表观遗传学修饰与肿瘤

1、1会计学表观遗传学修饰与肿瘤表观遗传学修饰与肿瘤n表观遗传学表观遗传学表观遗传学表观遗传学GRNBK，APMIS 2007：115Kim，Epigenetic 2006:1异常的表观遗传修饰会导致异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生肿瘤发生Vaissiere Mutation Research 659 (2008)调控基因表达调控基因表达表观遗传学修饰表观遗传学修饰异常的表观遗传修饰会导致肿瘤异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生发生 抑癌基因抑癌基因沉默沉默原癌基因原癌基因活化活化DNA甲基化甲基化组蛋白修饰组蛋白修饰异常的表观遗传修饰会导致肿瘤异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生发生异常的表观遗传修饰会

2、导致肿瘤异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生发生Vaissiere Mutation Research 2008:659 Pathway Genes细胞周期Rb, p14, p15, p16, p73细胞侵润和黏附E-cadherin, APC, TIMP-3, VHL凋亡调节DAP kinase 1, caspase 8, TMS-1DNA 损伤修复O6MGMT, hMLH1, BRCA1, GST生长因子RAR2, CRBP1, SOCS-1, SOCS-3, ER4. 限制性酶切扫描技术正常上皮细胞正常上皮细胞发育异常发育异常原位癌原位癌转移癌转移癌癌症癌症全基因组甲基化水平CpG岛甲基化水

3、平组蛋白修饰失平衡肿瘤类型肿瘤类型GRNBK，APMIS 2007：115早期诊断早期诊断检测血清或组织液中CpG岛的超甲基化例：尿液中GSTP1的甲基化可用于前列腺癌的诊断治疗治疗通过去甲基化或去乙酰化转移酶抑制剂，间挨计划CpG岛超甲基化可作为化疗、激素治疗和靶向治疗疗效评价的标准例：MGMT甲基化变化可作为神经胶质瘤患者替莫唑胺治疗效果的评价标准预后预后CpG岛超甲基化可作为化疗、激素治疗和靶向治疗疗效评价的标准例：MGMT甲基化变化可作为神经胶质瘤患者替莫唑胺治疗效果的评价标准GRNBK，APMIS 2007：115检测血浆和血清中检测血浆和血清中DNA甲基化标志物甲基化标志物检测血浆

4、和血清中DNA甲基化标志物检测不同部位中检测不同部位中DNA甲基化标志物甲基化标志物解放军总医院于力教授研究团队1. 应用限制性酶切扫描技术（ RLGS）技术筛 选出白血病细胞中高甲基化状态的基因， 如ID4基因登，用于急性白血病诊断、疗效观察、预后判断、微小残留病检测等的有力手段。已开发ZO-1基因启动子区DNA甲基化检测试剂盒2. 应用筛选出的高甲基化状态的基因如ID4基因，筛选靶向治疗药物Vaissiere Mutation Research 2008 :659n去甲基化药物可以逆转抑癌基因去甲基化药物可以逆转抑癌基因CpGCpG岛甲基化，岛甲基化，恢复抑癌基因的功能。恢复抑癌基因的功能

5、。n去甲基化药物高度特异性的作用于甲基化的胞嘧去甲基化药物高度特异性的作用于甲基化的胞嘧啶，并不引起正常细胞中基因表达的实质性改变。啶，并不引起正常细胞中基因表达的实质性改变。n在动物模型中都可以观察到去甲基化药物可以阻在动物模型中都可以观察到去甲基化药物可以阻止或逆转肿瘤的发生。止或逆转肿瘤的发生。n常用的去甲基化抑制剂有地西他滨和常用的去甲基化抑制剂有地西他滨和5 5氮杂胞苷氮杂胞苷已获已获FDAFDA批准用于批准用于MDSMDS治疗。治疗。HDACi治疗治疗MDS及及AML的临床试验的临床试验转录沉默基因启动子基因启动子区域甲基化区域甲基化DNMTAZADACRNA干扰干扰HDACVPA SAHA Depsipeptide MS-275组蛋白组蛋白甲基化甲基化组蛋白组蛋白 去乙酰化去乙酰化异常的表观遗传修饰会导致异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生肿瘤发生Vaissiere Mutation Research 659 (2008)4. 限制性酶切扫描技术早期诊断早期诊断检测血清或组织液中CpG岛的超甲基化例：尿液中GSTP1的甲基化可用于前列腺癌的诊断治疗治疗通过去甲基化或去乙酰化转移酶抑制剂，间挨计划CpG岛超甲基化可作为化疗、激素治疗和靶向治疗疗效评价的标准例：MGMT甲基化变化可作为神经胶质瘤患者替莫唑胺治疗效果