碳青霉烯类抗生素实用教案

1、碳青霉烯类抗生素历史(lsh) 1976 年默克公司的科学家在卡特利链霉菌发酵液中发现天然的碳青霉烯类抗生素-硫霉素（thienamycin） 硫霉素化学极不稳定，在溶液浓度(nngd)较高及固态下极易分解失活 1979年获得纯度90%硫霉素样品并确定其分子结构，成功判定其属- 内酰胺类抗生素 1980年，将硫霉素氨基用亚胺甲基取代后，第一个可用于临床的硫霉素眯衍生物N-亚氨甲基硫霉素（亚胺培南）问世，与硫霉素相比， N-亚氨甲基硫霉素化学稳定性及抗菌活性有明显提升 1985年，亚胺培南正式上市，从此开启了碳青霉烯类抗生素用于临床的时代第1页/共57页第一页，共57页。碳青霉烯类抗生素历史(l

2、sh) 亚胺培南虽然较硫霉素化学稳定，但仍易被肾脱氢肽酶I（DPH-I）灭活，需要与DPH-I抑制剂西司他汀合用 1993年，第二个碳青霉烯类抗生素帕尼培南上市 帕尼培南虽然对DPH-I稳定性增加，但易在肾皮质蓄积(xj)导致肾毒性，需与促排剂倍他米隆合用 1994年，第一个对DPH-I稳定，可单独使用的碳青霉烯类抗生素美罗培南上市 研究发现，在碳青霉烯的1位上导入甲基，可使其对DPH-I稳定性提高，从此，新开发的碳青霉烯均可单独第2页/共57页第二页，共57页。碳青霉烯类抗生素历史(lsh) Approved for clinical use Meropenem (FDA approval

3、1996) Ertapenem (FDA approval 2001, since approved for multiple indications) Doripenem (FDA Approval 2007) Panipenem/betamipron (Japanese approval 1993) Biapenem (Japanese approval 2001) Tebipenem（ Japanese approval 2009) Unapproved/experimental Lenapenem Tomopenem 第3页/共57页第三页，共57页。Benapenum(百纳培南 )

4、我国的1.1类新药 前期研究提示 Benapenem 有强大的体内外抗菌活性及良好的安全性 半衰期长，可一天一次给药 抗菌作用与 Meropenem相当(xingdng)，但剂量及给药次数较Meropenem少 化学稳定性较 ertapenem稳定，常温储存即可 目前处于 I 期临床研究（2015年） 。State Food and Drug Administration Grants Approval for Clinical Studies to Sihuan Pharmaceuticals Innovative Drug - Benapenem 第4页/共57页第四页，共57页。碳青霉烯

5、分类(fn li) 尚未有公认，文献上常见分类有 按1位上是否导入甲基分为： 1位甲基化碳青霉烯：美罗培南、厄他培南等 1位无甲基碳青霉烯 ：亚胺培南、帕尼培南 按抗非发酵菌活性大小分为： 抗非发酵菌碳青霉烯(2组）：多尼培南、亚胺培南、美罗培南、比阿培南（有争议，有文献将其划归1组，多数认为有中等活性） 抗非发酵菌较弱碳青霉烯（1组）：厄他培南、帕尼培南 口服碳青霉烯：泰吡培南酯 按对DPH-I 稳定性及C2位侧链修饰(xish)结构分为： 第一代：亚胺培南、帕尼培南 第二代：美罗培南、比阿培南 新型：厄他培南、 多尼培南第5页/共57页第五页，共57页。碳青霉烯分类(fn li)tomop

6、enem, 未上市第6页/共57页第六页，共57页。碳青霉烯类(carbapenem)与青霉烯(penem)目前国内临床常用的法罗培南属青霉烯类，其与碳青霉烯类区别在于(ziy)C4（C1)位为硫，抗绿脓杆菌活性明显降低法罗培南第7页/共57页第七页，共57页。碳青霉烯类抗生素的构效关系(gun x) 6位羟乙基侧链的反式构象使该类化合物具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对-内酰胺酶高度的稳定性，对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用 C2位氨基与抗包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌活性有关，也与其中枢神经系统毒性(d xn)、肾毒性(d xn)及化学稳定性有关第8页/共57页第八页，共57页。临

