药物的化学结构与药效关系复习进程

1、药物的化学结构与药效关系药物作用的生物靶点药物作用的生物靶点 52%22%6% 17%3%能够与药物分子结能够与药物分子结合并产生药理效应合并产生药理效应 的生物大分子。的生物大分子。药物作用的体内过程药物作用的体内过程吸收、分布、代谢、消除吸收、分布、代谢、消除（ADME）药物受体在靶组织的相互作用药物受体在靶组织的相互作用优化生物利用度优化生物利用度优化所需的生物效应优化所需的生物效应动力相动力相药剂相药剂相药效相药效相到达作用部位的浓度到达作用部位的浓度与生物靶点的相互作用与生物靶点的相互作用药物作用的体内过程药物作用的体内过程药药物物肌注或皮下注射肌注或皮下注射静脉注射静脉注射消化道消

2、化道肝肝血血 液液药药 物物吸收吸收代谢代谢胃肠道、胃肠道、皮下、肌肉皮下、肌肉等部位等部位排泄排泄尿、胆汁、尿、胆汁、肺等部位肺等部位重吸收重吸收肾小管肾小管肝肠循环肝肠循环组织组织分布分布蛋白结合蛋白结合作用部位作用部位（受体）（受体）动力学时相药物药物受体受体+药物受体复合物药物受体复合物受体构象改变受体构象改变药理效应药理效应药效学时相分配系数分配系数分配系数分配系数P P（Partition coefficientPartition coefficient）：）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配

3、系数发生显著的影响；构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。发挥药物的疗效。 WCCP0分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。主要取决于化学结构主要取决于化学结构 疏水性：疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：亲水性：氨基、羧基、羟基如增加卤素，如增加卤素，lgP增加增加4 20倍；倍； 增加增加CH2 ， lgP增加增加2 4倍；倍；引入引入OH， lgP下降下降5 150倍。倍。引入下

4、列基团至脂烃化合物（引入下列基团至脂烃化合物（R），其），其lgP的递降顺序大致为：的递降顺序大致为：C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其），其lgP的递降顺序大致为：的递降顺序大致为：C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2 解离度解离度u分子型分子型- -离子型比例离子型比例 取决于取决于：1.药物酸碱性 2.环境pH值upHpH分配假说分配

5、假说二、解离度对药效的影响二、解离度对药效的影响HAH2OH3O+A-KaKaH3O+ A-HApKapHlgHAA-酸性药物:BH2OHB+OH-KaKaBH+ OH-BpKapHlgBH+B碱性药物:由Handerson公式得出的经验规律 胃中胃中pH为为11.5，故多数弱酸性药物在胃中以分，故多数弱酸性药物在胃中以分子态存在，易于吸收。子态存在，易于吸收。 如阿司匹林（如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中）为弱酸，在胃中99%以以分子态存在，故只在胃中吸收。分子态存在，故只在胃中吸收。 肠道肠道pH为为78，故多数弱碱性药物在肠道吸收。，故多数弱碱性药物在肠道吸收。 如可待因（如可

6、待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收。不吸收，只在肠道吸收。 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用。子型存在，故易吸收而产生全身作用。酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解的水介质中解离成离子型

7、，再起作用。因此药物需有适宜的解离度。离度。离子型不易通过细胞膜原因是：离子型不易通过细胞膜原因是：（1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜；胞膜；（2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的运行。附离子，将阻碍离子的运行。适宜的解离度

8、分子型：通过生物膜离子型：膜内的水介质中解离，进而发生作用弱酸弱酸性药物性药物巴比妥类巴比妥类和和水杨酸类水杨酸类在酸性胃液中几乎不解在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收；离，呈分子型，易在胃中吸收；弱碱弱碱性药物如性药物如奎宁奎宁和和麻黄碱麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈在胃液中几乎全部解离，呈离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。例例如：如：所以：改变药物的化学结构改变药物的解离常数改变了药物活性巴比妥酸（巴比妥酸（R=HR=H）或）或5-5-乙基巴比妥乙基巴比妥酸（酸（R=CR=C2 2H H5 5),),在生理在生理

