预防治疗的重要性

1、会计学1预防治疗的重要性预防治疗的重要性Fischer et al. Haemophilia. 2002;8(6):753-760.每年0-1次关节出血每年2-5次关节出血每年5次关节出血100%患者关节无损50%患者关节损伤90%患者关节损伤关节出血次数与关节健康状况的关系对于终生性疾病而言，如何时刻地、长期地阻止并发症的进展，较单纯止血治疗更为重要！预防治疗 按需治疗现行的治疗方式：按需治疗或预防治疗随 机 化Stobart K et al. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-relate

2、d complications in people with hemophilia A or B (Review) (2005) The Cochrane Library issue 3*Cochrane 是一个国际非盈利组织，提供医疗保健防治措施的系统评价。Cochrane评价是人类医疗保健初始研究的系统评价，并且是国际公认的循证医疗保健的最高标准。1. Manco-Johnson et al, N.Engl.J.Med., 2007; 357:5352. Gringeri A. et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011研究结果预防治疗按需治疗以

3、关节为终点的研究1(JOS)(Manco-Johnson 2007)总出血/年(中位数)关节出血/年(平均数)患者 无关节损伤(MRI)1.20.6393%17.04.8955%ESPRIT 研究2(Gringeri 2011)总出血/年(中位数)关节出血/年(平均数)患者 无关节损伤(MRI)4.01.071%12.05.526%治疗模式的转变10Iorio A. et al. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hem

4、ophilia A or B. the Cochrane library 2011, issue 9. *Cochrane 是一个国际非盈利组织，提供医疗保健防治措施的系统评价。Cochrane评价是人类医疗保健初始研究的系统评价，并且是国际公认的循证医疗保健的最高标准。治疗模式的转变血友病预防治疗在欧美国家已被广泛接受2003年1994年起随后上世纪60年代WHF和WHO等权威机构就开始推荐对重型血友病A患者进行预防治疗欧美国家也开展了类似研究，证实了预防治疗的有效性瑞士率先对重型血友病进行预防治疗，取得很好的疗效第三代基因重组的凝血八因子产品百因止，0出血0感染成为血友病A患者预防治疗的理

5、想选择！观念问题部分医护人员对儿童血友病的长远关怀意识不足；患儿与家长普遍对血友病知识了解肤浅；患儿与家长对医疗与生活质量的要求缺乏长远的规划；经费问题 多数家庭无法独立承担； 地方医保的保障程度还存在较大差距；血友病的专项慈善救助有限观念观念成本成本家庭治疗自我注射个体化坚持恒心出血突破治疗抑制物监测评估方法政府社会医院厂家联合家庭扶助、咨询宣教理疗锻炼、心理疏导学习工作生活l出血发作更少出血发作更少l关节病变更少关节病变更少l肌肉出血发作更少肌肉出血发作更少l减少中枢系统出血发作的风险减少中枢系统出血发作的风险l住院的时间更少住院的时间更少l需要看护的时间更少需要看护的时间更少l正常工作的

6、时间更多正常工作的时间更多l关节病变外科手术更少关节病变外科手术更少l更佳的生活质量更佳的生活质量Blood Transfus 2012; 10: 165-8 DOI 10.2450/2012.0147-11 患者群患者群目标目标儿童儿童初始预防初始预防成人成人童年起初始预防童年起初始预防成人成人童年未预防童年未预防防止危及生命的出血预防慢性关节疾病防止残疾(正常上学和工作)预防矫形手术改善个人/家庭生活质量 (疼痛)2012WFH 血友病管理指南一项对111例平均年龄为18岁的甲型血友病经治患者进行的随机，双盲，交叉对照研究，平均药物暴露为75天，治疗方案为预防治疗。评价百因止的药代动力学，

7、有效性及安全性。Tarantino MD, Colllins PW ,HAY CRM,et al. Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma/ albumin free method: pharmacokinetic, efficacy, and safety in previously treated patients with haemophilia A. Haemophilia 2004;10(5): 428-37接受预防治疗后，年出血次数从按需治疗

8、的44次降至1次此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平2%。所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,2040IU/kg，每486小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，2040IU/kg，每726小时注射一次)Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.在12个月的百因止次级预防治疗期间，42%的受试者未发生出血

9、此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平2%。所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,2040IU/kg，每486小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，2040IU/kg，每726小时注射一次)Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.Tarantino MD, Colllins PW ,HAY CRM,et

10、al. Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma/ albumin free method: pharmacokinetic, efficacy, and safety in previously treated patients with haemophilia A. Haemophilia 2004;10(5): 428-37一项对111例甲型血友病患者进行的随机，双盲，交叉对照研究，平均药物暴露为75天。评价百因止的药代动力学，有效性及安全性。P0.

