硫酸阿奇霉素质量标准(草案)及其修订说明

1、目录 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc218312980 5.6.1 硫酸阿奇霉素质量标准草案 PAGEREF _Toc218312980 h 1 HYPERLINK l _Toc218312981 5.6.2 硫酸阿奇霉素质量标准草案其修订说明 PAGEREF _Toc218312981 h 7 HYPERLINK l _Toc218312982 性状、理化性质 PAGEREF _Toc218312982 h 7 HYPERLINK l _Toc218312983 性状 PAGEREF _Toc218312983 h 7 HYPERLINK l _Toc218

2、312984 5.6.2.1.2 溶解度 PAGEREF _Toc218312984 h 7 HYPERLINK l _Toc218312985 5.6.2.2 鉴别 PAGEREF _Toc218312985 h 7 HYPERLINK l _Toc218312986 5.6.2.2.1 高效液相色谱法鉴别 PAGEREF _Toc218312986 h 7 HYPERLINK l _Toc218312987 薄层色谱鉴别 PAGEREF _Toc218312987 h 8 HYPERLINK l _Toc218312988 5.6.2.2.3 红外光谱鉴别 PAGEREF _Toc2183

3、12988 h 8 HYPERLINK l _Toc218312989 5.6.2.2.4 硫酸盐鉴别 PAGEREF _Toc218312989 h 8 HYPERLINK l _Toc218312990 5.6.2.3 检查 PAGEREF _Toc218312990 h 8 HYPERLINK l _Toc218312991 酸度 PAGEREF _Toc218312991 h 8 HYPERLINK l _Toc218312992 溶液的澄清度与颜色 PAGEREF _Toc218312992 h 8 HYPERLINK l _Toc218312993 5.6.2.3.3 有关物质 P

4、AGEREF _Toc218312993 h 8 HYPERLINK l _Toc218312994 残留溶剂 PAGEREF _Toc218312994 h 9 HYPERLINK l _Toc218312995 5.6.2.3.5 水分 PAGEREF _Toc218312995 h 9 HYPERLINK l _Toc218312996 5.6.2.3.6 炽灼残渣 PAGEREF _Toc218312996 h 9 HYPERLINK l _Toc218312997 5.6.2.3.7 重金属 PAGEREF _Toc218312997 h 9 HYPERLINK l _Toc2183

5、12998 异常毒性 PAGEREF _Toc218312998 h 10 HYPERLINK l _Toc218312999 细菌内毒素 PAGEREF _Toc218312999 h 10 HYPERLINK l _Toc218313000 降压物质 PAGEREF _Toc218313000 h 10 HYPERLINK l _Toc218313001 无菌 PAGEREF _Toc218313001 h 10 HYPERLINK l _Toc218313002 硫酸根 PAGEREF _Toc218313002 h 10 HYPERLINK l _Toc218313003 含量测定 P

6、AGEREF _Toc218313003 h 11 HYPERLINK l _Toc218313004 5.6.2.5 类别 PAGEREF _Toc218313004 h 12 HYPERLINK l _Toc218313005 5.6.2.6 用法与用量 PAGEREF _Toc218313005 h 12 HYPERLINK l _Toc218313006 注意 PAGEREF _Toc218313006 h 12 HYPERLINK l _Toc218313007 贮藏 PAGEREF _Toc218313007 h 12 HYPERLINK l _Toc218313008 制剂 PA

7、GEREF _Toc218313008 h 12 HYPERLINK l _Toc218313009 有效期 PAGEREF _Toc218313009 h 12 HYPERLINK l _Toc218313010 检验结果 PAGEREF _Toc218313010 h 12 5.6 硫酸阿奇霉素质量标准草案及其修订说明 硫酸阿奇霉素质量标准草案Liusuan AqimeisuAzithromycin sulfateC38H72N2O12.H2SO4 847.00本品为9-脱氧-9氮杂-9甲基-9红霉素A的硫酸盐，按无水物计算，1mg的硫酸阿奇霉素效价应在836900阿奇霉素单位范围。性状

