高血压发病机制研究的新进展ppt课件

1、高血压发病机制研讨的新进展高血压发病机制研讨的新进展 惠汝太惠汝太 心血管内科学、遗传学心血管内科学、遗传学 中国医学科学院、国家心脏中心中国医学科学院、国家心脏中心 阜外心血管病医院阜外心血管病医院 高血压诊治中心主任高血压诊治中心主任20212021年年9 9月月1010日日高血压防治的反常景象高血压防治的反常景象 1. 1.越治越多，越治越多， 2.2.难治性高血压难治性高血压12%12%越来越多。越来越多。 与与19581958年比较，年比较，高血压相关的高血压相关的心脑血管病心脑血管病添加添加2-42-4倍倍 防治战略必需前移、该当更加积极自动防治战略必需前移、该当更加积极自动 提高

2、高血压的知晓率、治疗率、控制率，对减少提高高血压的知晓率、治疗率、控制率，对减少高血压并发症至关重要，仍需继续努力；高血压并发症至关重要，仍需继续努力； 挡住挡住3.863.86亿高血压前期向高血压转变的滚滚洪流亿高血压前期向高血压转变的滚滚洪流也应提到议事日程。也应提到议事日程。 5050年没有新的靶点，年没有新的靶点，3030年没有新的降压药！年没有新的降压药！ 呼唤加强机制研讨，呼唤加强机制研讨， 加强创新研讨！加强创新研讨！New Engl J Med 2021New Engl J Med 20211尿酸添加血压程度张伟丽、惠汝太等尿酸添加血压程度张伟丽、惠汝太等Clin Chem 2

3、0212巨细胞病毒感染与高血压相关蔡军等巨细胞病毒感染与高血压相关蔡军等 Circulation 2021 3体位性血压升高能够是高血压的危险要素，与心脑血体位性血压升高能够是高血压的危险要素，与心脑血 管风险相关樊晓寒、惠汝太等管风险相关樊晓寒、惠汝太等Am J Hypertens 2021 4遗传危险要素：线粒体基因突变王士雯等遗传危险要素：线粒体基因突变王士雯等Circ Res 2021一，高血压是遗传与环境共同作用的结果一，高血压是遗传与环境共同作用的结果 传统的危险要素有增无减传统的危险要素有增无减 新的危险要素不断出现新的危险要素不断出现 高血压的遗传机制：遗传度40%-60% 细

4、胞核全基因组扫描所用的的遗传标志，能涵盖80%的常见核基因组变异。 但目前核全基因组筛查所找到的高血压易感基因只能解释2%人群血压变异，单个危险等位基因仅解释1 mmHg的收缩压、0.5 mmHg的舒张压变异。 N Engl J Med 2021; 363:166Nature 2021; 466:714J Cardiovasc Trans Res 2021;3:189J Clin Hypertens 2021;12:350二，核基因组变异只能解释部分高血压二，核基因组变异只能解释部分高血压三，核基因组序列以外的遗传调控机制三，核基因组序列以外的遗传调控机制1 1，表观遗传调控机制，表观遗传调控

5、机制2 2，线粒体基因组，线粒体基因组3 3，端粒长度，端粒长度核基因组序列外核基因组序列外“表观遗传调控机制表观遗传调控机制4. 核小体位置核小体位置1.甲基化甲基化/羟甲基化羟甲基化2.组蛋白修饰组蛋白修饰3.microRNA1 1可以遗传：可以遗传：19461946年英国英格兰、苏格兰、威尔士年英国英格兰、苏格兰、威尔士 16,695 16,695名名新生儿登记，随访新生儿登记，随访6565年年20212021年发现：出生体重低，成年后血年发现：出生体重低，成年后血压高压高Br Med J 1985Br Med J 1985，心脏病风险大，心脏病风险大Lancet 1989)Lancet

