三阴性早期乳腺癌治疗进展-12-25

1、仅在HCPs要求的场合下使用仅供医学、药学专业人士参考资料编号：P-XEL-2013.12-016 Valid Until 2015.12三阴性早期乳腺癌治疗进展声声 明明l 本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。l 卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为：乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环

2、类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量受了累积剂量400 mg/m2 阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。贝伐珠单抗目前在中国没有乳腺癌适应症贝伐珠单抗目前在中国没有乳腺癌适应症仅在HCPs要求的场合下使用仅供医学、药学专业人士参考P-XEL-2013.12-01

3、6 Valid Until 2015.12目录目录三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌的的生物学生物学特性特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期早期TNBC目前化疗药物目前化疗药物使早期使早期TNBC进一步获益的探索进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗三阴性乳腺癌的靶向治疗三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)(TNBC)的定义的定义1.Parker JS, et al. J Clin Oncol 2009;27:1160-72.Foulkes WD, et al. N Eng J Med 2010; 363:1938-1948.3.Oakman C, et al. The Brea

4、st 19 (2010) 312e321HER2+BasalLike1LuminalBLuminalATNBC为ER/PR阴性，缺乏HER2过表达 或基因扩增 的一类乳腺癌亚型2，占乳腺癌总体人群的10-17%71-90%的TNBC是Basal like, 77%的Basal like是TNBC 3约90%的BRCA1突变携带者表现为TNBC或Basal like 3 TNBCTNBC临床特征（临床特征（1）复发转移复发转移远处复发相对风险度 (HR)诊断后时间(年)TNBC0.3050.100.04206100.058非TNBCHR2. Foulkes WD, et a

5、l. N Eng J Med 2010; 363:1938-1948.早期复发风险较高复发高峰多出现在诊断后的1-3年间30%脑40%20%肺肝20%骨TNBC10% 20%30%40%非TNBC更多见于年轻女性容易发生内脏转移TNBC临床特征（临床特征（2）生存生存9 个月22个月TNBCNon-TNBC中位自远处转移至死亡的时间4. Dent R, et al. Clinical Cancer Res 2007 ;13(15 Pt 1):4429-345. Montagna E, et al. Clinical Breast Cancer, Vol. 13, No. 1, 31-9从转移到

6、死亡进展快速术后5年内死亡率较高6. Metzger-Filho O, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1879-1887TNBC的异质性的异质性EGFR阳性 CK5/6阳性Claudin-low亚型Basal-like 亚型亚型TNBCER-阴性PR-阴性HER2-阴性BRCA1 突变免疫应答相关基因表达髓样癌、腺样囊性癌等特殊类型进一步分型？ TNBC亚型及应用亚型及应用7. Lehmann BD, et al. J Clin Invest 2011;121: 2750-67. 亚型%基因表达特征治疗意义BL118细胞周期、增殖、BRCA标准化疗，PARP，铂类B

7、L212EGF/NGF/MET/WNT标准化疗，靶向EGF、MET等IM20免疫应答通路相关基因，如CTLA4、IL12、APC等病人来源TIL CD8+细胞免疫治疗M20EMT相关基因，IGF、mTOR、ECM、Rho等PI3K/mTOR抑制剂双靶MSL9EMT相关基因，ERK、low-claudinPI3K/mTOR抑制剂双靶，dasatinibLAR10androgen, estrogen, glutathione, tyrosine 等比卡鲁胺UNC11BL1, Basal-like 1; BL2, Basal-like 2;IM, Immunomodulatory; M, Mesen

8、chymal; MSL, Mesenchymal stem-like; LAR, Luminal Androgen Receptor ； UNC： Unstable7 7种亚型新辅助化疗种亚型新辅助化疗pCRpCR率不同率不同pCR非pCRpCR率P值BL111100.52P=0.0437BL2080.00M8180.31IM8190.30MSL3100.23LAR2180.10UNS5100.33同时做了相似比检验，根据临床特征调整：年龄、临床分期、核分级、和治疗类型TNBC亚型是pCR率的独立预测因素（p=0.022）8。Hiroko Masuda, et al. 2013 ASCO Ab

9、stract 1005.7种亚型可能促进TNBC患者个体化用药策略的变革目录目录三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌的的生物学生物学特性特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期早期TNBC目前化疗药物目前化疗药物使早期使早期TNBC进一步获益的探索进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗三阴性乳腺癌的靶向治疗NCCN指南对早期指南对早期TNBC治疗建议治疗建议l 激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐pT1、pT2、pT3同时pN0或PNlmi(腋窝淋巴结转移灶2mm)的患者：n肿瘤0.5cm或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对pNlmi者考虑化疗n肿瘤0.6-1.0cm，

