药物性肝损讲课

1、药物性肝损的治疗Treatment of DILI上海市东方医院肿瘤血液科高勇 教授1WhatWhat is DILI?2WhyWhy does DILI happen?3WhatWhat are the symptoms of DILI?4HowHow to treat DILI?1What is DILI？2Why does DILI happen?3What are the symptoms of DILI?4How treat DILI?What？药物性肝病，或称药物性肝损害(Drug Induced Liver Injury, DILI)，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可

2、以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害DILI5流行病学 6流行病学其它肝炎90药物性肝损害10药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎60药物性肝损害40药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）7流行病学50% 死亡药物性25药物性爆发性肝功能衰竭所占比例1What is DILI？3What are the symptoms of DILI?4How to treat DILI?2Why does DILI happen?Why？9药物在肝内的代谢 药物药物脂溶性 水溶性第一相反应 P450，氧化、还原、水解 加入-OH、-COOH、-

3、NH2、-SH 水溶性化合物第二相反应（结合反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物胆汁排泄原形肾脏排泄胆汁排泄原形分子量300三相三相转运蛋白机体对药物的反应耐受 Tolerators适应 Adaptors敏感 Susceptibles28 January 2005FDA/CDER-AASLD-PhRMA HepTox Steering Group11Drug-Induced Liver Injury (DILI)“tolerators”28 January 2005FDA/CDER-AASLD-PhRMA HepTox Stee

4、ring Group12Drug-Induced Liver Injury (DILI)“adaptors”28 January 2005FDA/CDER-AASLD-PhRMA HepTox Steering Group13Drug-Induced Liver Injury (DILI)“susceptibles”药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤的发病机制药物药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活代谢激活 （第一相（第一相反应）反应）活性中间体活性中间体CYP450遗传因素遗传因素细胞坏死细胞坏死环境因素环境因素脂质过氧化脂质过氧化共价

5、结合共价结合 蛋白质蛋白质膜功能损害膜功能损害酶功能损害酶功能损害灭活解毒（第二相灭活解毒（第二相反应）反应）谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶环氧化水解酶 稳定代谢产物稳定代谢产物获得抗原性获得抗原性基因突变基因突变变态反应变态反应癌变，致畸癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外从肾脏，皮肤，乳汁排出体外细胞坏死细胞坏死凋亡凋亡重症肝炎重症肝炎半抗原半抗原T淋巴细胞淋巴细胞直接肝损伤直接肝损伤特发性肝损伤特发性肝损伤直接毒性作用不再使用了的“毒药”，如：锑剂还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷、斑蝥间接毒性作用药

6、物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反药物性肝损发病机制16引起肝损的药物肝损害构成比（%）西药55中草药45203例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9烷化剂：氮芥（如环磷酰胺）；烷基硫化物； 亚硝基脲抗代谢药： 甲氨蝶呤、阿糖胞苷、 5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、 硫唑嘌呤、 吉西他滨抗肿瘤抗生素：阿霉素

7、、柔红霉素、放线菌素D铂类：顺铂、卡铂拓扑异构酶抑制剂：伊立替康、依托泊苷其他： 紫杉醇、左旋门冬酰胺酶、干扰素易导致肝损伤的抗肿瘤药1What is DILI？4How to treat DILI?2Why does DILI happen?3What are the symptoms of DILI?What？12341234前驱期症状肝外表现肝衰竭肝良恶性肿瘤临床表现药物性肝损的诊断为排除性诊断诊断药物性肝损伤初步诊断方法(诊断标准)初次用药：590天(特异质反应和慢代谢药物除外)停药后：HC 15天， CS/MIXED 30天符合以上诊断标准的，或前3项中有2项符合，加上第项，均可确诊

8、为药物性肝损伤。HC:8天内下降50(高度提示) 30天内下降50(提示)CS/MIXED:180天内下降50 (提示)药物性肝损伤初步诊断方法(排除标准)。有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据不符合药物性肝损伤的常见潜伏期停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复如果具备第项，且具备两项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。用药前发生肝损伤停药后发生肝损伤: HC15天， CS/MIXED30天HC:30天内下降50%；CS/MIXED:180天内下降50%1What is DILI？2Why does DILI happen?3What are the symp

9、toms of DILI?4How to treat DILI?How？12341234停用有关药物和可疑药物促进药物清除解毒剂肝功衰竭治疗治疗1、膜稳定保护药物2、解毒保肝药物3、抗炎保肝药物4、植物药5、生物制剂12345药物治疗药物治疗必需磷脂:肝得健、易善力多烯磷脂酰胆碱:易善复膜稳定保护药物肝细胞膜的重要成分为肝细胞提供能量改善胆汁中胆固醇和磷脂的比值B族维生素可促进其作用补充肝细胞膜上的重要成分为肝细胞提供能量有助膜的修复，改善其流动性27膜稳定保护药物药物释出酶类大分子蛋白共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2） 膜破坏 释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca+自稳抗

10、制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡 修复细胞膜修复细胞膜修复细胞器膜恢复细胞功能改善细胞代谢促进解毒功能解毒保肝药物硫普罗宁还原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸内酯抗自由基，减轻脂质过氧化参与三羧酸循环和糖代谢参与体内氧化还原过程提供巯基，清除自由基提供甘氨酸参与嘌呤环合成抗组胺作用进入体内转变为葡萄糖醛酸与毒物结合形成无毒的葡萄糖醛酸结合物鸟氨酰门冬氨酸参与肝细胞核酸合成，促进三羧酸循环加速鸟氨酸循环，增强肝脏解毒谷胱甘肽临床应用急性肝炎清除氧自由基，对抗吞噬细胞引起的急性肝损伤清除氧自由基，对抗吞噬细胞引起的急性肝损伤ROOH GSH NADP+ROH GSSG NADPH+H+ GSH-ReGSH

11、-PX(H2O2)(H2O)谷胱甘肽临床应用慢性活动性肝炎减轻肝细胞氧化损伤加强肝细胞解毒功能加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应预防肝纤维化谷胱甘肽临床应用慢性活动性肝炎加强肝细胞解毒功能药物、毒物氧化、羟化与GSH结合肝脏细胞色素 P 代谢酶系 直接结合小分子结合物 胆汁排出 大分子结合物降解后肾排出 潜在致癌物的灭活清除转甲基反应合成辅酶A合成肉毒碱灭活雌激素转丙胺基反应合成蛋白质合成多胺类合成核糖核酸谷胱甘肽临床应用慢性活动性肝炎加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应谷胱甘肽临床应用慢性活动性肝炎预防肝纤维化 氧化应激NF-KB激活Kupffer细胞发挥效应 星状细胞激活 肌成纤维细胞 纤维化产生肝细胞损伤肝细胞损伤GSH抗炎保肝药膜磷脂CH2-O-脂肪酸CH-O-花生四烯酸CH2-O-磷酸胆碱花生四烯酸CH2-O-脂肪酸CH2OHCH2-O-磷酸胆碱甘草次酸抑制抑制脂加氧酶环加氧酶白三烯前列腺素炎症磷脂酶A2 稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受侵害抗炎症反应清除氧自由基，减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应刺激肝细胞内蛋白质的生物合成，促进受损肝细胞复原直接及间接抗纤维化作用，防止肝硬化的出现，延缓肝硬化进程植物类水