讲课-乳腺癌内分泌治疗

1、乳腺癌内分泌治疗从指南到临床实践2021-6-16 肿瘤内科讲课 主要内容内分泌治疗的背景知识-why何时需要内分泌治疗-when(辅助、晚期复发具体怎样进行-how常用治疗药物-what总结和展望 内分泌治疗的背景知识-why何时需要内分泌治疗-when(辅助、晚期复发具体怎样进行-how常用治疗药物-what展望未来激素在乳腺癌发生、开展中的作用血浆雌激素水平越高白种人/肥胖，发病率越高雌激素暴露时间越长行经时间长/妊娠次数少，发病率越高雌激素活性越高，发病风险越高雌激素提高S期细胞比例和生长速度，刺激肿瘤生长雌激素：乳腺癌的重要促进因子雌激素来源乳腺及外周组织脂肪/肌肉/肝脏/乳腺肿瘤绝

2、经后雌激素主要在以上部位通过雄激素转化而来肾上腺皮质雄激素的来源卵巢绝经前雌激素的主要来源雌激素水平升高 月经初潮早55岁 不哺乳哺乳是自然 的低低雌激素状态内分泌治疗的机理内分泌治疗特点为全身性治疗对受体阳性的病人，有效率不低于化疗可以通过受体状况来取舍，减少治疗的盲目性2-8周内起效，疗效维持时间长于化疗前次内分泌治疗有效，下次用其它内分泌药仍可有效 主要内容内分泌治疗的背景知识-why何时需要内分泌治疗-when(辅助、晚期复发具体怎样进行-how常用治疗药物-what展望未来内分泌反响性分类高内分泌反响大局部肿瘤细胞有高水平的激素受体表达不完全内分泌反响有激素受体表达但表达水平较低，或

3、ER或PR阴性内分泌无反响无可检测到的激素受体水平表达危险分类低度危险 淋巴结阴性并且包含以下所有特征pT2cm，并且组织学和/或核分级I级，并且无肿瘤周围广泛脉管浸润，并且ER和/或PR表达，并且HER2/neu基因既不过表达也不扩增，并且年龄35岁危险分类中度危险淋巴结阴性并且包含最少以下一项特征pT2cm，或组织学和/或核分级2-3级，或肿瘤周围广泛脉管浸润，或ER和PR表达缺失，或HER2/neu基因过表达或扩增，或年龄35岁淋巴结1-3个阳性，并且ER和/或PgR表达，并且HER2/neu基因既不过表达也不扩增危险分类高度危险淋巴结1-3个阳性，并且ER和PgR表达缺失，或HER2/

4、neu基因过表达或扩增淋巴结4个以上阳性St. Gallen 2007 Risk CategoryLowIntermediateHighT2 & G1 &ER a/o PR+ & T2 or G23 orER&PR- or Node+(13) &ER & PR- & HER2+Node + 4HER2+ orAge2mm的转移灶原位癌微浸润或原发肿瘤或原发肿瘤0.6-1.0cm 高分化原发肿瘤，中/低分化或有不良预后因素不进行辅助治疗考虑辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗辅助化疗(1类)辅助内分泌治疗+ 辅助化疗+ 曲妥单抗(1类)辅助内分泌治疗+ 辅助化疗+ 曲妥单抗(1类)原发肿瘤1cmpN0p

5、N1mi可考虑内分泌治疗，进一步降低原已很小的复发风险2021年NCCN治疗指南激素受体阳性、HER2阴性浸润性乳腺癌的全身辅助治疗不进行辅助治疗考虑辅助内分泌治疗pN0pN1mi组织学类型：导管癌小叶癌混合型癌化生性癌淋巴结阳性1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶pT1,pT2,pT3；且pN0、pN1mi腋窝淋巴结转移灶2mm原位微浸润或原发肿瘤或原发肿瘤， 高分化， 无不良预后因素原发肿瘤， 中/低分化 或不良预后因素原发肿瘤1cm辅助内分泌治疗+ 辅助化疗(2B类)辅助内分泌治疗+ 辅助化疗 (1类)考虑21基因RT-PCR检测(2B类)未进行检测辅助内分泌治疗辅助化疗(

6、2B类)辅助内分泌治疗辅助化疗(1类)低复发评分(18)中复发评分(18-30)高复发评分(18)辅助内分泌治疗(2B类)可考虑内分泌治疗，进一步降低原已很小的复发风险2021年NCCN治疗指南组织学类型良好的浸润性乳腺癌全身辅助治疗组织学类型：管状癌粘液癌不进行辅助治疗考虑辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗3cm2mm的转移灶pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi腋窝淋巴结转移灶2mmER阳性和/或PR阳性ER阴性和PR阴性pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi腋窝淋巴结转移灶2mm淋巴结阳性1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶不进行辅助治疗考虑辅助化疗辅助化治疗辅助化疗

7、辅助内分泌治疗辅助化疗3cm 2cm, Grade 2-3，血管侵袭，HER2(-)，ER和/或PR阴性，年龄4个淋巴结阳性CECECECECCE+TrCE+TrCE+TrCE+TrC+Tr 术后辅助内分泌治疗-具体操作绝经前2021年NCCN治疗指南 浸润性乳腺癌辅助内分泌治疗他莫昔芬至5年(1类)他莫昔芬至5年(1类)绝经后绝经前辅助内分泌治疗芳香化酶抑制剂至5年(1类)或更长(2B类)*绝经前他莫昔芬2-3年(1类)卵巢抑制/切除(2B类)芳香化酶抑制剂5年(1类)*患者有芳香化酶抑制剂禁忌证或不能接受，拒绝芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶抑制剂，可以服用他莫昔芬5年(1类)不进行进一

8、步内分泌治疗绝经后芳香化酶抑制剂5年*芳香化酶抑制剂5年(1类)*他莫昔芬 2-3年他莫昔芬 年换用芳香化酶抑制剂至5年(1类)，或更长(2B类)*绝经后绝经前芳香化酶抑制剂5年(1类)*NCCN专家组认为三种选择性芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑、依西美坦的抗肿瘤作用和毒性反响均根本相似。在辅助治疗中，最正确的芳香化酶抑制剂的持续时间未知。NCCN观点专家组认可：TAM+卵巢功能抑制/单纯TAM方案妊娠者可考虑单纯卵巢功能抑制专家组强烈赞同GnRHa用于卵巢功能抑制绝大多数专家反对放疗去势局部专家认可根据疾病的类型和患者意愿选择去势手段小局部患者应用GnRHa难以完全抑制卵巢功能观点GnRH类

9、似物治疗时限：5yrGnRH类似物在化疗结束后使用AI+卵巢功能抑制：临床试验 or TAM禁忌化疗后“绝经患者可以使用AI 术后辅助内分泌治疗-具体操作绝经后 闭经的定义NCCN 月经的永久性停止年龄双侧卵巢切除术后60岁年龄60岁停经1年以上且未行化疗、他莫昔芬、托瑞米芬治疗或接受卵巢抑制治疗但FSH及雌激素在绝经后范围假设年龄60岁用它莫西芬、托瑞米芬治疗，FSH及血浆雌激素水平在绝经后范围2021年NCCN治疗指南 浸润性乳腺癌辅助内分泌治疗他莫昔芬至5年(1类)他莫昔芬至5年(1类)绝经后绝经前辅助内分泌治疗芳香化酶抑制剂至5年(1类)或更长(2B类)*绝经前他莫昔芬2-3年(1类)

10、卵巢抑制/切除(2B类)芳香化酶抑制剂5年(1类)*患者有芳香化酶抑制剂禁忌证或不能接受，拒绝芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶抑制剂，可以服用他莫昔芬5年(1类)不进行进一步内分泌治疗绝经后芳香化酶抑制剂5年*芳香化酶抑制剂5年(1类)*他莫昔芬 2-3年他莫昔芬 年换用芳香化酶抑制剂至5年(1类)，或更长(2B类)*绝经后绝经前芳香化酶抑制剂5年(1类)*NCCN专家组认为三种选择性芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑、依西美坦的抗肿瘤作用和毒性反响均根本相似。在辅助治疗中，最正确的芳香化酶抑制剂的持续时间未知。3种方案芳香化酶抑制剂5年*- AIs 初始全程方案他莫昔芬2-3年序贯芳香化酶抑制

11、剂5年-AIs 中途换药方案他莫昔芬5年序贯芳香化酶抑制剂5年-AIs 后期扩展方案AIs 初始全程方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访期（月）ATAC阿那曲唑他莫昔芬5年 vs阿那曲唑5年 vs他莫昔芬+阿那曲唑联合5年936668.0BIG 1-98来曲唑他莫昔芬5年 vs 来曲唑5年 vs 他莫昔芬2年+来曲唑3年序贯vs 来曲唑2年+他莫昔芬3年序贯4922（Upfront)51.0ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Ja

12、n 2. AIs 初始全程方案临床研究结果中位随访期（月）DFS5yr DFS differenceOSATAC*68.0HR 0.832.8%HR 0.97 (nsd)BIG 1-98*51.0HR 0.822.9%HR 0.91 (nsd)*HR+患者* 单药治疗患者ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. * ATAC试验100个月DFS，提高 4.8%AI的平安性特征与TAM不同二者共有的AEs绝经病症TAM更多见的AE

13、s 血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液AI 更多见的AEs肌肉关节病症BMD 降低，骨质疏松AI对心血管系统和血脂代谢的影响AIs 初始全程方案小结ATAC和BIG1-98研究显示，阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗，有效性稍优于他莫昔芬 在DFS方面，而非OS毒性反响有差异，应根据每个个体病人进行衡量对于低危至中危患者，绝对收益非常小，鉴于一些特别的毒性反响如关节、阴道枯燥可考虑应用他莫昔芬Smith IE. SABCS, 2007AIs 中途换药方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访期（月）IES-031依西美坦他莫昔芬2-3年+依西美坦3-2年序贯 vs 他莫昔芬5年472455.