10、考虑化疗 n肿瘤1cm，应行辅助化疗 (1类证据)淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm转移灶)的患者：应行辅助化疗 (1类证据)NCCN Guidelines for Breast Cancer. Version 3. 2013首选的辅助方案： 剂量密集型AC（多柔比星/环磷酰胺） 紫杉醇，多种方案 TC（多西他赛/环磷酰胺）其他辅助方案：AC（多柔比星/环磷酰胺） FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺）CMF（环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶）ACTEC（表柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF TFAC TTAC（多西他赛/多柔比星/环

11、磷酰胺）目前以蒽环联合紫杉为主，没有针对分子亚型推荐具体的化疗方案MA 5: CEF vs CMF100806040200024681012RFS (%)CEFCMF63%53%52%45%P=0.009P=0.005淋巴结阳性乳腺癌绝经前N=710CEF辅助治疗CMF辅助治疗中位随访10年主要终点：RFS; OSRCEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案9. LevineMN, et al. JClinOncol2005;23:516670.MA 5：Basal like 亚型患者中亚型患者中CEF与与CMF的的RFS没有没有统计差异统计差异10. Cheang MCU, et al. C

12、lin Cancer Res 2012; 18:2402-2412.100806040200024681012100806040200024681012100806040200024681012100806040200024681012时间 (年)RFS (%)RFS (%)RFS (%)RFS (%)时间 (年)HER2+Basal likeLuminal BLuminal ACEF (n=49)CMF (n=56)CEF (n=45)CMF (n=49)P=0.02P=0.73CEF (n=59)CMF (n=51)P=0.27CEF (n=68)CMF (n=78)P=0.66蒽环在TN

13、BC辅助化疗的疗效存在争议CALGB9344: AC*4 vs AC*4-P*4乳腺癌N=1500淋巴结阳性完成手术适合辅助治疗AC*4辅助治疗AC*4-P*4辅助治疗生存随访主要终点：DFS11. Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003;21(6):976-83.DFS含紫杉：64%不含紫杉：58%P=0.0023OS含紫杉：74%不含紫杉：68%P=0.0064CALGB 9344：AC 紫杉醇紫杉醇 (q3w) TNBC受益含紫受益含紫杉方案杉方案HER2-/ER-HER2-/ER+HER2+/ER-HER2+/ER+时间 (年)无病生存概率 (%)

14、无病生存概率 (%)无病生存概率 (%)无病生存概率 (%)P=0.002P=0.001P=0.071P=0.058时间 (年)036912020406080100129630020406080100129630020406080100036912020406080100AC-PAC12. Hayes DF, et al. N Engl J Med 2007; 357:1496-1506.GEICAM 9906：FEC+紫杉醇周疗紫杉醇周疗 TNBC从紫杉醇周疗中获益最大从紫杉醇周疗中获益最大13. Martin M, et al. Breast Cancer Res Treat 2010;

15、123:149-157.0.00.81.00306090P=0.0150.00.81.00306090P=0.4490.00.81.00306090P=0.7300.00.81.00306090P=0.034FEC (n=35)FEC-P (n=74) FEC (n=149)FEC-P (n=153)FEC (n=170)FEC-P (n=168)FEC (n=42)FEC-P (n=44)TNBCLUMINAL ALUMINAL BHER2+DFS (%)DFS (%)DFS (%)DFS (%)时间 (月)时间 (月)

16、时间 (月)时间 (月)紫杉类特别是剂量密集型方案在早期TNBC辅助化疗中具有重要价值如何使如何使TNBC患者进一步获益患者进一步获益从上述临床研究结果来看： 蒽环类药物疗效可能有限 紫杉类药物疗效比较明确 尽管接受紫杉联合蒽环辅助化疗，早期TNBC患者预后仍然比其他亚型差，如何使TNBC患者进一步获益？目录目录三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌的生物学特性的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物三阴性早期乳腺癌的化疗药物 早期TNBC目前化疗药物 使早期使早期TNBC进一步获益的探索进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗三阴性乳腺癌的靶向治疗FINXX：TX-CEX vs T-CEFT80C600E75

17、F600X900 (450mg bid d1-14, q3w)随机T-CEFRTAI/他莫昔芬5年 (ER+)RTAI/他莫昔芬5年 (ER+)TX-CEX03691215周主要研究终点: RFS 次要研究终点: OS，安全性分层:-中心-淋巴结数量-HER2状态淋巴结阳性或淋巴结阴性且 T 2cm,PR-N=150014.Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.FINXX：无复发生存（无复发生存（5年随访）年随访）T + CEF 745 727 693 662 516 324 94 0TX + CEX 751 739 717 694 538

18、 319 105 092.4%88.9%TX / CEXT / CEF年年%01234510080604020086.6%84.1%67HR=0.79(95% CI: 0.60-1.04)P=0.08714.Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.RFS随访时间FINXX：总生存总生存（5年随访）年随访）T + CEF 745 738 723 710 561 347 101 0TX + CEX 751 745 737 722 567 345 110 096.1%95.3%TX / CEXT / CEF年年%012345100806040200

19、92.6%89.7%67HR=0.73(95% CI: 0.52-1.04)P=0.08014.Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.OS随访时间FINXXFINXX分子亚型探索性分析：分子亚型探索性分析：卡培他滨显著提高三阴性卡培他滨显著提高三阴性RFSRFS01008060402001234567ER+和/或PR+, HER2-P=0.591HR=0.91n=1009ER+和/或PR+, HER2+01008060402001234567P=0.845HR=1.11n=16301008060402001234567P=0.786HR=0

20、.91n=122ER-/PR-, HER2+ER-/PR-, HER2-P=0.018HR=0.48n=20210080604020001234567T/CEFTX/CEXTNBC患者复发风险下降达50%以上14.Joensuu H, et al. J Clin Oncol 2011; 30:11-18.USON 01062:AC-TX vs AC-TA60C600X825T随机N=2610AC-TXAC-T03691215周1821T75T100X82515. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. Abstract S4-2主要研究终点: DFS次要研究终点: OS,

21、安全性淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小2cm或者1cm但ER/PR阴性1.00.20061218243036月4248546066727884No. left:AC T 1304 1247 1212 1165 1131 1094 1065 1023 943 780 589 410 265 85 1AC XT 1307 1243 1216 1179 1135 1097 1071 1041 967 820 638 472 297 94 4HR 0.84 95% CI: 0.67-1.05P=0.125治疗组AC XTAC T87% ACT89% ACXT生存率USON 010

22、62：DFS两组相似两组相似15. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. Abstract S4-2USON 01062：AC-TX显著提高显著提高OS1.00.20生存率061218243036月4248546066727884HR 0.68 95% CI: 0.51-0.92p=0.011治疗组AC XTAC T92% ACT94% ACXTNo. left:AC T 1304 1264 1241 1215 1190 1155 1129 1099 1018 860 658 469 305 101 1AC XT 1307 1250 1234 1213

23、 1182 1155 1129 1109 1042 899 703 520 333 113 515. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. Abstract S4-201-34所有亚群白人黑人西班牙人阴性阳性阳性阴性是否偏AC-XT偏AC-T所有范围阳性淋巴结种族ER/PR状态HER2状态三阴性乳腺癌0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10风险比NHR95% CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.621.810.560.44-0.870.

24、69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42-2.350.48-0.9078018310.620.720.41-0.940.48-1.10USON 01062亚组分析亚组分析： ： AC-TX显著改善显著改善TNBC OS15. OShauhnessy et al. 2010 SABCS. Abstract S4-2亚组分析提示卡培他滨可以使TNBC在紫杉蒽环基础上进一步生存获益，今后的研究方向是在前瞻性试验中验证卡培他滨对TNBC的疗效T-FEC vs TX-XECD75D75D75C600E75F6

25、00D75D75D75C600E75XXXXXXTNBCN= 520R主要终点5年无疾病生存次要终点安全性生活质量疗效5年无复发生存5年无远处转移生存5年总生存卡培他滨剂量：1000mg/m2 bid, d1-14, q21d发起方：CBCSPI：邵志敏教授参加中心：38个N=560启动时间：2012-06-15入组时间 ：2012-06至2013-12试验完成： 2012-06-2016-06NCT01642771SYSUCC-001TNBCIb-IIIb期按LN状况分层R对照组：观察随访实验组：卡培他滨 650 mg/m2， bid，连 服1年完成标准的局部、系统治疗筛选、登记、签署知情同

26、意书主要研究终点：无病生存率（DFS）发起方：中山大学肿瘤医院PI：袁中玉教授参加中心：24入组计划：424例入组时间：2010-10-2014-06NCT01112826 多中心、多中心、IIIIII期、随机试验期、随机试验至至20112011年年9 9月，月，8 8个国家（西班牙、巴西、墨西哥、智利、秘鲁、厄瓜多尔、哥伦比亚和委个国家（西班牙、巴西、墨西哥、智利、秘鲁、厄瓜多尔、哥伦比亚和委内瑞拉）入组内瑞拉）入组876876例例TNBCTNBC患者患者TNBCN = 876完成标准的局部、系统治疗R对照组：观察随访实验组：卡培他滨 1250 mg/m2 bid，服2周停1周，8程主要研究

27、终点：无疾病生存期（DFS）CIBOMANCT001305332006.1-2013.12铂类药物在早期铂类药物在早期TNBC的应用的应用16. Byrski T, et al. J Clin Oncol 2010, 28:375-379.17. Minckwitz GV, et al. 2013 ASCO Abstract 1004RegimenNo. of Patients TreatedNo. of pCRs% pCRsCMF1417AC23522FAC28621AT2528Cisplatin121083BRCA1 基因与DNA 双链断裂修复有关,铂类药物可以与双链DNA 交联，导致双链