6、 1989)。能够与。能够与胚胎时期的胚胎时期的DNADNA甲基化修饰，改动基因表达有关。甲基化修饰，改动基因表达有关。 荷兰荷兰“饥荒之冬，列宁格勒捍卫战期间饥荒之冬，列宁格勒捍卫战期间 2 2可以改动，有干涉手段：不像细胞核基因组的突变束手无可以改动，有干涉手段：不像细胞核基因组的突变束手无策；表观遗传与端粒长度可以调控，肉类食物、运动、茶、大策；表观遗传与端粒长度可以调控，肉类食物、运动、茶、大豆等可以影响表观遗传与端粒长度。豆等可以影响表观遗传与端粒长度。表观遗传、端粒长度表观遗传、端粒长度Cross-talk线粒体基因突变可致母系遗传家族线粒体基因突变可致母系遗传家族性高血压王士雯等

7、：性高血压王士雯等：Circulation Research 2021端粒长度缩短添加高血压风险鞠端粒长度缩短添加高血压风险鞠振宇等振宇等 Hypertension 2021端粒端粒线粒体线粒体核基因组序列以外的遗传调控机制核基因组序列以外的遗传调控机制是环境要素与老化的靶点是环境要素与老化的靶点环境要素环境要素基因组基因组表观遗传表观遗传线粒体线粒体端粒端粒表型：高血压前期表型：高血压前期 高血压高血压 靶器官损害靶器官损害总体思绪总体思绪高血压是一个增龄性疾病，高血压是一个增龄性疾病，是环境是环境+ +遗传共同作用的结果遗传共同作用的结果转向转向四，继发性高血压：四，继发性高血压：5%-2

8、0%5%-20% 基因突变导致高血压：基因突变导致高血压：1919个高血压致病基因个高血压致病基因 9 9个致嗜铬细胞瘤个致嗜铬细胞瘤 1010个致盐敏感高血压个致盐敏感高血压患者的最正确利益是我们思索的独一利益患者的最正确利益是我们思索的独一利益MayoMayo我们的责任与义务：把科学提高带给患者的希望送我们的责任与义务：把科学提高带给患者的希望送 给患者给患者- -转化医学转化医学目前的目前的1919个高血压致病基因主要定位在肾与肾上腺个高血压致病基因主要定位在肾与肾上腺目前多数单基因高血压目前多数单基因高血压病因：肾离子通道，肾病因：肾离子通道，肾上腺。上腺。 Sgk1 (Sgk1 (血

9、清糖皮质激素可以诱导的激酶血清糖皮质激素可以诱导的激酶) ) 与与 AktAkt蛋白激酶蛋白激酶B B磷酸化磷酸化Nedd4L(Nedd4-2)Nedd4L(Nedd4-2)，磷酸化的磷酸化的 Nedd4LNedd4L可与可与14-3-314-3-3蛋白结合蛋白结合, , 抑制抑制 Nedd4LNedd4L与与 ENaC ENaC 的相互作用的相互作用Cell Death and Differentiation (2021) 17, 6877 上皮钠通道上皮钠通道ENaCENaC活性调控相活性调控相关基因关基因- -候选基因战略候选基因战略1正常正常2ENaC突变突变3 3高醛固酮高醛固酮 高

10、胰岛素高胰岛素1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点。 TALLH: Henle TALLH: Henle 氏襻厚升支；氏襻厚升支；DCTDCT：远端集合管；：远端集合管；CTCT：集合管：集合管MRMR受体；受体；ROMK2ROMK2：肾外髓钾通道；：肾外髓钾通道；NKCC2NKCC2：钠钾氯交换通道；：钠钾氯交换通道；CLCCLCKBKB：氯通道复合因子肾：氯通道复合因子肾B B；NCCTNCCT：钠氯共转运体。：钠氯共转

11、运体。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点 患者患者2222岁，男性，岁，男性，1313岁查体发现高血压，岁查体发现高血压，20062006年来阜外医年来阜外医院就诊院就诊, , 血压血压: 160/120mmHg: 160/120mmHg，4 4个降压药无效。个降压药无效。化验化验: : 血钾：血钾：3.05mEq/L, 3.05mEq/L, 2424小时尿钾：小时尿钾：37mmol37mmol高醛固酮时，血钾高醛固酮时，