8、本品为白色或类白色粉末；无臭，味苦；有引湿性。本品在水、乙醇中易溶，丙酮、乙醚中不溶。 鉴别1 取本品与阿奇霉素对照品，分别加无水乙醇制成每1ml中约含阿奇霉素10mg的溶液。照有关物质项下的方法测定，供试品所显主斑点的颜色和位置应分别与阿奇霉素对照品的主斑点一致。2本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反响中国药典2005年版二部附录检查 酸碱度 取本品适量，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定中国药典2005年版二部附录 H，pH值应为6.08.0。溶液澄清度与颜色 取本品0.2g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液中国药典2005年版二部附录 B相比，不得更浓；如

9、显色，与黄色1号标准比色液中国药典2005年版二部附录 A比拟，不得更深。有关物质 取本品适量，精密称定，加无水乙醇溶解并制成每1ml含硫酸阿奇霉素20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1.5ml，并取红霉素标准品30mg，置同一50ml量瓶中，另精密量取供试品溶液1.0ml、0.5ml，分别置50ml量瓶中，均用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液1、2、3；照薄层色谱法中国药典2005年二部附录 B试验，精密量取上述溶液各2l,分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-苯-甲醇-二乙胺5:40:5:5为展开剂，展开后，晾干，喷以显色液取苯酚3g，加5%浓硫酸乙醇溶液100ml，使溶解，混匀，

10、置105加热数分钟。对照溶液1中硫酸阿奇霉素与红霉素斑点应别离完全。供试品如显杂质斑点，不得超过三个，各杂质斑点的颜色与对照液的主斑点比拟，最大的杂质斑点不得深于对照溶液2的主斑点2%，其他二个杂质斑点均不得深于对照液3的主斑点1%。水分 取本品，照水分测定法中国药典2005年二部附录 M第一法测定，含水分不得过5.0%。炽灼残渣 取本品0.5g，依法测定中国药典2005年二部附录 N，遗留残渣不得过0.3%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法测定中国药典2005年二部附录 H第二法，含重金属不得过百万分之十五。异常毒性 取本品，加灭菌注射用水，制成每1ml含硫酸阿奇霉素2mg的溶液，依法

11、检查中国药典2005年二部附录 C，应符合规定。细菌内毒素 取本品，依法检查中国药典2005年二部附录 E，每1000单位阿奇霉素中含内毒素的量应小于0.3EU。降压物质 取本品，依法检查中国药典2005年二部附录 G，剂量按猫体重每1kg注射2000单位，应符合规定。无菌 取本品不得少于2瓶，分别加灭菌水，制成每1ml含硫酸阿奇霉素50mg的溶液，用薄膜过滤法处理后，依法检查中国药典2005年二部附录 H，应符合规定。硫酸根 标准曲线的制备 取105枯燥至恒重的硫酸钾适量，制成每1ml含硫酸根600g的标准溶液，分别取上液0、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8ml，各加1mol/L盐酸稀

12、释至4ml，分别参加4ml 3%三氯乙酸溶液和4ml氯化钡-明胶溶液取1g氯化钡溶于100ml 0.5%明胶溶液中，混匀后放置1520分钟，照分光光度法中国药典2005年二部附录 A，在360nm波长处测定吸收度，同时测定空白，得A1；另以同样标准溶液系列，以0.5%明胶溶液代替氯化钡-明胶溶液，同法测定，测得吸收度A2，以硫酸根浓度对A1-A2作标准曲线。样品测定 精密称取硫酸阿奇霉素适量，加1mol/L盐酸溶液溶解，制成5.0mg/ml溶液，精密量取1ml，加1mol/L盐酸3ml，以下同标准曲线的制备操作。由所测吸收度值通过标准曲线求出总硫酸根含量。本品的总硫酸根含量以无水物计算应在10

13、.013.0%。含量测定 精密称取本品适量相当于硫酸阿奇霉素120mg，加灭菌水制成每1ml约含阿奇霉素1000单位的溶液，另取阿奇霉素标准品适量，加乙醇10mg加4ml，振摇使溶解，加灭菌水制成每1ml约含阿奇霉素1000单位的溶液，按红霉素项下的方法中国药典2005年二部附录 A，测定，即得。1000阿奇霉素单位相当于1.2mg的C38H72N2O12.H2SO4。 类别 抗生素药，用于敏感细菌所致感染性疾病。用法与用量 将本品用适量注射用水充分溶解，配制成每1ml含0.1g溶液，再参加到250ml或500ml的0.9%氯化纳注射液或5%葡萄糖注射液中，最终阿奇霉素浓度为1.02.0mg/

