讲题3---卒中全面管理

1、从卒中指南的改变说起从卒中指南的改变说起 英国卒中指南英国卒中指南-皇家医师学会皇家医师学会20042004年第年第2 2版版 VS 2008VS 2008年第年第3 3版版有何不同？有何不同？对卒中后认知和抑郁：更加重视对卒中后认知和抑郁：更加重视关于抑郁关于抑郁应在应在卒中后卒中后1 1个月内筛查个月内筛查患者患者是否存在是否存在抑郁抑郁和焦虑，并持和焦虑，并持续监测患者的情绪状态。续监测患者的情绪状态。每个进入康复期每个进入康复期的患者都应接的患者都应接受受抑郁抑郁的筛查。的筛查。National Clinical Guidelines for Stroke : Second Editi

2、onNational Clinical Guidelines for Stroke : Third Edition第第3版版第第2版版所有患者应所有患者应尽快筛查是否尽快筛查是否存在存在认知损害。认知损害。每个卒中或短暂性脑缺血发作每个卒中或短暂性脑缺血发作的患者，在急性期都至少存在的患者，在急性期都至少存在某种程度的认知损害。某种程度的认知损害。应进行应进行常规筛查以确定认知损害的程常规筛查以确定认知损害的程度。度。关于认知关于认知2007年加拿大卒中康复指南年加拿大卒中康复指南v所有卒中患者所有卒中患者应在意识清醒后的应在意识清醒后的48h内内或在医疗环境改或在医疗环境改变时接受由专业培训

3、医务人员进行的变时接受由专业培训医务人员进行的认知功能筛查认知功能筛查v所有卒中患者所有卒中患者应在意识清醒后的应在意识清醒后的48h内内一级出院前的整一级出院前的整个医疗过程中进行个医疗过程中进行抑郁筛查抑郁筛查http:/www.canadianstrokestrategy.ca,2007 2007年澳大利亚急性卒中治疗指南年澳大利亚急性卒中治疗指南v所有的患者都应接受所有的患者都应接受认知认知和感知功能缺陷方面的筛查和感知功能缺陷方面的筛查v所有怀疑有情绪改变（如所有怀疑有情绪改变（如抑郁抑郁、焦虑、情绪不稳定）的患者，、焦虑、情绪不稳定）的患者，专业人员应使用标准化量表进行评估。专业人

4、员应使用标准化量表进行评估。Australian National Stroke Foundation. Clinical guidelines for acute stroke management,2007. 以上从卒中指南重新审视了认知和抑郁的地位以上从卒中指南重新审视了认知和抑郁的地位国际最新动态又是如何看待这一问题？国际最新动态又是如何看待这一问题？ “亚临床（无症状）卒中是临床卒中的亚临床（无症状）卒中是临床卒中的5 5倍，并且可以影响思维、情绪和人格。倍，并且可以影响思维、情绪和人格。因此，我们要因此，我们要识别、治疗和预防识别、治疗和预防血管性认知功能损害血管性认知功能损害。”

5、第五条第五条南非开普敦南非开普敦中国卒中杂志中国卒中杂志.2006; 1(11):757.Stroke. 2007;38:1396-1403v认知功能损害可能是脑血管病出现认知功能损害可能是脑血管病出现最早、最早、最普遍、最敏感最普遍、最敏感的临床表现的临床表现v认知功能损害是决定卒中后认知功能损害是决定卒中后3 3年是否入院年是否入院的最重要因素，是比年龄和躯体损害更的最重要因素，是比年龄和躯体损害更强有力的预测因子强有力的预测因子认知功能损害对卒中后认知功能损害对卒中后3年住院率的影响年住院率的影响192例卒中患者，随访例卒中患者，随访3年年J Neurol Neurosurg Psych

6、iatry 2007;78:565认知功能损害是卒中预后的重要预测因子认知功能损害是卒中预后的重要预测因子95% CI 1.07 to 1.2795% CI 1.59 to 21.59卒中后3年住院的风险比(OR)Stroke. 2008;39:739Jos G. Merino, MD, MPhil v在今后卒中治疗的临床试验中关注认知功能并把它作为重要的关注认知功能并把它作为重要的预后指标预后指标。World Stroke Day 2008“Little Strokes, Big Trouble”20082008世界卒中日世界卒中日主题：主题：“小卒中小卒中 大麻烦大麻烦