12、血钾3.5mEq/L 30mEq30mEq双肾上腺加强双肾上腺加强CTCT：正常；：正常；双肾超声：无异常发现；双肾超声：无异常发现；PRAPRA：立位：立位 0.03ngAI/ml/0.03ngAI/ml/小时，小时， 血清醛固酮：血清醛固酮：78.5 pg/ml78.5 pg/ml参考参考63.063.0239.6pg/ml239.6pg/ml2424小时尿醛固酮：小时尿醛固酮：0.42ug0.42ug参考参考1.01.08.0ug8.0ug治疗反响：安体舒通治疗反响：安体舒通160mg/160mg/天；两周，血压血钾无反响。天；两周，血压血钾无反响。汪一波汪一波, 惠汝太惠汝太 Clin

13、ical Endocrinology 2007。临床特点：少年高血压临床特点：少年高血压9595有继发缘由有继发缘由 降压药反响不好降压药反响不好 低血钾低血钾 血、尿醛固酮正常血、尿醛固酮正常 安体舒通治疗无效安体舒通治疗无效拟诊：非原醛低血钾高血压：拟诊：非原醛低血钾高血压： 1 1 Liddle Liddle 氏综合征氏综合征, , (2) (2) 妊娠加重的高血压妊娠加重的高血压MRMR突变，孕酮高，与突变，孕酮高，与MRMR 受体结合受体结合: : 怀孕，安体舒通加重怀孕，安体舒通加重 3 3 AMEAME拟醛固酮增多症拟醛固酮增多症) )：甘草史，皮质醇高，：甘草史，皮质醇高， 用

14、利尿剂、安体舒通及地塞米松抑制皮质用利尿剂、安体舒通及地塞米松抑制皮质 醇治疗有效。醇治疗有效。 我们发现这位患者编码上皮钠通道基因我们发现这位患者编码上皮钠通道基因亚型的基因亚型的基因C-C-末末端端583583密码子存在密码子存在AGCTCAGCTC缺失，引起的移码突变缺失，引起的移码突变frame-shift frame-shift mutationmutation, , 在在585585位引入一个新的终止密码子，导致位引入一个新的终止密码子，导致PYPY模体模体motifmotif缺失。缺失。 汪一波汪一波惠汝太惠汝太 Clin Endocrinology 2007 Clin Endo

15、crinology 20071: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点。 TALLH: Henle TALLH: Henle 氏襻厚升支；氏襻厚升支；DCTDCT：远端集合管；：远端集合管；CTCT：集合管：集合管MRMR受体；受体；ROMK2ROMK2：肾外髓钾通道；：肾外髓钾通道；NKCC2NKCC2：钠钾氯交换通道；：钠钾氯交换通道；CLCCLCKBKB：氯通道复合因子肾：氯通道复合因子肾B B；NCCTNCCT：钠氯共转运

16、体。：钠氯共转运体。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐：隐/显性显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂氏综合佂I,II.II.IV 型；型； 降压药作用点降压药作用点 氨苯蝶啶，两周后血压维持在氨苯蝶啶，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg130-120/80-70mmHg， 血钾到达血钾到达4.0mEq/L4.0mEq/L以上。以上。 阿米洛利：阿米洛利：5mg-10mg qd5mg-10mg qd 选择性生育选择性生育 家族性与分发原醛的遗传机制家族性与分发原醛的遗传机制 原醛：占高血压的原醛：占高血压的10%10

17、% 三种临床类型：三种临床类型：FH-1: GRAFH-1: GRA，嵌合基因突变，嵌合基因突变CYP11B2/B1)CYP11B2/B1)FH-2: FH-2: 两侧肾上腺增生两侧肾上腺增生BAHBAH，bilateral bilateral adrenal hyperplasia), adrenal hyperplasia),最常见最常见, ,连锁位点连锁位点7p227p22，致，致 病基因突变尚未找到。病基因突变尚未找到。FH-3: FH-3: 产醛固酮的腺瘤，产醛固酮的腺瘤，KCNJ5KCNJ5突变所致突变所致APAsAPAs， aldosterone producing adenom

