ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗学习教案

1、会计学1ACEI和和ARB与高血压及相关疾病的合理与高血压及相关疾病的合理治疗治疗第一页，编辑于星期五：十七点 五十六分。RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统系统全貌与激肽释放酶激肽系统二、二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用在高血压及相关疾病中的应用三ARB 在高血压及相关疾病中的应用第1页/共46页第二页，编辑于星期五：十七点 五十六分。传统认识的传统认识的RAS系统及阻断途径系统及阻断途径 ACEI ACEI抑制抑制ARB阻阻断断血管紧张素原血管紧张素原ACE肾素肾素Ang IAng II旁路旁路AT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖醛固酮分泌

2、醛固酮分泌氧化应激氧化应激血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 第2页/共46页第三页，编辑于星期五：十七点 五十六分。第3页/共46页第四页，编辑于星期五：十七点 五十六分。第4页/共46页第五页，编辑于星期五：十七点 五十六分。肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang (1-5)Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7) 受体受体RAS系统全貌系统全貌ACEACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素Ang IAng IIAT1

3、受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 第5页/共46页第六页，编辑于星期五：十七点 五十六分。Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 第6页/共46页第七页，编辑于星期五：十七点 五十六分。肽链内切酶A

4、ng I (10肽)Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-5)来源：降解：ACEJoseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11-12. 第7页/共46页第八页，编辑于星期五：十七点 五十六分。肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体ACEACEI升高升高Ang-(1-7)的两条途径的两条途径 ACEI ACEI 抑抑制制ACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾

5、素Ang IAng IIAT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？抑抑制制Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 第8页/共46页第九页，编辑于星期五：十七点 五十六分。 增加一氧化氮的释放增加一氧化氮的释放 增加前列腺素增加前列腺素 PGE2 和和PGI2的释放的释放 通过抑制通过抑制ACE，升高缓激肽水平升高缓激肽水平Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol

6、2,No.1 1-8. 第9页/共46页第十页，编辑于星期五：十七点 五十六分。Freeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108.*与对照组（与对照组（ FBS ）相比）相比 P0.05FBS=牛胎血清牛胎血清L-158,809 = AT1 受体拮抗剂受体拮抗剂PD123177 = AT2 受体拮抗剂受体拮抗剂 FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7 *0204060801001203H-胸腺嘧啶的摄取

7、胸腺嘧啶的摄取(CPM 103)*Ang-(1-7) 通过激活通过激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受体（非敏感受体（非AT1, 非非AT2）抑制）抑制VSMC 的生长的生长Ang-(1-7)通过通过AT(1-7)受体发挥保护作用受体发挥保护作用VSMC：血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 (Vascular smooth muscle cell) 第10页/共46页第十一页，编辑于星期五：十七点 五十六分。Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.11

8、-12. 第11页/共46页第十二页，编辑于星期五：十七点 五十六分。Ferraio CM, et al. Am J Hypertens.1998;11:137-146.高血压患者高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低的水平显著降低0510152025P0.01高血压患者高血压患者(N=18)血压正常者血压正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄排泄（pmol/mmol肌酐）肌酐）第12页/共46页第十三页，编辑于星期五：十七点 五十六分。*与相应对照组比与相应对照组比 P0.01Yamada K, et al. Hypertension.1998;32:496-502. 对照组对照组 A

9、RB组组 ACEI组组 ACEI+ARB组组050100150200 SD大鼠大鼠SHRTG+大鼠大鼠(无肾素无肾素)血浆血浆Ang-(1-7)浓度浓度(pmol/mL)ACEI、ARB单用与合用单用与合用对对Ang-(1-7)的影响的影响 第13页/共46页第十四页，编辑于星期五：十七点 五十六分。Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 第14页/共46页第十五页，编辑于星期五：十七点

10、五十六分。v有协同作用有协同作用第15页/共46页第十六页，编辑于星期五：十七点 五十六分。 ACEI ACEI 抑抑制制ACE激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 第16页/共46页第十七页，编辑于星期五：十七点 五十六分。EDHF=内皮衍生超极化因子内皮衍生超极化因子 tPA 一氧化氮一氧化氮 前列环素前列环素 EDHFPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol

11、2,No.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor)第17页/共46页第十八页，编辑于星期五：十七点 五十六分。Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dallas, 2003.39-41. 第18页/共46页第十九页，编辑于星期五：十七点 五十六分。Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins. Dall

12、as, 2003.39-41. 第19页/共46页第二十页，编辑于星期五：十七点 五十六分。Groves P, et al. Circulation. 1995;92:3424-32430.8.246.87 * 0 02 24 46 68 81010血管内腔面积（血管内腔面积（mm2)基线基线Icatibant(缓激肽缓激肽B2 受体阻断剂）受体阻断剂）区段：区段： 近端近端 中段中段 远端远端* P0.001 P0.054.37 2.27 3.6 * * 2.73 第20页/共46页第二十一页，编辑于星期五：十七点 五十六分。使用使用ACEI后，通过缓激肽机制后，通过缓激肽机制增加血流介导的

13、血管扩张增加血流介导的血管扩张P 0.01P 0.001P 0.001P 0.001051015202530桡动脉直径的变化桡动脉直径的变化对照组对照组1 Icatibant 对照组对照组2 ACEI Icatibant+ ACEIIcatibant=缓激肽缓激肽B2 受体阻断剂受体阻断剂Hornig B, et al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118.第21页/共46页第二十二页，编辑于星期五：十七点 五十六分。Linz W, et al. Br J Pharmacol 1992;105:771-772.缓激肽：缓激肽：ACEI逆转左室肥厚的重要因子逆转左室肥

14、厚的重要因子缓激肽缓激肽B2 受体阻断剂逆转受体阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室质量（左心室质量（mg/100g体重）体重）150200250300 模拟手术模拟手术大动脉大动脉结扎结扎（对照）（对照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10 g/kg)ACEIACEIIcatibant 与对照组相比与对照组相比P0.05 与模拟组相比与模拟组相比 P3年年结果：依那普利组总死亡危险降低结果：依那普利组总死亡危险降低16%ATLAS随机随机 双盲双盲 平行平行 Lisinopril 低剂量低剂量2.5-5mg；高剂量；高剂量 30-35mg充血性心力衰竭充血性心力衰竭(NYHA II-IV)；LVEF30%3164人人 随访随访39-58个月个月结果：高剂量组总死亡危险降低结果：高剂量组总死亡危险降低8%；死亡及住院联合危险降；死亡及住院联合危险降低低12%；心血管原因住院危险降低；心血管原因住院危险降低16%；心衰原因住院危；心衰原因住院危险降低险降低24%第36页/共46页第三十七页，编辑于星期五：十七点 五十六分。第37页/共46页第三十八页，编辑于星期五：十七点 五十六分。第38页/共46页第三十九页，编辑于星期五：十七点 五十六分。RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统系统全貌与激肽释放酶激肽系统二、