基因突变的细胞分子生物学效应ppt

1、第第 三三 章章基因突变的基因突变的细胞分子生物学效应细胞分子生物学效应组织和细胞定位组织和细胞定位表型（临床效应）表型（临床效应） 基因突变基因突变蛋白功能改变蛋白功能改变细胞效应细胞效应性状改变性状改变l正常蛋白质功能实现所需的条件正常蛋白质功能实现所需的条件多肽链合成正常多肽链合成正常各级结构正常各级结构正常亚细胞定位和分拣正常亚细胞定位和分拣正常多聚体形成正常多聚体形成正常与辅助因子或辅基结合正常与辅助因子或辅基结合正常稳定性正常稳定性正常第第 一一 节节 基因突变导致蛋白质功能异常基因突变导致蛋白质功能异常l突变影响活性蛋白的生物合成突变影响活性蛋白的生物合成l突变改变了蛋白质的功能

2、效应突变改变了蛋白质的功能效应l突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系l蛋白质的分子异常与临床表现的关系蛋白质的分子异常与临床表现的关系一、突变生成异常蛋白l原发性损害原发性损害(primary abnormalities) 突变改变了蛋白质的突变改变了蛋白质的一级结构一级结构：多肽链中氨基酸的：多肽链中氨基酸的组成和顺序组成和顺序l继发性损害继发性损害(secondary abnormalities) 突变干扰多肽链的合成过程突变干扰多肽链的合成过程突变与疾病的关系突变与疾病的关系突变涉及的突变涉及的步骤步骤原发损害原发损害病例病例继发性损害继发性损害病例病例核

3、苷酸序列核苷酸序列转录、转录、RNA剪切剪切地中海贫血、地中海贫血、HPFH转录的调节转录的调节急性间隙性卟啉症急性间隙性卟啉症mRNA翻译翻译地中海贫血地中海贫血翻译的调节翻译的调节急性间隙性卟啉症急性间隙性卟啉症多肽多肽多肽链折叠多肽链折叠LDL受体突变受体突变2型型翻译后修饰翻译后修饰Ehlers-Danlos综合征综合征三维空间构三维空间构象象亚单位聚合、亚单位聚合、细胞定位细胞定位胶原形成缺陷胶原形成缺陷亚单位聚合和亚细亚单位聚合和亚细胞定位的调节胞定位的调节Zellweger综合征、综合征、I细胞病细胞病生物学功能生物学功能蛋白质降解蛋白质降解Tay-Sachs病病蛋白质降解的调节

4、蛋白质降解的调节未知未知突变蛋白突变蛋白l影响影响mRNA和蛋白质合成的突变和蛋白质合成的突变l影响蛋白质结构的突变影响蛋白质结构的突变l影响蛋白质亚细胞的定位的突变影响蛋白质亚细胞的定位的突变l影响蛋白质与其他因子结合的突变影响蛋白质与其他因子结合的突变l影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变l结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性（一）影响（一）影响mRNA和蛋白质合成的突变和蛋白质合成的突变l 例如：例如：-珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血 点突变导致转录受阻点突变导致转录受阻 -珠蛋白生成减少珠蛋白

5、生成减少1、影响、影响mRNA和蛋白质合成的原发缺陷：和蛋白质合成的原发缺陷： 使某些使某些Pr合成异常减少或增加合成异常减少或增加l例如：急性间隙性卟啉症（例如：急性间隙性卟啉症（AIP）血红素的合成与急性卟啉症的发生血红素的合成与急性卟啉症的发生2、影响、影响mRNA和蛋白质和蛋白质合成速率合成速率的继发缺陷的继发缺陷 顺式作用元件、反式作用因子顺式作用元件、反式作用因子缺乏缺乏PBG脱氨酶使细胞内脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能转化为血红素，血、胆色素原不能转化为血红素，血红素含量下降；而血红素的下降则调节着红素含量下降；而血红素的下降则调节着ALA合成酶表达的增加合成酶表达的增加AL

6、A和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。和胆色素原更严重的积聚，导致疾病。急性间隙性卟啉症急性间隙性卟啉症（青春期以后出现神经系统症状）（青春期以后出现神经系统症状）急性间隙性卟啉症患者急性间隙性卟啉症患者患有急性间隙性卟啉患有急性间隙性卟啉症的英王乔治症的英王乔治（二）影响蛋白质结构的突变（二）影响蛋白质结构的突变 1、改变蛋白质结构的原发性突变、改变蛋白质结构的原发性突变担负特定功能的氨基酸组成顺序；担负特定功能的氨基酸组成顺序；正常的构象；正常的构象； Pr行使正常生理功能行使正常生理功能非极性或疏水性氨基酸被极性或亲水性氨基酸取代，非极性或疏水性氨基酸被极性或亲水性氨基酸取代，或者极性或亲

7、水性氨基酸插入。或者极性或亲水性氨基酸插入。例如：例如：Huntington 舞蹈病舞蹈病2、影响蛋白质结构的继发性因素：、影响蛋白质结构的继发性因素： 翻译后加工、修饰缺陷翻译后加工、修饰缺陷 l例如：例如：Ehlers-Danlos综合征综合征型型 赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被赖氨酸羟化酶缺陷所致，胶原分子上的赖氨酸不能被羟化羟化，使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网使胶原分子间的连结发生障碍，而不能适应于组织细胞内胶原网络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。络结构的形成，最终而导致结缔组织的结构改变和功能紊乱。Ehlers-Danlo

8、s综合征综合征: 皮肤及血管脆弱；皮肤及血管脆弱； 皮肤弹性过强皮肤弹性过强; 关节活动度过大。关节活动度过大。（三）影响蛋白质的亚细胞定位的因素（三）影响蛋白质的亚细胞定位的因素 l例如：甲基丙二氨酸尿症例如：甲基丙二氨酸尿症1、影响蛋白质细胞转运的原发缺陷、影响蛋白质细胞转运的原发缺陷 甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A羧基变位羧基变位酶基因突变，使其不能进入酶基因突变，使其不能进入线粒体。线粒体内的甲基丙线粒体。线粒体内的甲基丙酰酰CoA因此不能转变为琥珀因此不能转变为琥珀酰酰CoA，在线粒体内堆积而，在线粒体内堆积而发病。发病。蛋白质分子在细胞内定位是由组成多肽链的氨基酸组成和序列蛋白质分

9、子在细胞内定位是由组成多肽链的氨基酸组成和序列所决定的。所决定的。琥珀酰CoA2、影响蛋白质细胞内转运的继发因素、影响蛋白质细胞内转运的继发因素 例如：例如：I-细胞细胞病病 溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖转变为溶酶体内的酸性水解酶的转运受阻，甘露糖转变为M-6-P的的酶缺酶缺陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体陷，致酸性水解酶不能进入溶酶体而堆积于细胞质中并释放到体液中。液中。酸性水解酶在内质网内合成酸性水解酶在内质网内合成 带有甘露糖的糖蛋白带有甘露糖的糖蛋白 6-磷酸磷酸-甘露糖甘露糖 形成胞内囊泡形成胞内囊泡 将酸性水解酶释放入溶酶体将酸性水解酶释放入溶酶体

10、 与溶酶体融合与溶酶体融合与内质网膜上受体结合与内质网膜上受体结合糖化糖化磷酸化磷酸化I-细胞病：细胞病： 患者具有多种临床效应，患者具有多种临床效应，包括骨骼异常、严重包括骨骼异常、严重的生长迟缓和智力低下等。的生长迟缓和智力低下等。 （四）影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变（四）影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 例如：同型胱氨酸尿症例如：同型胱氨酸尿症 本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与辅助因子醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛的结合障的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛碍而失去活性。大剂量的吡哆醛(维生素维生素B6)具