18、as)aldosterone producing adenomas)。 其他点突变、遗传重排伴杂合缺失其他点突变、遗传重排伴杂合缺失LOHLOH尚待发尚待发 现、证明。现、证明。 ？FHxFHx：其他孟德尔型的原醛能够存在。：其他孟德尔型的原醛能够存在。FH1FH1：GRA,CYP11B2/B1GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突变嵌合基因突变FH3FH3：致病基因：致病基因：KCNJ5KCNJ5，编码钾通道，编码钾通道Kir3.4Kir3.4，FH2: FH2: 连锁在连锁在7p227p22Copyright American Heart Association家族性家族性分发分发家族与分

19、发原发性醛固酮增多症遗传机制家族与分发原发性醛固酮增多症遗传机制FH:FH:家族性高醛固酮血症家族性高醛固酮血症Circ Res 2021;108:1417Circ Res 2021;108:1417FH-1:糖皮质激素可以治疗的醛固酮增多症糖皮质激素可以治疗的醛固酮增多症 Glucocorticoid remediable aldosteronism (GRA 假性家族性高醛固酮血症假性家族性高醛固酮血症-II型型PHA-II 编码醛固酮合成酶与编码编码醛固酮合成酶与编码11-羟化酶的基因位于第羟化酶的基因位于第8号染色号染色体，同源性体，同源性95%； GRA患者患者,11-羟化酶基因的羟

20、化酶基因的5-调控序列交融到醛固酮合调控序列交融到醛固酮合成酶的编码区，杂交基因的产物成酶的编码区，杂交基因的产物-醛固酮合成酶醛固酮合成酶ACTH敏感。敏感。 杂交基因位于束状带。醛固酮的产生在杂交基因位于束状带。醛固酮的产生在ACTH调控下。调控下。嵌合基因嵌合基因CYP11B2/B1醛固酮合成：从球状带易位到束状带醛固酮合成：从球状带易位到束状带性激素性激素醛固酮醛固酮糖皮质激素糖皮质激素GRA病症：可以没有病症病症：可以没有病症 疲劳，头疼，疲劳，头疼， 高血压，低血钾，高血压，低血钾， 肌肉脆弱，麻木，肌肉痉挛，间歇性或暂时性瘫痪，肌肉脆弱，麻木，肌肉痉挛，间歇性或暂时性瘫痪， 烦渴

21、，烦渴， 高血钠高血钠 代谢性碱中毒代谢性碱中毒 家族性早发脑血管不测家族性早发脑血管不测 1Southern blot Blot2Long-range PCR S1: CYP11B2 S2:嵌合基因嵌合基因GRA基因诊断基因诊断嵌合基因检查可使诊断敏感性嵌合基因检查可使诊断敏感性与特异性均到达与特异性均到达100%100%，高度可，高度可疑的患者该当建议基因诊断。疑的患者该当建议基因诊断。GRAGRA治疗治疗 1) 1)地塞米松：地塞米松：0.25mg qd0.25mg qd 2) 2)依普利酮：依普利酮：50mg-100mg qd50mg-100mg qd 3) 3)螺内酯：螺内酯：20m

22、g tid20mg tid 由于由于GRAGRA患者的高醛固酮与高血压均是患者的高醛固酮与高血压均是ACTHACTH调控的醛固调控的醛固酮过分泌所致，糖皮质类固醇可以反响性抑制酮过分泌所致，糖皮质类固醇可以反响性抑制ACTHACTH分泌。因分泌。因此，小剂量糖皮质类固醇如每天地塞米松此，小剂量糖皮质类固醇如每天地塞米松0.25mg0.25mg口服可口服可纠正纠正GRAGRA患者的高醛固酮血症及高血压有时需求患者的高醛固酮血症及高血压有时需求8 8周方见周方见效。效。 另有报告，螺内酯，依普利酮每天另有报告，螺内酯，依普利酮每天50-100mg50-100mg亦有亦有效。效。FH-2: PHA-

23、IIFH-2: PHA-II型，地塞米松不能抑制的高血压型，地塞米松不能抑制的高血压 低肾素低肾素, , 高醛固酮，高醛固酮，18-oxo18-oxo皮质醇，皮质醇，18-18-羟皮质醇，类固羟皮质醇，类固醇非常高。醇非常高。 上述表现反响上述表现反响17-17-羟化酶与醛固酮合成酶氧化反响活泼。羟化酶与醛固酮合成酶氧化反响活泼。地塞米松无效，提示是另一种常染色体遗传性高血压。地塞米松无效，提示是另一种常染色体遗传性高血压。 基因检查：虽然最常见基因检查：虽然最常见, , 但没有发现致病基因；连锁位点但没有发现致病基因；连锁位点7p227p22 但是，病理改动：肾上腺特别大，两侧可达但是，病理

24、改动：肾上腺特别大，两侧可达8282克。克。 组织学：束状带增生糖皮质素高？，细胞肥厚，球组织学：束状带增生糖皮质素高？，细胞肥厚，球状带萎缩。状带萎缩。 FH-3: KCNJ5FH-3: KCNJ5突变引起产醛固酮的腺瘤突变引起产醛固酮的腺瘤APAsAPAs，aldosterone producing aldosterone producing adenomas)adenomas)； 其他点突变、遗传重排伴其他点突变、遗传重排伴LOHLOH杂合缺失尚待发现、证明。杂合缺失尚待发现、证明。体细胞突变体细胞突变/ /胚细胞突变？肿瘤组织找突变，胚细胞突变？肿瘤组织找突变，外周血基因组外周血基因组

25、DNADNA找突变找突变 新技术：全外显子测序新技术：全外显子测序whole exome sequencingwhole exome sequencing 4 4个腺瘤个腺瘤APAAPA的的DNADNA及及4 4个配对未受累对照的肾上腺个配对未受累对照的肾上腺DNA, DNA, 作者在作者在3 3个肿瘤组织中查到体细胞个肿瘤组织中查到体细胞KCNJ5 KCNJ5 基因突变，基因突变， KCNJ5KCNJ5编码编码Kir3.4Kir3.4钾通道。钾通道。 再检查再检查6 6个患者的个患者的1818个腺瘤个腺瘤APAAPA，均被发现存在，均被发现存在KCNJ5 KCNJ5 突变。突变。 只需只需2

26、 2个突变个突变G151RG151R与与 L168RL168R反复出现，位于影响反复出现，位于影响Kir3.4 Kir3.4 钾通道选择性滤过功能部位。钾通道选择性滤过功能部位。 在在FH-3 FH-3 家系中发现类似的胚系细胞突变家系中发现类似的胚系细胞突变T158A,T158A,位于一样的位于一样的保守区域。保守区域。 Science. 2021;331:768772Three-dimensional models of the Kir3.1/Kir3.4 channel.Dibb K M et al. J. Biol. Chem. 2003;278:49537-495482003 by

27、American Society for Biochemistry and Molecular Biology只需只需2 2个突变个突变G151RG151R与与L168RL168R反复反复出现，位于影响出现，位于影响Kir3.4Kir3.4钾通道选择性钾通道选择性滤过功能部位。滤过功能部位。T158AT158A胚性突变胚性突变KCNJ5 编码内向钾电流通道 Kir3.4 以同源4聚体与Kir3.1构成异四聚体存在。异四聚体异四聚体基因突变的功能研讨基因突变的功能研讨-下结论下结论 作者用电生理研讨方法证明：作者用电生理研讨方法证明： KCNJ5 KCNJ5突变导致突变导致Kir3.4Kir3.