7、床(ln chun)常用的碳青霉烯化学结构差异 美罗培南、厄他培南： 1位甲基化 美罗培南：2位为吡咯烷醚，其中的仲胺为碱性基团 厄他培南：间位羧基苯胺取代美罗培南的二甲氨基(nj)，减少碱性 亚胺培南、帕尼培南： 1位无甲基化 2位侧链都含眯基，帕尼培南为环眯基，末端均含有亚胺基团。第9页/共57页第九页，共57页。比阿培南美罗培南多尼培南厄他培南第10页/共57页第十页，共57页。临床(ln chun)常用的碳青霉烯药动学参数第11页/共57页第十一页，共57页。临床(ln chun)常用的碳青霉烯抗菌谱 抗菌谱包括 Gram-positive bacteria 及Gram negativ

8、es 和 anaerobic species 对MRSA、 屎肠球菌 及 嗜麦芽窄食单胞菌 无效 厄他培南、帕尼培南无抗 Pseudomonas 及 Acinetobacter baumannii 活性 对粪肠球菌 Ertapenem无效，其他(qt)品种不确定第12页/共57页第十二页，共57页。临床(ln chun)常用的碳青霉烯与PBP结合力 imipenem 与PBP 1a and 1b亲和力比其他品种强2-4倍 对PBP2， 均有良好亲和力，但以doripenem较佳 meropenem 与PBP3 亲和力最高，其次为 doripenem，imipenem 最差 PBP5: imip

9、enem最强 PBP6: meropenem最强 Imipenem 较其他品种更易穿过细菌(xjn)细胞壁，更快与 PBP结合 所有品种均不能与MRSA的 PBP2a很好结合 ，与 屎肠球菌 PBP5结合性也较差第13页/共57页第十三页，共57页。临床常用(chn yn)的碳青霉烯抗革兰氏阴性菌区别 一般说来，对于革兰氏阴性菌，doripenem 与 meropenem 的MICs 较ertapenem 及 imipenem 低4-8倍 对 奇异变形杆菌 及 沙雷氏菌 ，doripenem 的抗菌活性不及(bj) meropenem 及 ertapenem 但优于 imipenem 对于A.

10、 baumannii ，imipenem 较 meropenem稍强，但对于产OXA-58碳青霉烯酶的 A. baumannii ， doripenem 抗菌活性较 imipenem 及 meropenem强 Doripenem 体外抗P. aeruginosa 活性较 meropenem强，有研究显示，对meropenem耐药的P. aeruginosa 中，约30%菌株对Doripenem 仍敏感第14页/共57页第十四页，共57页。临床(ln chun)常用的碳青霉烯体外抗菌活性第15页/共57页第十五页，共57页。临床(ln chun)常用的碳青霉烯体外抗菌活性第16页/共57页第十六

11、页，共57页。临床(ln chun)常用的碳青霉烯体外抗菌活性第17页/共57页第十七页，共57页。临床(ln chun)常用的碳青霉烯体外抗菌活性产气肠杆菌 阴沟肠杆菌 第18页/共57页第十八页，共57页。临床(ln chun)常用的碳青霉烯体外抗菌活性弗罗因德（氏）枸橼酸杆菌 气单胞菌属 第19页/共57页第十九页，共57页。 第20页/共57页第二十页，共57页。粘质沙雷菌 第21页/共57页第二十一页，共57页。多形类杆菌 普雷沃菌属 梭杆菌 产气荚膜梭状芽胞杆菌 第22页/共57页第二十二页，共57页。腐生性葡萄球菌 第23页/共57页第二十三页，共57页。普通变形杆菌 雷特格氏变

12、形杆菌 普罗威登斯菌 结肠炎耶尔森杆菌 第24页/共57页第二十四页，共57页。第25页/共57页第二十五页，共57页。第26页/共57页第二十六页，共57页。第27页/共57页第二十七页，共57页。临床(ln chun)常用的碳青霉烯对产酶菌区别 对产酶菌，Imipenem, meropenem 及ertapenem略有不同 ertapenem 似乎对酶欠稳定：对产 ESBL的E. coli 及 Klebsiella pneumoniae，imipenem, meropenem及doripenem 的MICs 无变化，但 ertapenem 会升高(shn o)1-2倍，对产 AmpC 的肠

13、杆菌属细菌及 粘质沙雷菌, ertapenem 的 MIC尽管仍属敏感范围，但可升高(shn o)4倍第28页/共57页第二十八页，共57页。临床(ln chun)常用的碳青霉烯对产酶菌区别第29页/共57页第二十九页，共57页。碳青霉烯联合(linh)用药的体外试验结果洋葱伯克霍尔德菌 合成抗菌肽黏菌素E 第30页/共57页第三十页，共57页。碳青霉烯联合用药的体外试验(shyn)结果区别表中显示：亚胺培南与氨基糖甙类或多粘菌素联合使用(shyng)对不动杆菌无协同作用，亚胺培南或美罗培南与抗菌肽联合使用(shyng)对铜绿假单胞菌无协同作用亚胺培南与替加环素或氨基糖甙类对产ESBL的大肠杆

14、菌及克雷伯肺炎杆菌无协同作用与喹诺酮类、糖肽类药物、大环内酯及舒巴坦存在协同作用doripenem和各种抗菌药物 如amikacin、SMZco 、levofloxacin、daptomycin 及 linezolid联合使用显示出良好安全性及协同(xitng)作用第31页/共57页第三十一页，共57页。碳青霉烯耐药差异(chy) Imipenem受膜通透性改变、OprD porin 缺失影响最大，导致耐药出现(chxin)；其他品种也可因OprD porin 缺失出现(chxin)MIC升高，但可能仍在敏感范围，但若同时存在OXA beta-lactamases产生，则表现出耐药 Merop

15、enem是外排泵（MexA-MexB-OprM pump system）的底物， MexA-MexB-OprM过度表达可出现(chxin)低水平耐药，但若同时存在OprD porin 缺失，则表现出高水平耐药； Imipenem不受外排泵存在的影响第32页/共57页第三十二页，共57页。碳青霉烯给药方法(fngf)区别 厄他培南半衰期长，可一天一次给药，其他品种需每天给药2次以上(yshng) Imipenem稳定性欠佳，因此不能输注时间过长，应3060-min 输注完第33页/共57页第三十三页，共57页。碳青霉烯CNS 毒副作用 亚胺培南引起癫痫发作在危重患者中发生率为3%, 在儿童脑膜炎

16、患者中达33%。帕尼培南惊厥发生率0.3%; 致意识障碍发生率为0. 01%, 较亚胺培南低。 美罗培南和艾他培南一般不引起中枢神经系统毒性 。 有文献认为，比阿培南与其他已上市的碳青霉烯类抗生素相比(xin b)，其肾毒性几乎为零，且无中枢神经系统毒性第34页/共57页第三十四页，共57页。亚胺培南亚胺培南/西司他丁与美罗培南用药病例的癫痫西司他丁与美罗培南用药病例的癫痫(dinxin)发作率发作率Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988中枢神经疾病中枢神经疾病史史肾功能障碍肾功能障碍亚胺培南给药量亚胺培南给药量癫痫发作率癫痫发作率2g/天0.5g q6h32

17、.120.02g/天0.5g q6h24.411.32g/天0.5g q6h11.8 2.62g/天0.5g q6h1.30.3第35页/共57页第三十五页，共57页。亚胺培南亚胺培南/西司他丁与美罗培南用药病例的癫痫西司他丁与美罗培南用药病例的癫痫(dinxin)发作率发作率亚胺培南在较高剂量的时候，无法保持良好的安全性，癫痫发作率明显(mngxin)升高出于安全性的考虑，美平每日最大使用出于安全性的考虑，美平每日最大使用(shyng)剂量剂量6g，亚胺培南每日最大使用亚胺培南每日最大使用(shyng)剂量剂量4g第36页/共57页第三十六页，共57页。Imipenem 未被 US FDA

18、批准用于脑膜炎 在肾衰及有结构性脑病者中易引起惊厥 抗 P. aeruginosa and Acinetobacter spp.活性强，抗 Gram-positive bacteria 作用较其他碳青霉烯略强 成人(chng rn)肾功正常者推荐剂量 250 mg to 1 g，每 68 h1次.肌酐清除率小于 50 mLmin 或体重小于 70 kg者需调整剂量不得(bu de)与阿昔洛韦联用第37页/共57页第三十七页，共57页。Imipenem 用于治疗P. aeruginosa期间可出现(chxin)carbapenem-specific OprD porin 缺失而出现(chxin)

19、耐药， 发生率可达25% 以上，从而导致难治性感染。肠杆菌属也可在治疗期间也可发生OprD 缺失，但不常见 在体内组织及体液中分布广泛 ，70%经肾排泄，10 h 完全排出，即使每6小时给药一次，也无体内蓄积发生 稳定性欠佳（10% degradation at 25度 after 3.5 h），因此不能输注时间过长，应3060-min 输注完第38页/共57页第三十八页，共57页。Meropenem 抗菌活性及抗菌谱与Imipenem类似 (包括P. aeruginosa and Acinetobacter spp.)，但对Gram-negative aerobic bacteria 活性稍