7、”Stroke. 2008;39:2407-2408.Stroke主编主编 Hachinski教授教授l 今年世界卒中日重点强调今年世界卒中日重点强调VCI： 识别、治疗和预防血管性认知功能损害。识别、治疗和预防血管性认知功能损害。l 要认识到老年患者的某些认知改变可能与亚临要认识到老年患者的某些认知改变可能与亚临床卒中和脑白质病变有关，床卒中和脑白质病变有关，如判断力改变、智如判断力改变、智力下降、人格改变、抑郁等力下降、人格改变、抑郁等Stroke. 2008;39:2407-2408.指南与最新进展指南与最新进展为卒中管理模式的改变提供了为卒中管理模式的改变提供了强有力的依据强有力的依据

8、卒中管理模式的转变卒中管理模式的转变单纯生物医学模式单纯生物医学模式生物心理社会生物心理社会现代医学模式现代医学模式身体身体状况状况精神精神寄托寄托生活生活环境环境社会社会关系关系独立独立能力能力心理心理状况状况非躯体功能康复非躯体功能康复卒中后：非躯体卒中后：非躯体 VS 躯体躯体认知功能损害认知功能损害抑郁抑郁肢体残疾肢体残疾卒中后认知功能损害发生率明显增高卒中后认知功能损害发生率明显增高Demographic and CT scan features related to cognitive impairment in the first year after stroke Journa

9、l of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2004;75:1562-1567人数百分比100%19.3%71%9.7%64.3%27.2%8.4%4 Died4 Died18 Lost18 Lost5 Died5 Died5 Lost5 Lost9.7%59.0%31.3%卒中后一年仍有卒中后一年仍有约约70%70%的患者存的患者存在认知损害在认知损害认知损害增加卒中患者的死亡危险认知损害增加卒中患者的死亡危险 u卒中后产生认知功能损害的患者死亡危险增加卒中后产生认知功能损害的患者死亡危险增加2.8倍倍u卒中后产生痴呆的患者死亡危险增加卒中后产生痴呆

10、的患者死亡危险增加8.5倍倍1.Gale CR,et al. BMJ 1996 Mar 9;312(7031):608-11.2.Barba R,et al. Stroke 2002 Aug;33(8):1993-8.死亡相对危险度死亡相对危险度8.595% CI: 1.4-5.595% CI: 3.4-20.9抑郁是卒中患者最常见的合并症之一抑郁是卒中患者最常见的合并症之一卒中患者病程中卒中患者病程中1/3伴发伴发 抑郁抑郁1 1. Robinson RG et al. Two-year longitudinal study of poststroke mood disor

11、ders: Diagnosis and outcome at one and outcome at one and two years. Stroke 1987;18:837-8432. Educational Program on Depressive Disorders. WPA/PTD.1998卒中患者发病后两年中卒中患者发病后两年中1/3伴发伴发 抑郁抑郁1抑郁发生率抑郁发生率2男性男性女性女性30%56%卒中后卒中后1年年50%在急性卒中在急性卒中后阶段后阶段30%卒中后的卒中后的门诊病人门诊病人卒中后抑郁：观察性研究的系统性综述卒中后抑郁：观察性研究的系统性综述Stroke 200

12、5;36;1330-1340无论在康复早期、中期、后期，无论在康复早期、中期、后期，卒中后抑郁都非常普遍卒中后抑郁都非常普遍33%（95%CI 29% -36%）脑卒中后抑郁对康复的影响脑卒中后抑郁对康复的影响u死亡率增加死亡率增加u自杀率增高自杀率增高u康复疗效差康复疗效差u认知功能障碍增加认知功能障碍增加u神经功能缺失症状严重神经功能缺失症状严重u影响生存质量生活满意度下降影响生存质量生活满意度下降随访随访1010年卒中者年卒中者有抑郁者的存活率有抑郁者的存活率下降下降50%50%卒中后：非躯体卒中后：非躯体 VS 躯体躯体认知功能损害认知功能损害抑郁抑郁肢体残疾肢体残疾郁郁的的防防治治认

13、知功能损害的防治认知功能损害的防治未被列入中国指南未被列入中国指南从理念到实践从理念到实践理念：理念：充分重视卒中患者的非躯体功能充分重视卒中患者的非躯体功能认知与抑郁认知与抑郁实践：实践：如何干预卒中后非躯体功能损害？如何干预卒中后非躯体功能损害？非躯体功能损害非躯体功能损害之之抑郁与血管病变抑郁与血管病变冲动冲动突触后神经元突触后神经元突触后神经元突触后神经元小泡小泡突触间隙突触间隙受体受体传统抗抑郁药物治疗是否一定有效？传统抗抑郁药物治疗是否一定有效？类型类型 药物药物 SSRIs氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，氟西汀，帕罗西汀，舍曲林， 氟伏沙明，西酞普兰氟伏沙明，西酞普兰SNRI文拉法辛文