11、03100%此项前瞻性、开放性、多中心研究，旨在评估百因止治疗重度血友病患儿的药代动力学、疗效及安全性。53例先前接受过治疗的严重甲型血友病患儿(基础八因子水平2%)，入组前年龄均6岁。患儿先前有50天的八因子暴露日。与按需治疗相比，接受预防治疗的患者年出血次数从14.2次降至0次Blanchette VS, Shapiro AD, Liesner RJ, et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1319-1326.与按需治疗相比，预防治疗显著减少了患儿的关节损害一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组(n

12、=21)和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度。Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组(n=)21和按需治疗组(n=19)，平均

13、随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度。20%33%80%80%0%0%20%11%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%父母减少工作或休闲时间 父母禁止我做某些事情父亲过度保护我母亲过度保护我按需治疗预防治疗一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组(n=)21和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度。Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A randomized clini

14、cal trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011百分比与按需治疗相比，百因止预防治疗12个月后减轻关节疼痛，显著改善躯体健康相关生活质量 此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性。 73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平2%。 所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,2040IU/kg，每486小时注射一次

15、)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，2040IU/kg，每726小时注射一次) 每次治疗阶段完成后患者(14岁)均被要求完成SF-36健康调查，并比较评分。平均改变3点即被认为有临床意义。 躯体健康评分：包括躯体功能，躯体作用，躯体疼痛及一般健康范畴。Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.百因止，唯一不含任何血浆成份的全长链第三代重组八因子，使感染风险降至“0”血源性含大量血浆成分感染风险高重组第二代仅在培养过程中加入血浆成分大大降低感染风险含大量重组第三代生产过程完全避

16、免血浆成分使感染风险降低至“0”l美国国家血友病基金会“重组八因子导致的人类病毒感染风险毫无疑问远远低于血浆来源的八因子（因而）甲型血友病患者治疗推荐使用重组八因子产品。”l英国血友病中心医生组织“重组八因子是甲型血友病患者的治疗选择”“重组产品在生产和制备过程中几乎不添加人类或动物。这与病毒灭火过程一起将大大减少接触感染源的风险。“Grillberger L, Kreil TR, Nasr S et al. Biotechnol J 2009;4:186-201.National Hemophilia Foundation. MASAC recommendations concerning

17、products licensed for the treatment of hemophilia and other bleeding disorders. MASAC Document #210. May 2012.United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation (UKHCDO). Haemophilia 2008;14:671-684.百因止，全长链第三代重组八因子，抑制物发生率低*PTP是先前接受过FVIII治疗的患者，PTP是研究产品免疫原性的最合适人群。a 患者的FVIII暴露日150天b 部分患者参加的研究数超过1个c

18、 患者FVIII暴露日50天d 一例未经确认的低滴度抑制物，不伴随抑制物临床症状，且在稍后的测定中消失Tarantino MD, Collins PW,Hay CRM et al. Haemophilia 2004;10:428-437.Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.Shapiro A, Gruppo R,Pabinger I, et al. Expert Opin Biol Ther 2009;9:273-283. .Oldenburg J, Goudemand J, Va

19、lentino L, et al.Haemophilia 2010;16:866-877.1. Delivery of Treatment for Haemophilia. Report of a Joint WHO/WFH/ISTH Meeting, London, UK, 11-13 February 2002. /hq/2002/WHO_WFH_ISTH_WG_02.6.pdf治疗平均关节出血次数/年平均凝血因子用量/年按需治疗11.51260 IU/kg bw小剂量预防治疗4.81550-IU/kg bw标准剂量预防治疗标准剂量预防治疗0.54301

20、IU/kg bw百因止标准预防治疗，年出血率更低From KH LukeFrom KH Luke隔日一次小剂量补一次小剂量多频次每周一三五各一次越高剂量越高频率的预防治越高剂量越高频率的预防治疗效果越好。疗效果越好。但有经济和时间成本但有经济和时间成本010203040500102030Cum number of exposure daysCum incidence inhibitorsCrude RR: 0.4 (95% CI 0.2-0.8)Adjusted RR: 0.5 (95% CI 0.2-0.9) 50-60% higher risk with on demand treatme

21、ntOn demandProphylaxis% InhibitorsGouw SC, et al. Blood 2007 ,109: 4648-4654。一项对316例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为50EDs。百因止预防治疗相比按需治疗，抑制物发生风险更低预防性（抢先性）抑制物免疫耐受： 开始时机（“黄金时间窗”）：免疫成熟之前 = 初级预防治疗初级预防治疗 持续6月低剂量10-25 U/kg qod = 中低剂量预防治疗中低剂量预防治疗 避免高剂量/低频率（1/w）因子的免疫信号的刺激； 避免严重出血等免疫激活事件；目前观点认为：目前观点认为：由于抑制物的产生

22、更重要地决定于基因背景；由于抑制物的产生更重要地决定于基因背景；预防治疗只是对于预防治疗只是对于中低危患者中低危患者减少抑制物产生有意义！减少抑制物产生有意义！必须提前告知患者与家长！必须提前告知患者与家长！预防治疗与抑制物产生并不是因果关系，只是时间顺序关系预防治疗与抑制物产生并不是因果关系，只是时间顺序关系.Haemophilia (2011), 17, 4554台湾的一项研究，共入组50例重度甲型血友病患者，分为预防治疗组25-40IU/kg,每周3次与按需治疗组评价两组的疗效与治疗费用。预防治疗相比按需治疗，综合费用无统计学差异综合治疗费用：无统计学差异 第三代重组因子，安全0感染 卓

23、越的止血疗效，追求0出血 专利无针配药器，减少注射困扰为血友病患者开启自由之门百因止，血友病预防治疗的首选预防治疗预防治疗血友病预防治疗在欧美国家已被广泛接受2003年1994年起随后上世纪60年代WHF和WHO等权威机构就开始推荐对重型血友病A患者进行预防治疗欧美国家也开展了类似研究，证实了预防治疗的有效性瑞士率先对重型血友病进行预防治疗，取得很好的疗效第三代基因重组的凝血八因子产品百因止，0出血0感染成为血友病A患者预防治疗的理想选择！2012WFH 血友病管理指南Tarantino MD, Colllins PW ,HAY CRM,et al. Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma/ albumin free method: pharmacokinetic, efficacy, and safety in previously treated patients with hae