14、7ITA阿那曲唑他莫昔芬2-3年+阿那曲唑3-2年序贯 vs 他莫昔芬5年44836.0ARNO95阿那曲唑他莫昔芬2年+阿那曲唑3年序贯 vs 他莫昔芬5年97930.1The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 513847.Kaufmann M. Americam Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Atlanta, Georgia,

15、 June 26, 2006AIs中途换药方案临床研究结果中位随访期（月）DFSDDFSOSIES55.7HR 0.76, p=0.0001HR 0.76, p=0.0001ITT:HR 0.85, p=0.08ER+/ER?:HR 0.83, p=0.05ITA36.0HR 0.35, p=0.001HR 0.49, p=0.06NR, p=0. 1ARNO9530.1HR 0.61, p=0.023NRHR 0.48, p=0.025The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-

16、70.Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 513847.Kaufmann M. Americam Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Atlanta, Georgia, June 26, 2006IES研究显示中途换药方案提高总生存率在不同的患者亚组，依西美坦均显示其总生存优势The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.中途换药方案显示良好的平安性严重妇科事件发生率显著低于他

17、莫昔芬 可逆转他莫昔芬引起的子宫内膜增厚依西美坦治疗组试验治疗开始时，原用他莫昔芬报告有子宫内膜增厚(5mm)的患者，其中有50的子宫内膜转变为正常IES研究显示，依西美坦Switch方案能显著降低血栓栓塞事件的风险，其他心血管不良事件的发生率无显著差异 可显著延长骨折差异的出现 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.骨折发生依西美坦导致骨折发生

18、率与他莫昔芬比，在内分泌治疗 7 年后才发生显著差异 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.AAIs 中途换药方案小结IES031研究显示，依西美坦Switch方案显著提高DFS和OS；荟萃分析显示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSSwitch方案具有良好的平安性对低危至中危患者，Switch方案是很好的选择-可能更适合我国国情AIs 后

19、期扩展方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访 (月)MA17来曲唑他莫昔芬5年序贯 +来曲唑5年vs 他莫昔芬5年序贯+安慰剂518729NSABP B-33依西美坦他莫昔芬5年序贯+依西美坦5年vs 他莫昔芬5年序贯+安慰剂1598/300030ABCSG 6a阿那曲唑他莫昔芬氨鲁米特5年 vs 他莫昔芬氨鲁米特5年序贯+阿那曲唑3年85660* MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后抚慰剂组有44%的患者改服依西美坦AIs 后期扩展方案临床研究结果中位随访 (月)DFSRFSOSMA1729HR 0.57, p=0.

20、00008HR 0.76, p=0.25NSABP B-3330RR 0.68, p=0.07RR 0.44, p=0.004RR 1.20, p=0.63ABCSG 6a60HR 0.64, p=0.047Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005bAIs 后期扩展方案小结MA17、B-33、 ABCSG 6a研究显示，Extended方案能显著降低患者复发风险Extended方案的平安性良好其他辅助AIs 策略的应用对高危复发风险患者 先卵巢去势/抑制， 之后初始全程应用AIs对已用TAM 5

21、 年的高危复发风险患者 如卵巢功能已达绝经水平， 或经卵巢去势/抑制之后， 可再后期扩展应用AIs 2021年 St Gallen 共识绝经后患者的内分泌治疗 芳香化酶抑制剂的应用 明确倾向于他莫昔芬治疗 2-3年后换用芳香化酶抑制剂，少数人同时支持起始就使用芳香化酶抑制剂，几乎没有人倾向于他莫昔芬治疗 5年后换用芳香化酶抑制剂的策略。 对于高危病人或HER2阳性的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制剂。观点绝经后患者的内分泌治疗 专家组明确倾向化疗和内分泌治疗的序贯应用内分泌治疗的合理时间为510年大局部专家：监测年轻、绝经后、AI治疗患者的卵巢功能抑制情况AI治疗前检测骨矿物质密度应用Vit

22、 D、加强锻炼以减少骨缺失, 降低治疗相关并发症复发转移性乳腺癌的内分泌治疗2021年NCCN治疗指南复发转移性乳腺癌的治疗，应优先选择毒性最小的治疗方案。如果可能，选用毒性最小的内分泌治疗将优于细胞毒治疗。ER+和/或PR+的复发或转移患者适宜开始内分泌治疗。即使激素受体阴性，或者虽然阳性但对内分泌治疗耐药的患者，如果仅有骨或软组织或无病症的内脏转移，也可考虑参加内分泌治疗的临床研究。晚期乳腺癌内分泌治疗适应证患者年龄35岁无病生存期DFS) 2年骨和软组织转移；无病症的内脏转移ER和或PR阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗 月经状况 治疗药物 1.各种年龄 他莫昔芬 / 法乐通 孕激素(甲孕酮/甲地孕酮) 2.绝经前 醋酸性瑞林(Goserelin acetate, zoladex), 醋酸亮丙瑞林 (Leuprolide acetate 3.绝经后 芳香化酶抑制剂 观