宫颈癌的筛查——HPV与宫颈癌

1、HPV与宫颈癌与宫颈癌妇产科研究室 朱开春持续性的HPV感染是宫颈癌发生的必要条件zur Hausen2008 Nobel Prizehuman papillomavirus 环状双链DNA 病毒50nm-55nm 性传播途径、密切接触传播、 间接传播途径人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒( Human Papillomavirus，HPV)已发现大约有已发现大约有100个型，其中超过个型，其中超过40个型与生殖道感染有关。个型与生殖道感染有关。普遍性：非常容易传播。普遍性：非常容易传播。在空气中可存活在空气中可存活10+小时小时约有约有15个型与癌症有关，其中最个型与癌症有关，其中最常见的是常见的

2、是16、18、31和和45型。型。 HPV 6型和型和11型可引起湿疣和尖型可引起湿疣和尖锐湿疣。锐湿疣。 HPV大部分的型别是良性的。大部分的型别是良性的。以以HPV感染为主要病因在各种癌症中感染为主要病因在各种癌症中所占的比例所占的比例HPV 感染例数感染例数总病总病例数例数宫颈宫颈咽咽肛门肛门口腔口腔喉喉外阴外阴阴茎阴茎每年病例数每年病例数0100,000200,000300,000400,000500,000 HPVs是小是小DNA病毒有病毒有100多种型别多种型别lL1. 免疫原性免疫原性lL2.免疫原性免疫原性lE1. 复制复制lE2. 整合位点整合位点lE4/5. 病毒功能区病毒

3、功能区lE6. 癌基因癌基因 (p53)lE7.癌基因癌基因(Rb)lLCR. 调节子调节子LCRE6E7E1E2E4E5L2L1宿主宿主DNA L2宿主宿主DNAL1LCR E6 E7 E1E2 被破坏和失活被破坏和失活E2LCR=long control regionAdapted from Goodman A et al. N Engl J Med 2003;349:1555-1564长编码区域长编码区域转录复制区域转录复制区域壳蛋白合成区域壳蛋白合成区域与子宫颈低度和高度病变与子宫颈低度和高度病变以及子宫颈癌，外阴癌，以及子宫颈癌，外阴癌，阴道癌，肛门癌，阴茎癌阴道癌，肛门癌，阴茎癌相

4、关相关HPV的型别的型别l高危型高危型 16，18，31，33，35，39，45，51， 52，56，58，59，68等l低危型低危型 6，11，42，43，44等HPV病毒侵入HPV病毒通过皮肤表面的微小创口侵入病毒通过皮肤表面的微小创口侵入更多的更多的HPV病毒侵入到创口周围组织并进入上皮细胞病毒侵入到创口周围组织并进入上皮细胞HPV病毒侵入病毒复制HPV InfectionPrimary Infection9-16 monthsTIMEHPV HR DNA +Immune Response 大部分妇女感染了HPV后都可通过自身免疫力把病毒清除掉，这过程一般需要9-16个月时间。HPV感染

5、的过程感染的过程Cellular changes / CIN IHPV InfectionPrimary Infection妇女感染了妇女感染了HPV后，约有后，约有30%-50%的的妇女会出现宫颈上皮细胞的轻度病变，妇女会出现宫颈上皮细胞的轻度病变，但大部分妇女会在病毒清除后但大部分妇女会在病毒清除后3-4个个月时间内转为正常。所以在这段时间，月时间内转为正常。所以在这段时间，如果同时检查如果同时检查HPV和细胞学，会出现和细胞学，会出现HPV为阴性，而细胞学为异常的现象为阴性，而细胞学为异常的现象。9-16 monthsCytology becomes normal in 3-4 mont

6、hsTIMEHPV HR DNA +Immune ResponseTRANSIENTTIMEHPV HR DNA +IMMUNITYLATENT有部分妇女在感染HPV病毒后，因为某些原因，只抑制了病毒的复制生长但不能完全把病毒清除掉，这样体内仍存在少量病毒，这也叫潜伏性感染，但这些妇女不会有细胞学的改变，不是宫颈癌的高风险人群，如果采用过度敏感的HPV检测方法，就会找出许多这些没有临床意义的妇女，造成人力、物力的浪费。HPV Infection这些持续感染的妇女就是宫颈癌的高这些持续感染的妇女就是宫颈癌的高风险人群风险人群TIMEHPV HR DNA +PERSISTANTHPV Infect

7、ionCIN I (30%)CIN III (10%)CIS & Cancer (1%)这些持续感染的妇女就是宫颈癌的高风险人这些持续感染的妇女就是宫颈癌的高风险人群，其中约有群，其中约有30%会发展成会发展成CIN，10%发展发展成成CIN，10%进一步发展成进一步发展成CIN。如果不。如果不治疗，约治疗，约1%最后发展成宫颈癌。从感染最后发展成宫颈癌。从感染HPV到发展成宫颈癌需要到发展成宫颈癌需要9-25年的时间。年的时间。15-30% CIN III Progress9-25 yearsTIMEHPV HR DNA +CIN II (10%)PERSISTANT10-15% C

8、IN I Progress50-70-% resolveHPV致宫颈癌机理图式HPVHPV 感感 染染持持 续续 HPV HPV 感感 染染 细细 胞胞 分分 化化 失失 调调 高高 度度 CINCIN浸浸 润润 癌癌免免 疫疫因因 素素辅辅 助助-致致 癌癌 剂剂30 yrs.10 years10 yearsCvCx Cases/100,000051015202515-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465Age (years)HPV Prevalence (%)02468101214161820HPVCervical Cancer

9、Sources: NCI SEER Data, 1990-94; Melkert et al., 1993. Int J Canc 53:919.Relationship of Age to HPV Prevalence and Incidence of Cervical Cancer注意事项注意事项l1、切勿将小刷子扔掉，以保留足量标本切勿将小刷子扔掉，以保留足量标本l2、采样前三天内不要阴道内用药或冲洗，避、采样前三天内不要阴道内用药或冲洗，避 免经期采样免经期采样l3、采样前不要进行醋酸、采样前不要进行醋酸/碘液涂抹碘液涂抹l4、盖紧瓶盖，以免试剂溅出影响检测或标本溅出造成污染、盖紧瓶盖

10、，以免试剂溅出影响检测或标本溅出造成污染l5、少量血液不影响检测结果、少量血液不影响检测结果l6、在试管壁上标明患者名称和年龄、在试管壁上标明患者名称和年龄 宫宫 颈颈 癌癌l是是唯一唯一病因明确的癌症病因明确的癌症l是是唯一唯一可以通过病毒检测来最早期发现和预防的可以通过病毒检测来最早期发现和预防的癌症癌症l是是唯一唯一可望通过免疫接种的方法来全面预防和根可望通过免疫接种的方法来全面预防和根除的第一个恶性肿瘤除的第一个恶性肿瘤 (癌前病变癌前病变:8-10年年,长期且可逆长期且可逆)宫颈癌防治研究的三大突破宫颈癌防治研究的三大突破病因学：确定病因学：确定HPVHPV感染是宫颈癌发生的必要条件

11、感染是宫颈癌发生的必要条件 HPVHPV阴性者几乎不会发生宫颈癌阴性者几乎不会发生宫颈癌(99%)(99%)。宫颈细胞学筛查方法：宫颈细胞学筛查方法： TBSTBS系统系统 薄层液基细胞学薄层液基细胞学(TCT,LCT)(TCT,LCT) HR-HPV-DNA HR-HPV-DNA（HC2 HC2 ）检测）检测； HPVHPV预防性疫苗已获成功：预防性疫苗已获成功： 正在全球进行三期临床试验。正在全球进行三期临床试验。 HPV DNA 检测用于宫颈癌筛查检测用于宫颈癌筛查lHPV检测有更高的敏感度，能够发现细胞学不检测有更高的敏感度，能够发现细胞学不能找到的病人。能找到的病人。l对高度病变有很

12、好的预测性。对高度病变有很好的预测性。l能够把筛查间隔安全地延长到能够把筛查间隔安全地延长到3-5年年。筛查对象：筛查对象： 三年以上性行为或三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女岁以上有性行为的妇女起始年龄：起始年龄： 经济发达地区：经济发达地区：2530岁岁 经济欠发达地区：经济欠发达地区：3540岁岁高危人群：起始年龄应相应提前高危人群：起始年龄应相应提前终止年龄终止年龄: 65岁以上危险性极低岁以上危险性极低HPV检测对检测对ASCUS分流管理的应用分流管理的应用为什么对为什么对ASCUS的妇女要进行追踪、管理？的妇女要进行追踪、管理？发生率发生率1.6-7.7%（USA）。）。约约

13、15-30%得高度病变来自得高度病变来自ASCUS。约有约有78% ASCUS病人阴道检查结果正常。病人阴道检查结果正常。ASCUS的妇女心理压力并不低于结果为高度病变的妇女。的妇女心理压力并不低于结果为高度病变的妇女。对对ASCUS病人的追踪检查费用耗资巨大。病人的追踪检查费用耗资巨大。HPV检测作为治疗后的追踪手段术后术后6及及12月复查月复查HPV1、评价病变是否残留、评价病变是否残留2、预测病变是否复发、预测病变是否复发对治疗后的病人为什么需要跟踪？对治疗后的病人为什么需要跟踪？ 治疗后的病人都存在着一定的复发风险。治疗后的病人都存在着一定的复发风险。 1997年年Soutter发表的

14、文章，对发表的文章，对45,000治疗后的妇治疗后的妇女追踪、观察，发现女追踪、观察，发现2116个在个在8年内有复发病变年内有复发病变 治疗后的病人复发风险比正常人群中要高治疗后的病人复发风险比正常人群中要高5倍倍。巴氏涂片巴氏涂片术后常仍为阳性，术后常仍为阳性，但只有但只有5%5%仍为仍为CINCIN 阴道镜检查阴道镜检查术后通常比较术后通常比较困难去判断困难去判断HPV- DNA HPV- DNA 检测检测HPV HPV 在治疗后可能转阴，只在治疗后可能转阴，只有持续存在才有复发的可能有持续存在才有复发的可能CIN的术后追踪的术后追踪第一次复查一般在术后第一次复查一般在术后4-6个月，可

15、进行个月，可进行HPV、细胞学、阴道镜复查。细胞学、阴道镜复查。随后随后9-12月复查进行月复查进行HPV、细胞学、阴道镜复查。、细胞学、阴道镜复查。如果两次细胞学和如果两次细胞学和HC2 HPV检查均为阴性，则检查均为阴性，则病人已完全治愈，可回到常规筛查中。病人已完全治愈，可回到常规筛查中。如果没有如果没有HPV检测，则对高度病变或腺体病变的检测，则对高度病变或腺体病变的妇女需每年复查，连续追踪妇女需每年复查，连续追踪10年。年。 小 结：宫颈癌仍占妇女恶性肿瘤的第二位，宫颈癌仍占妇女恶性肿瘤的第二位， 且近年来有年且近年来有年 轻化趋势。轻化趋势。 妇女生殖道妇女生殖道HPV感染很常见，

16、可引起多种疾病，最感染很常见，可引起多种疾病，最 严重的后果就是导致宫颈癌严重的后果就是导致宫颈癌HPV感染的现患率估计为感染的现患率估计为25-39%，生殖道，生殖道HPV感感 染的高峰年龄是染的高峰年龄是18-28岁岁 35岁后，岁后，5-10%为高危为高危HPV持续感染状态持续感染状态HPV检测临床应用需明确的要点：检测临床应用需明确的要点：告诉告诉HPV阳性的妇女，她只是感染了阳性的妇女，她只是感染了HPV，这不是疾病，这不是疾病，CIN才是疾病。通过才是疾病。通过治疗治疗CIN，可达到排除病毒的效果。，可达到排除病毒的效果。对于只有对于只有HPV阳性，没有阳性，没有CIN的妇女，的妇女，不需给予治疗。不需给予治疗。虽然性生活是虽然性生活是HPV传播的主要途径，但目传播的主要途径，但目前证实口腔粘膜、皮肤等部位均有前证实口腔粘膜、皮肤等部位均有HPV病病毒存在，所以不能排除其它途径的传播。毒存在，所以不能排除其它途径的传播。HPV检测临床应用需明确的要点：检测临床应用需明确的要点：HPV检测临床应用需明确的要点：检测临床应用需明确的要点：HPV感染是非常常见的，感染是非常常