14、ml，静脉滴注，滴注时间：1mg/ml，滴注3小时；2mg/ml，滴注1小时治疗社区获得性肺炎，成人用量为每次0.5g，每天1次，至少连用2天。继之换用口服阿奇霉素口服制剂0.5g/天，治疗710天为一个疗程。转为口服治疗时间应由医生根据临床反响确定。治疗盆腔炎，成人用量为每次0.5g，每天1次，用药1天或2天后，转为阿奇霉素口服制剂0.25g/天，以7天为一个疗程。转为口服治疗时间应由医生根据临床反响确定。假设疑心合并有厌氧菌感染，那么应合用抗厌氧菌药物。注意 对阿奇霉素、红霉素或其他任何大环内酯类药物过敏者禁用，肝功能不全者、孕妇、哺乳期妇女慎用。使用前先详细阅读本品的使用说明书。贮藏 密

15、封，在枯燥处保存制剂 注射用硫酸阿奇霉素。有效期 暂定二年附：阿奇霉素对照品的质量标准性状 白色结晶性粉末。有关物质 1.0%。含量 按无水物计算，每1ml阿奇霉素不得少于975单位。其他：应符合阿奇霉素质量标准项下的有关规定。 硫酸阿奇霉素质量标准草案其修订说明本品质量标准的制订，主要依据按工艺变更后制成原料质量的实际情况及本品稳定性考察结果，并参照中国药典2005年版有关规定和国家食品药品监督管理局标准试行WS-358X-3042002拟定的。本标准在硫酸阿奇霉素质量标准WS-358X-3042002的根底上，修订了重金属及硫酸根检查项及贮藏项；含量测定项中参照方法作了修订。现详述如下。.

16、1性状、理化性质.1.1性状本品为白色或类白色粉末；鼻嗅无臭，口尝苦。经偏光显微镜检查，未呈现双折射和消光位，故与原标准WS-358X-3042002一致，不作修订。.1.2 溶解度经试验，本品在水、乙醇中易溶；在丙酮、乙醚不溶。故该项与原标准WS-358X-3042002一致，不作修订。5.6.2.2 鉴别5.6.2.2.1 高效液相色谱法鉴别经试验，本品主峰与对照品主峰保存时间一致，但考虑到与有关物质方法的一致性，本法暂不订入质量标准。5.6.2.2.2薄层色谱鉴别照有关物质项下的方法测定，供试品所显主斑点的颜色和位置分别与阿奇霉素对照品的主斑点一致。故该项与原标准WS-358X-3042

17、002一致，不作修订。5.6.2.2.3 红外光谱鉴别经试验，本品与对照品的红外光谱一致，但考虑到目前无法定的硫酸阿奇霉素对照品，故本项不订入其质量标准。5.6.2.2.4 硫酸盐鉴别本品为含硫酸根的化合物，经试验呈硫酸根鉴别正反响，与原标准WS-358X-3042002一致，不作修订。5.6.2.3 检查5.6.2.3.1酸度经试验，取本品适量，制成每1ml中10mg的溶液为混悬液，不能完全溶解时的pH值在6.08.0之间，符合原标准的规定，采用原标准WS-358X-3042002，不作修订。5.6.2.3.2溶液的澄清度与颜色本品生产工艺变更后生产的样品溶液的澄清度与颜色均符合原标准中的相

18、关规定，颜色小于黄色一号，溶液澄清，故该项采用原标准WS-358X-3042002，不作修订。5.6.2.3.3 有关物质本品有关物质检查采用高效液相法，经方法学验证，本法专属性好，本品与中间体、相关杂质均能很好的别离，其进样精密度、日内精密度、中间精密度的RSD分别为16.16%、21.64、19.16%，但由于本品的紫外吸收很弱，进样浓度高达5mg/ml,因此对色谱柱的要求很高，耐用性不好。故该项检查仍采用原标准WS-358X-3042002的薄层色谱法。.3.4残留溶剂按照中国药典2005版二部附录 P残留溶剂测定法， 用顶空气相色谱法，对本品的残留溶剂进行测定，测定结果见表6-1。试验