11、有一定的治疗作用具有一定的治疗作用 1、影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变、影响辅助因子与蛋白质结合的原发突变 催化蛋白质分子的辅助因子合成、转运的酶或催化辅助因子催化蛋白质分子的辅助因子合成、转运的酶或催化辅助因子与蛋白质结合与蛋白质结合/解离的酶发生了缺陷，间接地影响到蛋白质与解离的酶发生了缺陷，间接地影响到蛋白质与辅助因子的结合，继而影响着该蛋白质的生物活性。辅助因子的结合，继而影响着该蛋白质的生物活性。2、影响辅助因子与蛋白质结合的继发突变、影响辅助因子与蛋白质结合的继发突变（五）影响蛋白质与其它因子结合的突变（五）影响蛋白质与其它因子结合的突变 1、影响、影响Pr各亚单位之间相互组装

12、的原发突变各亚单位之间相互组装的原发突变 如果蛋白质分子是由两个以上的亚单位组成的，则其表面的改如果蛋白质分子是由两个以上的亚单位组成的，则其表面的改变往往会影响到亚单位之间的亲和力，不能形成正常的蛋白质变往往会影响到亚单位之间的亲和力，不能形成正常的蛋白质复合体。复合体。例如：成骨不全症例如：成骨不全症pro1（）和和 pro2（）基因突变基因突变 蛋白亚单位亲和力减低蛋白亚单位亲和力减低 组装异常组装异常 骨发育不良骨发育不良 例如：例如：Zellweger综合征综合征 （脑（脑-肝肝-肾综合症）肾综合症） 孪生兄弟中一为孪生兄弟中一为Zellweger综合征患综合征患者（右），一正常。者

13、（右），一正常。2、导致组装后复合蛋白功能结构失常的继发性突变、导致组装后复合蛋白功能结构失常的继发性突变 缺陷不影响缺陷不影响Pr的组装，但组的组装，但组装后却造成复合蛋白整体功装后却造成复合蛋白整体功能结构的异常而导致疾病发能结构的异常而导致疾病发生。生。（六）结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性（六）结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性 l 许多结构基因的突变导致由其所编码的蛋白稳定性降低，而许多结构基因的突变导致由其所编码的蛋白稳定性降低，而导致遗传病的发生。导致遗传病的发生。二、突变导致蛋白质产生了异常功能效应（一）功能丢失的突变（一）功能丢失的突变（二）功能加强的突变（二）功能加强

14、的突变（三）新特性的突变（三）新特性的突变Von willebrand 病：病：vWF活性异常增高，与血小活性异常增高，与血小板结合的功能加强，不易从板结合的功能加强，不易从血小板上分离。患者损伤后，血小板上分离。患者损伤后，带有带有vWF的血小板的凝血作的血小板的凝血作用减弱。用减弱。三、突变导致组织/细胞蛋白表达类型的改变依据有无组织特异性，蛋白质可分为两类：依据有无组织特异性，蛋白质可分为两类：1、持家蛋白（、持家蛋白（housekeeping protein）：）： 产生、存在于几乎所有的组织细胞类型中，为细胞一产生、存在于几乎所有的组织细胞类型中，为细胞一 般结构和最基本的生命活动维

15、系所必需。般结构和最基本的生命活动维系所必需。2、奢侈蛋白（、奢侈蛋白（luxury protein） 仅表达、存在于某些特定的组织细胞类型，是特异组仅表达、存在于某些特定的组织细胞类型，是特异组 织性细胞类型分化及特殊生理功能的标志。织性细胞类型分化及特殊生理功能的标志。 一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病理生理一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病理生理改变常局限于改变常局限于原发原发的特定的组织内部。的特定的组织内部。（一）奢侈蛋白突变（一）奢侈蛋白突变 （二）持家蛋白的突变（二）持家蛋白的突变 持家蛋白突变所引起的临床效应通常局限在一个或几个持家持家蛋白突变所引起的临床效应

16、通常局限在一个或几个持家蛋白起特殊作用的组织中。蛋白起特殊作用的组织中。 如：精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶如：精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶 四、突变蛋白质分子病理学效应与相应疾病的临床表型之间的关系 同一单基因（基因座）的不同突变产生不同的临床表型意味同一单基因（基因座）的不同突变产生不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。联系。（一）同一基因的不同突变产生不同的临床表型（一）同一基因的不同突变产生不同的临床表型 目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引目前在很多