20、强 获US FDA 批准可用于3个月以上(yshng)儿童及成人脑膜炎 成人肾功能正常者推荐剂量为 500 1000 mg，每 8 h一次,，每日剂量达6 g也属安全 肌酐清除率小于 50 mLmin者应调整剂量 是P. aeruginosa的多药外排系统MexAB OprM底物，外排系统过度表达可升高 MIC of meropenem ，porin OprD 下调也可升高MIC of meropenem，但常不会表达出严重耐药 b-lactamase、 outer membrane proteins, like OprD下调及 efflux system, such as MexAB Opr

21、M同时存在可导致meropenem 明显耐药美罗培南与丙戊酸钠合用可使后者的血药浓度降低, 导致(dozh)癫痫发作第39页/共57页第三十九页，共57页。Meropenem Meropenem 主要经肾排泄, with 5075% 为原形排泄， 25% 为无抗菌活性的开环b-lactam 代谢物 有人通过使用(shyng)meropenem as a 3-h infusion 来试图改善对耐药菌的疗效第40页/共57页第四十页，共57页。Ertapenem 约80%经肾排泄，半数为原形，半数为开环代谢物，约 10% 经粪排泄 较imipenem and meropenem半衰期长，可方便地一

22、天给药一次 是儿童及成人复杂(fz)社区获得性细菌感染的重要经验用药 无抗 non-fermenting Gram-negatives such as P. aeruginosa and Acinetobacter spp.活性，所以 不能用于某些院内感染 第41页/共57页第四十一页，共57页。Ertapenem 有研究提示(tsh)可作为腹部手术的潜在术前预防手术部位感染药物 体外药敏显示，与其他碳青霉烯类不同，对某些产ESBLs 细菌活性下降 肠杆菌科对ertapenem耐药最常见的方式为AmpC production and porin loss并存 ，在 ESBL-producing

23、 Klebsiella pneumoniae 株常见第42页/共57页第四十二页，共57页。Ertapenem 有抗厌氧菌活性，特别适用于多种微生物混合感染(gnrn)的单药治疗方案 虽然可进入脑脊液，但未获批准用于细菌性脑膜炎 不会增加 imipenem-resistant P. aeruginosa 肾功能正常的成人推荐剂量为1000 mg, intravenously or intramuscularly, once daily，对肌酐清除率小于 30 mLmin 或透析病人，500 mg ，once daily 第43页/共57页第四十三页，共57页。Doripenem 体外兼具 im

24、ipenem against Gram-positive pathogens 及 meropenem against Gram negative pathogens 特点 类似meropenem ，24 h 75%经肾清除 对ESBL- 及AmpC-producing肠杆菌科细菌(xjn)有较好活性 对 P. aeruginosa的 MICs 较其他antipseudomonal agents低，有相当部分对其他 碳青霉烯耐药的P. aeruginosa （MIC4 mgL）仍对本品敏感第44页/共57页第四十四页，共57页。Doripenem 与其他 antipseudomonal agen

25、ts（ including other carbapenems）相比， 体外试验显示细菌自发对doripenem 耐药率低，当和 aminoglycoside 联合使用， doripenem 选择出的P. aeruginosa 耐药情况进一步降低( jingd) 和各种antimicrobial agents如amikacin、SMZco 、 levofloxacin、 daptomycin 及 linezolid)联合使用显示出良好安全性及协同作用 发生惊厥风险性较imipenem低 稳定性好，适合延长滴注(3 h)以减少耐药性出现及提高疗效第45页/共57页第四十五页，共57页。Razup

26、enem (PTZ-601) 广谱注射用碳青霉烯类，属第三组别 主要目的在于作为对常用抗菌药物耐药菌的替代药物 显示出良好的广谱抗菌活性，但因Phase II clinical trials出现较高毒副反应而引发(yn f)是否有必要开发的争议第46页/共57页第四十六页，共57页。Tomopenem(RO4908463/CS-023) 属第三组别 体外显示(xinsh)出强大的广谱抗菌活性，包括 beta-lactam-敏感及耐药的细菌、 MRSA、 ceftazidime-resistant Pseudomonas aeruginosa及 expanded-spectrum cephalosporin resistant Enterobacteriaceae 自发耐药发生率低 对局部或全身严重感染的鼠模型治疗有效. CNS 毒性低于cefazolin，是的 imipenem 1/10