19、结果说明，本品的残留溶剂符合中国药典2005年版二部附录 P残留溶剂测定法的相关规定。鉴于目前所积累的批生产数据不多，建议该项暂不订入质量标准。表6-1生产工艺变更后样品硫酸阿奇霉素残留溶剂测定法结果批号080115080116080117甲醇%0.060.0060.007乙醇%0.400.390.41乙醚%0.0150.0150.018丙酮%未检出未检出未检出氯仿%未检出未检出未检出5.6.2.3.5 水分 经试验，本品的水分均在小于5.0%范围内，符合原标准的要求，延用原标准WS-358X-3042002，不作修订。5.6.2.3.6 炽灼残渣经试验，本品工艺变更后样品的残渣均小于0.3%

20、，符合原标准的要求，采用原标准WS-358X-3042002，不作修订。5.6.2.3.7 重金属原标准为取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法测定中国药典2005年二部附录 H第一法，含重金属不得过百万分之十五。中国药典2005年二部附录 H第一法应为直接溶解后进行测定，显然取炽灼残渣项下遗留的残渣照第一法做不合理，因此改为取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法测定中国药典2005年二部附录 H第二法，含重金属不得过百万分之十五。经试验，本品工艺变更后样品的重金属含量均小于0.0015%，符合修订后标准的要求。5.6.2.3.8异常毒性 经试验，本品工艺变更后样品符合原标准异常毒性的要求，采用原标准WS-3

21、58X-3042002，不作修订。5.6.2.3.9细菌内毒素经试验，本品工艺变更后样品符合原标准细菌内毒素的要求，采用原标准WS-358X-3042002，不作修订。5.6.2.3.10降压物质经试验，本品工艺变更后样品符合原标准降压物质的要求，采用原标准WS-358X-3042002，不作修订。5.6.2.3.11无菌经试验，本品工艺变更后样品符合原标准无菌的要求，采用原标准WS-358X-3042002，不作修订。5.6.2.3.12硫酸根按照本标准规定的浓度范围测定，其标准曲线相关性仅为0.9404。样品浓度10.0mg/ml 360nm吸收值为1.1左右，其试验数据详见本项申报资料.

22、5硫酸根测定项。因此，建议将标准曲线中硫酸钾的取样体积修改为0、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8ml, 各加1mol/L盐酸稀释至4ml，分别参加4ml 3%三氯乙酸溶液和4ml氯化钡-明胶溶液取1g氯化钡溶于100ml 0.5%明胶溶液中，混匀后放置1520分钟，照分光光度法中国药典2005年二部附录 A，在360nm波长处测定吸收度，同时测定空白，得A1；另以同样标准溶液系列，以0.5%明胶溶液代替氯化钡-明胶溶液，同法测定，测得吸收度A2，以硫酸根浓度对A1-A2作标准曲线。样品测定修改为精密称取硫酸阿奇霉素适量，加1mol/L盐酸溶液溶解，制成5.0mg/ml溶液，精密量取1ml

23、，加1mol/L盐酸3ml，以下同标准曲线的制备操作。本品的总硫酸根含量以枯燥品计算，修改为以无水物计算应在10.013.0%。.4含量测定 在本项申报资料5.3中，本品的含量采用高效液相测定法测定含量，微生物检定法测定效价，并分别进行了方法学验证。在高效液相色谱法中，其本品与中间体、相关杂质均能很好的别离专属性好，阿奇霉素在5.90.01mg/ml浓度范围内线性关系好，相关系数为 0.9998。阿奇霉素的最低检出限、最低定量限分别为0.02g、0.005g。其进样精密度、日内精密度、中间精密度的RSD分别为1.44%、1.56%、1.21%，但由于本品的紫外吸收很弱，进样浓度高达3mg/ml

24、,因此对色谱柱的要求很高，耐用性不好。在其微生物检定法方法学验证中，阿奇霉素在4.09624.414U浓度范围内线性关系好，相关系数为 0.9991。其精密度、重复性、回收率的RSD分别为2.53%、2.36%、2.93%，回收率为100.26%综上所述，故该项检查仍采用原标准WS-358X-3042002的微生物检定法。不作修订，但加灭菌水制成每1ml约含阿奇霉素1000单位的溶液，按红霉素项下修订为照阿奇霉素项下的方法中国药典2005年二部附录 A，测定，即得。.5 类别该项检查仍采用原标准WS-358X-3042002，不作修订。.6 用法与用量该项检查仍采用原标准WS-358X-3042002，不作修订。.7注意该项检查仍采用原标准WS-358X-3042002，不作修