28、4钾通钾通道功能改动：丧失选择性，添加钠电导及膜除极。道功能改动：丧失选择性，添加钠电导及膜除极。 膜除极导致电压激活的钙通道开放膜除极导致电压激活的钙通道开放, ,钙信号通路激活，这钙信号通路激活，这条通路是调控醛固酮合成的主要信号通路，导致肾上腺皮条通路是调控醛固酮合成的主要信号通路，导致肾上腺皮质球状带细胞合成醛固酮添加。质球状带细胞合成醛固酮添加。 根据这些基因构造与突变基因功能的研讨结果，作者得出根据这些基因构造与突变基因功能的研讨结果，作者得出结论：结论：KCNJ5 KCNJ5 突变参与遗传性与获得性醛固酮增多症的发突变参与遗传性与获得性醛固酮增多症的发病。病。KCNJ5 KCNJ

29、5 突变导致肾上腺皮质细胞自主增生，足以引起突变导致肾上腺皮质细胞自主增生，足以引起继续性醛固酮分泌，细胞增殖。继续性醛固酮分泌，细胞增殖。 K+ Channel Mutations in Adrenal Aldosterone- K+ Channel Mutations in Adrenal Aldosterone-Producing Adenomas and Hereditary HypertensionProducing Adenomas and Hereditary HypertensionChoi et al Science. 2021;331:768772 Choi et al S

30、cience. 2021;331:768772 KCNJ5 KCNJ5 编码钾通道编码钾通道 Kir3.4Kir3.4，突变导致相当一部分，突变导致相当一部分APAsAPAsadrenal aldosterone producing adrenal aldosterone producing adenomaadenoma，生殖细胞生殖细胞KCNJ5 KCNJ5 突变引起稀有常染色体显性、早突变引起稀有常染色体显性、早发型原发性醛固酮增多症发型原发性醛固酮增多症 PALPAL，以两侧肾上腺，以两侧肾上腺结节样增生为主，临床常诊为结节样增生为主，临床常诊为FH-3FH-3family family

31、 hyperaldosteronism FHhyperaldosteronism FH PAL: Primary aldosteronismPAL: Primary aldosteronism， idiopathic hyperaldosteronismidiopathic hyperaldosteronismBAH BAH 两两侧增生侧增生Science. 2021;331:768772 鉴别诊断临床像原醛，但是醛固酮不高： 1Liddle氏综合征， 2MR受体突变：妊娠加重的高血压孕酮太多，与盐皮质类固醇受体结合，对安体舒通反响 311-HSD突变：AME-拟盐皮质类固醇增多症 临床像原醛

32、，醛固酮高： 1GRA,家族性高醛固酮血症-2型， 2原醛产生醛固酮的腺瘤-APA，两侧肾上腺增生-BAH或特发鉴别诊断鉴别诊断2 2血钾血钾原醛：血钾低占原醛：血钾低占50%50%，低血钾是比较晚期的表现，同时血钠，低血钾是比较晚期的表现，同时血钠 偏高；对利尿剂敏感极易呵斥低血钾偏高；对利尿剂敏感极易呵斥低血钾 利尿剂、腹泻等也呵斥低血钾，但同时血钠偏低利尿剂、腹泻等也呵斥低血钾，但同时血钠偏低血钾高：血钾高：WNKWNK突变，突变，GordonGordon(A)(A)盐皮质类固醇盐皮质类固醇受体突变，妊娠家受体突变，妊娠家中的高血压中的高血压( (孕酮孕酮与与MRMR结合结合).). (B) 11-HSD-2 (B) 11-HSD-2缺乏缺乏或遗传性或遗传性 (AME) (AME) 或获得性或获得性 ( (甘草甘草)导致皮质导致皮质醇升高。刺激醇升高。刺激MRMR，高血压高血压, , (C) Liddle (C) Liddle 综合综合征征. ENaC - . ENaC - 或或 -亚单位突变，亚单位突变，阻止阻止Nedd4Nedd4结合，结合，钠通道不能被胞因钠通道不能被胞因灭活，继续激活，灭活，继续激活，导致容量型高血压导致容量型高血压, , (D) Gordon(D) Gordo