28、DNA 断裂,铂类药物在BRCA1突变TNBC 中可能会更有效一项针对针对BRCA1突变乳腺癌新辅助化疗的亚组分析显示顺铂的pCR达到83%AT+Bev vs ATC+Bev 统计水平 =0.2GeparSixto II期研究的结果显示，在0.2水平，增加卡铂可显著提高TNBC pCR率（从37.2%到46.7%）CALGB 4060318. Sikov WM, et al. SABCS 2013. Abstract S5-01Weekly P - ddACRTNBCWeekly P+Bev ddAC+BevWeekly P+Carb ddACWeekly P+Bev+Carb ddAC+Be

29、v手术2009.5开始主要终点：pCR pCR (breast) pCR (breast/axilla) No CbCbB effectNo CbCbB effectNo B30/89 33.7%44/94 47.8%14.9% (4.8-25.0%)25/89 28.2% 39/92 42.4%10.5% (0.5-20.5%)B48/94 51.1%57/94 60.6%p=0.00440/94 42.6% 47/94 50.0%p=0.031Cb effect11.7% (1.6-21.8%) p=0.022 10.3% (0.3-20.3%) p=0.034 卡铂将pCR(breast

30、)从33.7%提高到47.8%，加上贝伐珠单抗pCR达到60.6%紫杉和蒽环基础上加入卡铂进一步提高了TNBC新辅助化疗的pCR率伊沙匹隆在早期伊沙匹隆在早期TNBC的应用的应用 第一个半合成的epothilone内酰胺类似物，导致致微管的稳定、细胞周期停滞和细胞的凋亡。与紫杉不同，伊沙匹隆可以抑制 -tubulin的多个同源异构体，临床前研究显示对紫杉耐药的细胞伊沙匹隆仍然有效1919. Pivot XB, et al. Eur J Cancer 2009; 45:2940-2946.20. Baselga J, et al. J Clin Oncol. 2009 Feb 1;27(4):5

31、26-34.21. /show/NCT00630032pCR, breast %95% CI所有患者1812 to 25TNBC2614 to 42一项新辅助研究中伊沙匹隆单药在TNBC的pCR率为26%20TNBCFEC100 q3w X 3- D100 q3w X 3FEC100 q3w X 3- Ixabepilone q3w X 3RNCT00630032正在进行的研究21PACS08：新辅助化疗FEC100伊沙匹隆 vs. FEC100多西他赛 伊沙匹隆有希望成为TNBC新辅助化疗的新选择TNBC患者进一步获益的新探索卡培他滨使早期TN

32、BC患者进一步生存获益铂类、伊沙匹隆有希望成为TNBC新辅助化疗的新选择有哪些针对TNBC的靶向治疗药物？目录目录三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌的的生物学生物学特性特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期早期TNBC目前化疗药物目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗三阴性乳腺癌的靶向治疗靶向治疗药物靶向治疗药物靶点/类型药物Phase对象方案PARP 抑制剂Iniparib 22II晚期TNBCIniparib+卡铂+吉西他滨Iniparib 23III晚期TNBCIniparib+卡铂+吉西他滨Iniparib 24IITNBC新辅助Iniparib+

33、卡铂+吉西他滨EGFR抑制剂西妥昔单抗 25II晚期TNBC西妥昔单抗+卡铂抗雄激素比鲁卡胺 26II晚期AR+TNBC比鲁卡胺抗血管生成贝伐珠单抗 27IIITNBC辅助标准化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗28IIITNBC新辅助EC+贝伐单抗 D+贝伐单抗MET抑制剂onartuzumab29II晚期TNBCO+贝伐珠单抗+紫杉醇C-kit索拉菲尼30IITNBC新辅助索拉菲尼+顺铂-紫杉醇舒尼替尼31IITNBC新辅助舒尼替尼+卡铂+紫杉醇22. OShaughnessy J, et al. N Engl J Med.2011 Jan 20;364(3):205-1423. OShaughne

34、ssy J, et al. 2011 ASCO Abstract 100724. Telli ML, et al. 2013 ASCO Abstract 100325. Carey LA, et al. J Clin Oncol 2013 30:2615-2326. Gucalp A, et al. Clin Cancer Res 2013; 19(19); 55051227. Cameron D, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 9334228. Gerber B, et al. Annals of Oncology 2013;24: 29788429. Dieras V, et al. SABCS 2013. Abstract P2-16-0130. NCT0119486931. NCT00887575Iniparib新辅助新辅助: PrECOG 0105新诊断的I-IIIA期（MRI