14、拉法辛NaSSa米氮平米氮平TCAs阿米替林，米帕明，多塞平，阿米替林，米帕明，多塞平， 氯米帕明氯米帕明四环类四环类马普替林，米安舍林，阿莫沙平马普替林，米安舍林，阿莫沙平NDRIs安非他酮安非他酮SARIs曲唑酮，奈法唑酮曲唑酮，奈法唑酮MAOIs吗氯贝胺吗氯贝胺5-HT 噻奈替汀噻奈替汀再摄取增强再摄取增强第第2届世界神经病学争论大会届世界神经病学争论大会雅典雅典 2008.10.23-26来自大会的主题演讲来自大会的主题演讲George S. Alexopoulos, MD纽约康奈尔大学精神病学教授纽约康奈尔大学精神病学教授Weill-Cornell老年精神病学研究所创立人老年精神病学

15、研究所创立人“血管性抑郁血管性抑郁”先驱者先驱者Alexopoulos教授提出：教授提出：血管性抑郁的研究由来已久血管性抑郁的研究由来已久1905年：年：Gaupp 报报45例例“动脉硬化性抑郁动脉硬化性抑郁”1962年：年：Post 提出提出“脑血管病介导的抑郁脑血管病介导的抑郁”1980s： MRI见见T2高信号与老年抑郁有关，特别见于难治性高信号与老年抑郁有关，特别见于难治性抑郁者抑郁者1997年：年：Alexopoulos和和Krishnan 提出提出“血管性抑郁血管性抑郁”的概的概念念目前：目前： 多项临床试验开展多项临床试验开展探索心血管疾病与抗抑郁药疗效之间的关系探索心血管疾病与

16、抗抑郁药疗效之间的关系Neuropsychopharmacology (2004) 29, 22782284Alexopoulos教授早在教授早在2004年已发表相关研究年已发表相关研究u假设：假设：血管病变对抑郁患者的治疗效果产生不利影响血管病变对抑郁患者的治疗效果产生不利影响u方法：方法：112例老年重性抑郁患者，接受西酞普兰例老年重性抑郁患者，接受西酞普兰40mg/日治疗日治疗8周，用累积疾病评分量表（周，用累积疾病评分量表（CIRS）评估血管负）评估血管负担担u结果：结果：血管负担是老年抑郁患者抗抑郁疗效较差的独立血管负担是老年抑郁患者抗抑郁疗效较差的独立危险因素危险因素对有血管疾病者

17、，西酞普兰抗抑郁疗效欠佳对有血管疾病者，西酞普兰抗抑郁疗效欠佳Neuropsychopharmacology (2004) 29, 22782284抑郁未缓解的患者比例抑郁未缓解的患者比例缓解天数缓解天数探索白质微结构改变与抗抑郁药疗效之间的关系探索白质微结构改变与抗抑郁药疗效之间的关系Alexopoulos教授在教授在2008年新发表研究年新发表研究u假设：假设：抗抑郁疗效欠佳的老年患者存在脑白质微结构异常抗抑郁疗效欠佳的老年患者存在脑白质微结构异常u方法：方法：48例老年抑郁患者，接受艾司西酞普兰例老年抑郁患者，接受艾司西酞普兰 10mg/日治日治疗疗12周，用各向异性分数（周，用各向异性

18、分数（FA）来表示脑结构的不同）来表示脑结构的不同u结果：结果：u25例患者获得缓解，例患者获得缓解，23例未缓解例未缓解u未缓解患者（未缓解患者（23例）的脑白质微结构存在异常例）的脑白质微结构存在异常Am J Psychiatry 2008; 165:238244大会中报告的另一项研究大会中报告的另一项研究重度抑郁的老年人舒张压与受损区域差异性重度抑郁的老年人舒张压与受损区域差异性蓝色蓝色=负相关；负相关； 黄色黄色/橙色橙色=正相关正相关正常舒张压抑郁症患者的受损区域与高血压的受损区域不同正常舒张压抑郁症患者的受损区域与高血压的受损区域不同抗抑郁治疗后获得缓解的患者 25 例好转患者与未

19、好转患者好转患者与未好转患者FA的比较的比较Am J Psychiatry 2008; 165:238244蓝色蓝色=负相关；负相关； 黄色黄色/橙色橙色=正相关正相关西酞普兰单药抗抑郁治疗不佳患者（西酞普兰单药抗抑郁治疗不佳患者（20例）例）FA显示脑白质微结构损伤显示脑白质微结构损伤结结 论论u血管因素在老年抑郁中占有重要地位血管因素在老年抑郁中占有重要地位u与治疗非血管性抑郁相比，与治疗非血管性抑郁相比，SSRISSRI治疗血管性抑治疗血管性抑郁的效果不佳郁的效果不佳探索：目前抗抑郁药联合血管药物探索：目前抗抑郁药联合血管药物干预的效果？干预的效果？脑血管损伤脑血管损伤是卒中后抑郁患者的