9、pH7.4pH7.4时，几乎时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇定催眠作用无镇定催眠作用NHNHOOOHRNNOHHOHORNNO-HOHOR99%pH7.4pH7.499%R=H时，pKa=4.12NHNHOOONHNO-OOpKa=7.08.5pH7.455%C C5 5被苯基和乙基取代后成为被苯基和乙基取代后成为苯巴比妥，其解离常数减苯巴比妥，其解离常数减小，分子型增多可进入中小，分子型增多可进入中枢而有镇定作用枢而有镇定作用酸性药物如巴比妥类和水杨酸类酸性药物如巴比妥类和水杨酸类碱性药物如奎宁，麻黄碱，氨基比林碱性药物如奎宁，麻黄碱，氨基比林弱碱性药

10、物如咖啡碱和茶碱弱碱性药物如咖啡碱和茶碱完全离子化的药物如季铵盐类和磺酸类完全离子化的药物如季铵盐类和磺酸类OHCOOH酸性药物：随介质酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，增大，解离度增大，体内吸收率降低。体内吸收率降低。碱性药物随介质碱性药物随介质pH增大，解离度减小，增大，解离度减小，体内吸收率升高。体内吸收率升高。基团的改变又可改变理化性质，影响转运基团的改变又可改变理化性质，影响转运代谢，使生物活性也有改变。代谢，使生物活性也有改变。一、酸性和碱性基团一、酸性和碱性基团 磺酸磺酸：水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活性。不易透过

11、细胞膜，使活性和毒性均降低。性。不易透过细胞膜，使活性和毒性均降低。羧酸羧酸：羧基成盐可增加水溶性，生物活性一般下降。但解离羧基成盐可增加水溶性，生物活性一般下降。但解离度小的羧基与受体的一定碱性基团结合，能增加与受体的亲度小的羧基与受体的一定碱性基团结合，能增加与受体的亲和力和力，增强生物活性。增强生物活性。氨基酸：氨基酸：一些氨基酸可主动转运通过生物膜，可利用氨基酸一些氨基酸可主动转运通过生物膜，可利用氨基酸为载体，将一些活性结构部分和氨基酸拼合，形成转运规律为载体，将一些活性结构部分和氨基酸拼合，形成转运规律近似于氨基酸的药物，以更好地发挥作用。近似于氨基酸的药物，以更好地发挥作用。羧酸

12、衍生物羧酸衍生物n酯酯：n酰胺：酰胺：碱性基团：碱性基团： 胺、肼、胍及所有含氮的杂环。胺、肼、胍及所有含氮的杂环。 *胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。*胺胺易形成铵离子，与受体的负电部位静电相互作用。易形成铵离子，与受体的负电部位静电相互作用。*氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。生物活性生物活性：伯胺伯胺仲胺仲胺叔胺叔胺季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强。但水溶性大，季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强。但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不良，也无不易通过生物膜和血

13、脑屏障，以致口服吸收不良，也无中枢作用。中枢作用。 二、烃基二、烃基 增加脂溶性，改变解离度、溶解度和分配系数，引增加脂溶性，改变解离度、溶解度和分配系数，引入烃基还入烃基还会增加会增加位阻增加稳定性。位阻增加稳定性。三、卤素三、卤素 1、立体效应、立体效应 通过卤素置换，可实现控制分子立体构象通过卤素置换，可实现控制分子立体构象和起到保护官能团的作用。和起到保护官能团的作用。如可乐定如可乐定，见，见P13强吸电子基，影响分子的电荷分布和脂溶性强吸电子基，影响分子的电荷分布和脂溶性2、电子效应、电子效应 强吸电子基团强吸电子基团3、疏水效应、疏水效应 卤素的引入多增大脂溶性。卤素的引入多增大脂

14、溶性。氟原子例外氟原子例外: 引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入芳香族化合物中，增大脂溶性；引入脂肪族化合物引入脂肪族化合物 中，却降低脂溶性。中，却降低脂溶性。四、羟基和巯基四、羟基和巯基 羟基羟基：可增强与受体的结合力；可增强与受体的结合力； 可形成氢键，使水溶性增加可形成氢键，使水溶性增加； 取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降； 取代在芳环上时，则使活性和毒性均增高。取代在芳环上时，则使活性和毒性均增高。 巯基巯基：对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高对水溶性的影响小，脂溶性较相应的醇高； 易被氧化形成二硫键，二硫键也易被还原成巯易被氧化形成二硫键，

