什锦，等油豆腐，素什锦，等 或或豆腐干等豆腐干等 45 g*指脑力劳动或轻体力劳动，体重正常者指脑力劳动或轻体力劳动，体重正常者减少脂肪类物质的摄入减少脂肪类物质的摄入食物中胆固醇的含量食物中胆固醇的含量能量摄取能量摄取 能量消耗能量消耗

11、控制和调节因素控制和调节因素遗传遗传食欲食欲吸收率吸收率基础代谢率基础代谢率性格性格体力活动体力活动饮食结构饮食结构 运动时促进生长因子的释放，运动时促进生长因子的释放， 一氧化氮的释放一氧化氮的释放可改善内皮的舒张功能和动脉的僵硬度。可改善内皮的舒张功能和动脉的僵硬度。减少食盐的摄入减少食盐的摄入8 避免食用加工过的食物（如土豆片，避免食用加工过的食物（如土豆片，罐头食品，咸肉等）罐头食品，咸肉等）8 了解食品含盐量了解食品含盐量8 减少烹调用盐量减少烹调用盐量8 用其他调味品代替盐用其他调味品代替盐8 制作低盐食品，如低钠盐制作低盐食品，如低钠盐8 多吃新鲜蔬菜、水果多吃新鲜蔬菜、水果8

12、多食钾多食钾TCTCTGTGLDL-CLDL-CHDL-CHDL-C他汀类他汀类-30-40-7-30-18-55+5-15贝特类贝特类-6-12-20-50-5-20+10-20烟酸类烟酸类-5-20-20-50-5-25+15-35胆酸螯合剂胆酸螯合剂-15-20-15-30+3-5胆固醇吸收胆固醇吸收抑制剂抑制剂-13-8-20+1普罗布考普罗布考-20-25-5-15-25-3-3脂肪酸脂肪酸-25-50-+5*和肝外组织摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1

13、994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Text

14、book of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.粪胆汁酸和中性固醇类粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/(700 mg/天天) )吸收吸收(700 mg/(700 mg/天天) )肠肠肝外肝外组织组织胆固醇的两大来源胆固醇的两大来源: : 合成与吸收合成与吸收占占2/3占占1/3他汀类降低冠心病事件危险性的大规模临床研究他汀类降低冠心病事件危险性的大规模

15、临床研究*Cardiac death or nonfatal MICHD, coronary heart disease; 4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; ALERT, Assessment of Lescol in Renal Transplantation; ASCOT, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; CARE, Choleste

16、rol and Recurrent Events; HPS, Heart Protection Study; LIPID, Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease; LIPS, Lescol Intervention Prevention Study; PROSPER, Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk; WOSCOPS, West of Scotland Coronary Prevention Study.冠心病冠心病事件危事件危险性

17、降险性降低低* *(%)(%)40353025201510504SAFCAPS/TexCAPSALERTCAREHPSLIPIDLIPSPROSPERWOSCOPSASCOT164164项他汀研究荟萃分析项他汀研究荟萃分析5mg5mg10mg10mg20mg20mg40mg40mg80mg80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%38%43%43%48%48%53%53%58%58%阿托伐他汀阿托伐他汀31%31%37%37%43%43%49%49%55%55%辛伐他汀辛伐他汀23%23%27%27%32%32%37%37%42%42%氟伐他汀氟伐他汀10%10%15%15%21%21%27%27%3

18、3%33%洛伐他汀洛伐他汀21%21%29%29%37%37%45%45%普伐他汀普伐他汀15%15%20%20%24%24%29%29%33%33%Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7他汀类药物他汀类药物 脂质和脂蛋白的改变水平脂质和脂蛋白的改变水平阿托伐阿托伐他汀他汀辛伐辛伐他汀他汀洛伐洛伐他汀他汀普伐普伐他汀他汀氟伐氟伐他汀他汀 TC LDL-C HDL-C TG TC LDL-C HDL-C TG 1010 20 20 40 40 80 80 10 10 20 20 40 40 80 80 20 20 4040 80 80 20 20 4040 40 40

19、80 80 -22% -27% 4-22% -27% 48% -108% -1015%15%-27% -34% 4-27% -34% 48% -108% -1020%20%-32% -41% 4-32% -41% 48% -158% -1525%25%-37% -48% 4-37% -48% 48% -208% -2030%30%-42% -55% 4-42% -55% 48% -258% -2535%35%药物药物 剂量（剂量（mg/dmg/d） LDL-CLDL-C降低（降低（% %）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 5-10 5-10 39-4539-45阿托伐他汀阿托伐他汀1010+ + 3939

20、辛伐他汀辛伐他汀 20-40 20-40 35-4135-41洛伐他汀洛伐他汀40 40 3131普伐他汀普伐他汀 40 40 3434氟伐他汀氟伐他汀 40-80 40-80 25-3525-35CYP3A4CYP3A4CYP2C9CYP2C9他汀他汀诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂他汀他汀诱导剂诱导剂抑制剂抑制剂阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯妥英苯巴比妥苯巴比妥巴比妥类巴比妥类利福平利福平地塞米松地塞米松环磷酰胺环磷酰胺卡马西平卡马西平曲格列酮曲格列酮金丝桃金丝桃酮康唑酮康唑伊曲康唑伊曲康唑氟康唑氟康唑红霉素红霉素克拉霉素克拉霉素阿奇霉素阿奇霉素三环抗抑郁药三环抗抑郁

21、药奈法唑酮奈法唑酮万拉法辛万拉法辛氟苯氧丙胺氟苯氧丙胺氟西汀氟西汀舍曲林舍曲林环孢霉素环孢霉素A A他克莫司他克莫司硫氮草酮硫氮草酮维拉帕米维拉帕米胺碘酮胺碘酮咪达唑仑咪达唑仑皮质类固醇激素皮质类固醇激素西柚汁西柚汁他莫西芬他莫西芬蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀利福平利福平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英曲格列酮曲格列酮酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑磺胺苯磺胺苯吡唑吡唑食物胆固醇食物胆固醇胆系排泄胆系排泄INTESTINE排泄排泄VLDLLDLLDL-R胆固醇吸收抑制胆固醇吸收抑制剂剂依折麦布依折麦布SynthesisIDL吸收吸收19%50%50%31%50%照片提供者照

22、片提供者Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折麦布同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘局限在小肠刷状缘胆固醇胆固醇肠内腔肠内腔刷状缘刷状缘肠上皮细胞肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理在肠上皮细胞内处理依折麦布（益适纯依折麦布（益适纯）: : 独特的作用机理独特的作用机理8周时较基线下降（）Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-1091.3步递增法步递增法他汀的起始剂量他汀的起始剂量1st2nd3rd剂量加倍剂量加倍LDL-C的降幅的降幅 %5-6%5-6%5-6%Bays H et al.

23、Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-90.他汀类药物剂量加倍他汀类药物剂量加倍1 1次次LDL-CLDL-C的降幅的降幅仅增加仅增加5%-6%5%-6%他汀类与贝特类合用的注意事项他汀类与贝特类合用的注意事项为减少骨骼肌病变发生的危险，建议：为减少骨骼肌病变发生的危险，建议： 避免用于存在肌病高危因素的患者避免用于存在肌病高危因素的患者 治疗过程的监测治疗过程的监测 2 2、安全性监测：、安全性监测：主要是定期检测肝功能和血肌酸激酶。主要是定期检测肝功能和血肌酸激酶。治疗期间如肝酶（治疗期间如肝酶（AST/ALTAST/ALT）超过正常上限值（）超过正常上限

24、值（ULNULN）的的3 3倍，应暂停给药。停药后仍需每周复查肝功，直至倍，应暂停给药。停药后仍需每周复查肝功，直至恢复正常。恢复正常。用药过程中，询问病人有无肌痛、肌肉压痛、肌无力用药过程中，询问病人有无肌痛、肌肉压痛、肌无力、乏力及发热等症状，血、乏力及发热等症状，血CKCK升高超过升高超过5 5 ULNULN应停药。应停药。用药期间如伴有可能引起肌溶解的其他情况，如败血用药期间如伴有可能引起肌溶解的其他情况，如败血症、创伤、大手术、低血压及抽搐等，应暂停给药。症、创伤、大手术、低血压及抽搐等，应暂停给药。（采用（采用2004年年ATP的危险分层）的危险分层）N=1632N=756N=637N=112N=127LDL 70mg/dlLDL 100mg/dlLDL 130mg/dlLDL 18mg/dL的的%一、血脂异常治疗的目的一、血脂异常治疗的目