20、基础病变是卒中后抑郁患者的基础病变 在脑卒中患者中，有在脑卒中患者中，有60%存在抑郁症状存在抑郁症状有近有近50%的卒中患者符合重度抑郁症的诊断标准的卒中患者符合重度抑郁症的诊断标准Lyketsos CG, Treisman GJ, Lipsey JR, Morris PLP, Robinson RG. (1998). Does stroke cause depression? J Neuropsychiatry Clin Neurosciences; 10:103-107卒中后抑郁卒中后抑郁 (Post-stroke depression, PSD)2005年循证医学证据年循证医学证据 多

21、中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验101例门诊卒中后抑郁患者例门诊卒中后抑郁患者尼莫地平组：氟西汀尼莫地平尼莫地平组：氟西汀尼莫地平30 mg tid 对照组：氟西汀安慰剂对照组：氟西汀安慰剂使用使用17题汉密尔顿抑郁评分对患者进行题汉密尔顿抑郁评分对患者进行8个月随访个月随访Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-498第一项抗抑郁药物联合血管干预第一项抗抑郁药物联合血管干预治疗卒中后抑郁的随机、双盲研究治疗卒中后抑郁的随机、双盲研究尼莫地平有效改善血管性抑郁尼莫地平有效改善血管性抑郁尼莫地平氟西汀组安慰剂氟西汀组

22、有 效 率74%53%80%40%060%20%P=0.028NNT= 5运用运用 Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) 判断疗效判断疗效Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-498完全缓解率统计分析 X2 (df, 1)=7.3, p=0.006) ABI=27% (95%CI 8.1%-44.9%) NNT=4 (95%CI 2-12). 用药用药61天尼莫地平组完全缓解率天尼莫地平组完全缓解率是安慰剂组两倍是安慰剂组两倍尼莫地平

23、氟西汀组安慰剂氟西汀组完 全 缓 解 率54%27%40%20%030%10%50%P=0.006临床困扰血管性抑郁的复发问题临床困扰血管性抑郁的复发问题u与非血管性抑郁相比，血管性抑郁总的来说预后与非血管性抑郁相比，血管性抑郁总的来说预后更差更差u血管性抑郁对抗抑郁药的反应较差，起效所需时血管性抑郁对抗抑郁药的反应较差，起效所需时间较长，而且有增高复发率和再燃的风险间较长，而且有增高复发率和再燃的风险抑郁症状抑郁症状60%复燃复燃Cerebrovasc Dis ForeignMed Sci, Sep tember 15, 2005Vol 13, No. 9：694完全缓解后复发率尼莫地平组对

24、照组3.7%35.7%40%20%030%10%八个月内复发率，八个月内复发率，尼莫地平组仅为安慰剂组十分之一尼莫地平组仅为安慰剂组十分之一9倍倍P=0.006Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-498小小 结结u对血管性抑郁患者，单纯的抗抑郁药治疗效果不好对血管性抑郁患者，单纯的抗抑郁药治疗效果不好u尼莫地平从血管角度进行特殊干预，大大提高抗抑尼莫地平从血管角度进行特殊干预，大大提高抗抑郁疗效郁疗效 显著提高有效率显著提高有效率（74% vs 53%, P= 0.028） 显著提高完全缓解率显著提高完全缓解率（54% vs 27%, P= 0.006

25、） 显著降低复发率显著降低复发率（3.7% vs 35.7%, P= 0.006）Int Psychogeriatr. 2005 Sep; 17(3):487-498应充分重视从血管角度的干预措施应充分重视从血管角度的干预措施尼莫地平联用抗抑郁药治疗血管性抑郁尼莫地平联用抗抑郁药治疗血管性抑郁研究起始日期：研究起始日期：20082008年年8 8月月估计结束日期：估计结束日期：20102010年年8 8月月美国国立精神卫生研究所美国国立精神卫生研究所（NIMH） 非躯体功能损害非躯体功能损害之之血管性认知功能损害血管性认知功能损害2008年年JAMA：银杏叶对预防痴呆无效：银杏叶对预防痴呆无效