17、情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床表型。起这样或那样的生化或临床表型。（二）突变所引起的结果有时尚无法预测（二）突变所引起的结果有时尚无法预测第第 二二 节节 基因突变引起性状改变基因突变引起性状改变的分子生物学机制的分子生物学机制 酶蛋白异常酶蛋白异常 先天性代谢病（遗传性酶病）先天性代谢病（遗传性酶病）非酶蛋白异常非酶蛋白异常 分子病分子病基因突变基因突变一、基因突变引起酶缺陷（一）结构基因突变引起的酶结构改变（一）结构基因突变引起的酶结构改变 酶完全失去活性；酶完全失去活性； 酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解酶具一定程度的活性，但稳定性

18、降低，容易被迅速裂解 而失去活性；而失去活性； 酶与底物的亲和力降低。酶与底物的亲和力降低。 复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。（二）调节基因突变引起酶合成速度下降（二）调节基因突变引起酶合成速度下降代谢疾病的发生代谢疾病的发生酶酶缺缺陷陷代谢缺陷代谢缺陷二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病酶的生成和体内酶促反应酶的生成和体内酶促反应1.酶缺陷导致代谢底物缺乏酶缺陷导致代谢底物缺乏2.酶缺陷导致中间产物累积酶缺陷导致中间产物累积3.酶缺陷导致底（产）物累积酶缺陷导致底（产）物累积4.酶缺陷导致代谢终产物缺乏酶缺陷导致代谢终产物缺乏5.酶缺陷导

19、致代谢旁路开放、副产品累积酶缺陷导致代谢旁路开放、副产品累积6.酶缺陷导致反馈调节失常酶缺陷导致反馈调节失常7.酶缺陷导致膜转运功能异常（转运酶）酶缺陷导致膜转运功能异常（转运酶）l酶缺陷的效应酶缺陷的效应 例如：色氨酸加氧酶缺乏症例如：色氨酸加氧酶缺乏症 患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。因而色氨酸不能被吸收。 色氨酸是细胞内合成烟酰胺、色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，色氨酸羟色胺等的原材料，色氨酸的缺乏导致烟酰胺和的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢羟色胺不能生

20、成，从而使整个机体的代谢过程发生紊乱。过程发生紊乱。 临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和色素沉着或表皮破溃等。色素沉着或表皮破溃等。1、酶缺陷导致代谢底物缺乏：膜转运酶的缺陷、酶缺陷导致代谢底物缺乏：膜转运酶的缺陷色氨酸代谢示意图色氨酸代谢示意图例如：半乳糖血症例如：半乳糖血症2、酶缺陷导致中间产物或底物的堆积、酶缺陷导致中间产物或底物的堆积 体内半乳糖代谢途径体内半乳糖代谢途径缺缺乏乏 苯丙氨酸与酪氨酸代谢苯丙氨酸与酪氨酸代谢1 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 2 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 3 白化病白化病4、次要代谢途径的开放，有可能

21、引起某些副产物的推积、次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物的推积 例如：苯丙酮尿症例如：苯丙酮尿症3、酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏、酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏 例如：白化病例如：白化病5、酶缺陷导致反馈抑制减弱、酶缺陷导致反馈抑制减弱 肾上腺皮质激素的合成肾上腺皮质激素的合成l例如：先天性肾上腺皮质增生症例如：先天性肾上腺皮质增生症l男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大，但不久之后，即体重迅速男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大，但不久之后，即体重迅速增长，出现阴毛、腋毛（但睾丸不发育）等一系列假性早熟现象。女增长，出现阴毛、腋毛（但睾丸不发育）等一系列假性早熟现象。女婴患者刚出生时就表现出外生殖器异常，阴蒂肥大，大阴唇发育，随婴患者刚出生时就表现出外生殖器异常，阴蒂肥大，大阴唇发育，随着年龄的增长逐渐男性化，着