15、二硫键也易被还原成巯基。巯基化合物又易与双键，主要与基。巯基化合物又易与双键，主要与,-不饱和酮不饱和酮 加成。也易与金属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的加成。也易与金属离子生成硫醇盐，并可与一些酶的吡啶环生成复合物，因此对代谢的影响显著。吡啶环生成复合物，因此对代谢的影响显著。五、醚和硫醚五、醚和硫醚 醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有醚中氧的孤电子对能吸引质子，有亲水性，烃基则有亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，亲脂性，故醚类化合物能定向排列于脂水两相之间，易于通过生物膜。易于通过生物膜。 氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生物活性氧和亚甲基为电子等排体，互相替换对生

16、物活性影响不大。但氧的负电性如影响了分子近旁的正电性，影响不大。但氧的负电性如影响了分子近旁的正电性，则会对活性有一定影响。则会对活性有一定影响。硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极硫醚易被氧化成亚砜和砜。砜为对称结构，使分子极性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，性减小，脂溶性增大。亚砜则为较稳定的棱锥形结构，形成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使形成新的手性中心，可拆分对映异构体，硫氧键又使极性增大，一般使水溶性增大。极性增大，一般使水溶性增大。第四节立体结构对药效的影响第四节立体结构对药效的影响 *生物活性物质对生物大分子的作用部位有专一的亲和力。生物活性物质

17、对生物大分子的作用部位有专一的亲和力。*亲和力来自相互间结构上的互补性，即电性的互补性和立体亲和力来自相互间结构上的互补性，即电性的互补性和立体结构的互补性。结构的互补性。*药物分子中的各基团和原子的空间排列与受体相互适合。药物分子中的各基团和原子的空间排列与受体相互适合。一、原子间距离对药效的影响：一、原子间距离对药效的影响：肽键间具有很规则的空间排列：肽键间具有很规则的空间排列：(1)a-螺旋的两个连续的螺圈间距离为螺旋的两个连续的螺圈间距离为5.3810-10m；(2)当蛋白质的肽链伸展到最长时，相邻两个肽键的距当蛋白质的肽链伸展到最长时，相邻两个肽键的距离约为离约为3.6110-10m

18、 。 药物的两个特定原子间的距离，恰好与这两个距离药物的两个特定原子间的距离，恰好与这两个距离相近，或为其倍数。这种特定的原子间距离，使其电子相近，或为其倍数。这种特定的原子间距离，使其电子密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物而产密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物而产生药效。生药效。 二、立体异构对药效的影响：二、立体异构对药效的影响： 立体异构：立体异构： 1、分子式相同分子式相同 2、原子或原子团互相连接的次序相同原子或原子团互相连接的次序相同 3、空间的排列方式不同空间的排列方式不同 分子存在手性分子存在手性中心中心 两对映体互为两对映体互为实物和镜像实物和镜像 相同的

19、理化性相同的理化性质质 生理活性有不生理活性有不同的情况同的情况 刚性或半刚性刚性或半刚性系统导致分子系统导致分子内旋转受到限内旋转受到限制制 理化性质和生理化性质和生理活性都有较理活性都有较大差别大差别药效构象：药药效构象：药物与受体相互物与受体相互作用时，受体作用时，受体会发生构象变会发生构象变化，柔性药物化，柔性药物分子也会呈现分子也会呈现各种构象，并各种构象，并以某一构象与以某一构象与受体部位结合。受体部位结合。光学异构光学异构几何异构几何异构构象异构构象异构SClCHCH2CH2N(CH3)2泰尔登几何异构XZ-：作用于多巴胺受体，抗精神病药：作用于多巴胺受体，抗精神病药E-：作用于：作用于H1受体，抗组胺药受体，抗组胺药光学异构NSCH2CHNCH3CH3CH3异丙