26、u 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究u 3069例老年人，随访例老年人，随访6.1年年u 治疗：银杏叶提取物治疗：银杏叶提取物120mg 每日每日2次；或安慰剂次；或安慰剂安慰剂银杏叶JAMA. 2008;300(19):2253-22622008年对阿米三嗪年对阿米三嗪/ 萝巴新使用的合理性评价萝巴新使用的合理性评价医药导报. 2008;27(2):221药物治疗痴呆的困惑药物治疗痴呆的困惑2008年美国痴呆最新药物治疗临床操作指南年美国痴呆最新药物治疗临床操作指南中国卒中杂志 2008年6月 第3卷 第6期: 423-429.痴呆治疗的现状痴呆治疗的现状

27、目前困扰：目前困扰：不能根治，仅能延缓其进展和改善症状不能根治，仅能延缓其进展和改善症状u从另一个角度进行干预：血管角度从另一个角度进行干预：血管角度u循证及指南证实：有效循证及指南证实：有效u药物经济学：合理药物经济学：合理Dementia CVDDepressionstroke Craig Anderson血管病变与卒中血管病变与卒中/痴呆痴呆/抑郁抑郁麦角碱类麦角碱类 临床常用药物临床常用药物（暂无充分循证医学支持）（暂无充分循证医学支持） 银杏叶制剂银杏叶制剂都可喜都可喜中药中药现行治疗认知功能损害的药物现行治疗认知功能损害的药物兴奋性氨基酸拮抗剂兴奋性氨基酸拮抗剂 具有循证医学证据具

28、有循证医学证据 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂钙拮抗剂钙拮抗剂 多奈哌齐 卡巴拉汀 加兰他敏 美金刚 尼莫地平尼莫地平 唯一一种唯一一种从血管角度、从血管角度、同时改善认知同时改善认知和抑郁和抑郁的药物的药物Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+Ca+尼莫地平血管尼莫地平血管/神经双重保护作用神经双重保护作用保护神经元扩张脑血管 从血管角度进行从血管角度进行干预干预 具有循证证据和具有循证证据和指南推荐指南推荐2005年年Stroke 证据证据u242242例皮质下血管性痴呆（依据例皮质下血管性痴呆（依据ICD-10-10和和CT诊断）者诊断）者u尼莫地平组：尼莫地平

29、组：9090mg/d, 52, 52周周 对照组：安慰剂对照组：安慰剂u观察患者的神经生理学测试和各种功能量表评分观察患者的神经生理学测试和各种功能量表评分Stroke. 2005; 36: 619-624Efficacy and Safety of Nimodipine in SubcorticalVascular DementiaA Randomized Placebo-Controlled Trial第一项第一项专门治疗皮质下血管性痴呆的双盲随机对照研究专门治疗皮质下血管性痴呆的双盲随机对照研究长达一年的认知损害研究长达一年的认知损害研究尼莫地平延缓认知功能下降尼莫地平延缓认知功能下降4

30、4%44%*MMSEMMSE评分恶化至少评分恶化至少3 3分的患者（分的患者（% %）* P0.01尼莫地平延缓总体衰退评分下降尼莫地平延缓总体衰退评分下降46%46%GDSGDS下降患者所占的百分率下降患者所占的百分率（% %）*Stroke. 2005; 36: 619-624* P5分的患者为分的患者为36.2%36周时明显获益周时明显获益SCAG评分改善评分改善7.8分分P0.0001Stroke. 2005; 36: 619-624血管干预血管干预能带来什么额外获益能带来什么额外获益Stroke. 2005; 36: 619-624尼莫地平降低心脑血管事件的发生尼莫地平降低心脑血管事

31、件的发生安慰剂尼莫地平心脑血管事件的发生率（%）0.00.01.01.02.02.03.03.04.04.05.05.06.06.07.07.08.08.09.09.0卒中卒中一过性缺血一过性缺血高血压危象高血压危象心梗心梗54%100%38%79%不仅改善认知不仅改善认知对血管病本身也有益处对血管病本身也有益处Cochrane循证医学中心循证医学中心2004年年对对14项随机双盲对照临床研究荟萃分析显示：项随机双盲对照临床研究荟萃分析显示：LOpez-Arrieta; Birks, J；Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascul

32、ar dementia, The Cochrane Database of Systematic Reviews尼膜同具有改善认知功能之外的尼膜同具有改善认知功能之外的降低心脑事件益处降低心脑事件益处243500200527尼膜同改善认知同时显著降低不良事件发生率尼膜同改善认知同时显著降低不良事件发生率治疗结束时治疗结束时, 至少发生一种不良事件至少发生一种不良事件*患者的例数患者的例数, 尼膜同组显著少于安慰剂组尼膜同组显著少于安慰剂组尼膜同组 200/727安慰剂组 243/743P=0.03LOpez-Arrieta; Birks, J；Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia