生产设备清洁验证风险评估报告---副本

1、验证文件文件名称：生产设备清洁验证风险评估se告文件编号：TS-YZ-FX-052-01部门人 员签名及日期起草人QAQAQAQCQC负责人质量部副经理审核人车间主任车间主任车间主任QA主管设备负责人生产负责人批准人质量负责人X X X有限公司、目的2010 版 GMP 第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定： “清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染，以及GMP 附录2确认与验证相关规定。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。”本报告的目的就是运用质量风险管理的工

2、具，全面评估车间的生产设备清洁验证，通过质量管理方法评估后，确定生产设备清洁验证中的风险及相应CAPA 措施，以确保生产设备清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。二、范围评估包括生产系统需要清洁所涉及的生产设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。据此，范围主要是：生产系统需要清洁的所有生产设备及管道物料：包括活性成分、中间体、辅料、清洁剂等。清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其他辅助设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯化水系统）等。关键人员操作和培训：该岗位操作人员的规范操作及培训。三、评估方法进行风险评估所用的方法遵循因果关

3、系图（鱼骨图）以及FMEA 技术（失效模式与影响分析）其中 FMEA 技术包括以下几点：1. 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。2. 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。3. 判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可检测性的评定等级均分为四级。3.1 严重程度（S）:测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。严重程度等级，如下：严重程度（S）的评定等级表等级严重程度1由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。2由

4、于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影胴/、太明显。3由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，对产品质量受到一定影响，导致患者处于一定危害之中。4由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康有很大损害，甚至可能导致死亡。3.2 可能性程度（P）:测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。可能性程度等级，如下：发生的可能性（P）的评定等级表等级发生的可能性1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败2偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误3极易发生，如

5、：复杂手工操作中的人为失误4肯定会发生，如：复杂手工操作中的未经培训人员的人为失误3.3 可检测性（D）:在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下:可检测性（D）的评定等级表可编辑等级可检测性1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止2潜在的缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止3潜在的缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小4目前的控制方法检测不出潜在的缺陷3.4 RPN （风险优先系数）计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（RPN = S XPXD）,用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。测量范围1-64RPN :风险优先

6、数量等级判定严重程度XRPN <7低可能性X8WRPN <16中可检测性RPN >16高四、通过因果关系图（鱼骨图）找出影响清洁验证效果的因素1、清洁验证的要求：外观检查、清洁剂残留、显微检查、化学残留、微生物残留。2、现在执行的相关质量控制点参数3、相关设备及管道系统 4、相关控制系统及环境设施5、人员操作及培训6、相关取样标准及残留量测定等检验标准可编辑五、失效模式和效果分析(FMEA )1对影响清洁验证的效果的工艺参数FMEA分析评估影响清洁验证的效果的工艺参数FMEA分析评估表序号风险项目潜在失效影响严重程度(S)潜在失效原因发生的可能性(P)可检测性(D)RPN风险

7、等级CAPA实施措施单体设备设计缺中单体设备的陷(如后死角)、前期介入设备设计自身清洁功材质未达要求或工作，做好DQ ;1设备4218能故障或失维护保养不力，导、做女f IQ、OQ、PQ ,效。致设备清洁不能加强设备维护保养。达到要求。清洁剂的清 洗设计参数 不合理。4清洁剂在极端情 况下流速、流型等 参数达不到要求， 清洁不彻底。3224高人员清洁操作失败。4未按SOP操作。3224高加强员工培训，实行随时监控。2人员人员取样失败。4未在最难清洁部 位取样或未取下 全部残留。3448高加强员工培训，在文件及方案中明确需在最难清洁部位取样。产品活性成 分残留量超 标。4、清洁剂选择不合理；、人

8、员操作失败。4232高、事先做好清洁剂选择准备工作，按照ICH “残留溶剂指南”3原辅料难于清洁的 辅料残留量 超标。4218中合理选择恰当的清洁剂；、加强员工培训，规范SOP操作。清洁剂残留量超标。4清洁剂的选用不 恰当，清洁性能 差、残留量局。218中合理选择专属性强、低残留的清洁剂。环境洁净度超标导致清洁验证可能失败。4HVAC、水或者压缩空气失效导致清洁验证失败。218中加强HVAC、水或者压 缩空气、的维护保养工 作，验证前予以确认， 确保清洁验证的顺利 进行。微生物污染中导致清洁验43112证口能失败。在设备最后在设备最后一次中4环境一次使用、使用与清洁之前通过清洁验证确认待清洁之

9、前污4的时间间隔（待清3112清洁放置时间的参数，染情况过于洁放置时间）太并写入操作SOP。严重导致无长。法使用。连续生产间歇时，中已清洁设备在清在清洁后放洁后到下一次使通过清洁验证确认清置过程中设4用的时间间隔（清3112洁后放置时间的参数，备被污染。洁后放置时间）过并写入操作SOP。长，再次被污染。5标准与检测取样标准/、具有代表性。4取样标准未纭-。2216高取样标准参照口服固体制剂指南制定，加强员工培训。残留量检验标准错误。4残留量标准制 定不合理；残留 量标准检验方法 错误。2432高、残留量标准参照口 服固体制剂指南制定； 、QC需采用经验证 的残留量检验方法进 行检验，并保持持续

10、的 验证状态。化验结果合格但实际设备仍启残留。4检验人员操作 失误；检验用试 制、仪器出现差 错。2432高加强员工培训，规范SOP操作；严格检测 前对试剂和仪器检查。化验结果不合格但实际合格。1检验人员操作 失误；检验用试 制、仪器出现差 错。248低加强员工培训，规范SOP操作；严格检测 前对所用试剂和仪器 检查。2清洁验证可接受标准的确定:2.1 目视检查：应无可见残留物、污渍或异物等。2.2 清洁剂残留：取最后一次淋洗水，检测 pH值或酸碱度及澄清度，应符合标准规定。2.3 化学残留：应小于每个产品项下的化学残留量检测参照物的最低检测量。2.4 显微检查：应不得有药材粉末特征的植物细胞

11、出现。50CFU/25cm2.5 微生物残留：清洁后设备内表面微生物残留：需氧菌总数应不得过3对中/高风险项目的重新评估改进措施实施后对已经确认的中 /高风险项目的重新评估。见下表:序号风险项目潜在失效影响严重程度(S)潜在失效原因控制措施发生的可能性(P)可检测性(D)RPN是否产生新风险风险接受1设备单体设备的 自身清洁功 能故障或失 效。4单体设备设计缺 陷、材质未达要 求或维护保养不 力，导致设备清 洁不能达到要求(如喷淋球设计缺陷)。、前期介入设备设计工作，做好DQ ;、做好IQ、OQ、PQ ,加强设备维护保养。114否接受清洁剂的清 洗设计参数 不合理。4清洁剂在极端情 况下流速、

12、流型 等参数达不到要 求，清洁不彻底。114否接受2人员人员清洁操作失败。4未按SOP操作。加强员工培训，实行随时监控。114否接受人员取样失败。4未在最难清洁部位取样。加强员工培训， 在文件及方案 中明确需在最 难清洁部位取 样。114否接受、事先做好清洁剂选择准备工作，按照否接受3原辅料产品活性成 分残留量超 标。4、清洁剂选择 不合理；、人 员操作失败。ICH “残留溶剂指南”合理选 择恰当的清洁 剂；、加强员工培训，规范 SOP 操作。1144环境环境洁净度 超标导致清 洁验证可能 失败。4HVAC、水或者压缩空气失效导致清洁验证失败。加强HVAC、水 或者压缩空气 系统的维护保 养工

13、作，验证前 予以确认，确保 清洁验证的顺 利进行。114否接受微生物污染导致清洁验证可能失败。4114否接受在设备最后在设备取后次通过清洁验证否接受一次使用、使用与清洁之前确认待清洁放清洁之前污4的时间间隔（待置时间的参数，114染情况过于清洁放置时间）并写入操作严重导致无太长。SOP。法使用。连续生产间歇否接受时，已清洁设备通过清洁验证在清洁后放在清洁后到下一确认清洁后放置过程中设4次使用的时间间置时间的参数，114备被污染。隔（清洁后放置并写入操作时间）过长，再SOP。次被污染。取样标准参照标准取样标准小取样标准未统口服固体制剂否接受5与具有代表4"o指南制定，加强114检测性。

14、员工培训。残留量检验标准错误。4、残留量标准制定/、合理；、 残留量标准检验 方法错误。、残留量标准 参照口服固体制剂指南制定； 、QC需采用经验证的残留 量检验方法进 行检验，并保持 持续的验证状O114否接受六、生产设备清洁验证的范围和程度风险评估根据国家GMP及公司验证管理规程的要求，在新增生产线及生产设备新增品种时应进行清洁验证。前处理新增生产产品：板蓝根颗粒、三七片、六味地黄丸（水蜜丸）、逍遥丸（水丸）和桂附地黄丸（浓缩丸）。提取车间新增生产产品：板蓝根颗粒、逍遥丸（水丸）和桂附地黄丸（浓缩丸）。丸药车间新增生产产品：六味地黄丸（水蜜丸）、逍遥丸（水丸）、桂附地黄丸（浓缩丸）。片冲车

15、间新增生产产品：板蓝根颗粒、三七片和维生素B1片。六味地黄丸（水蜜丸）是由熟地黄、酒芋肉、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六味药材粉碎成细粉， 过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜3550g与适量的水混合制丸，干燥，制成水蜜丸，即得。桂附地黄丸（浓缩丸）是由八味药材组成，泽泻、茯苓粉碎成粗粉，加水煎煮二次，第一次 3小 时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.301.35 （20 C）的清膏；熟地黄切片，加水煎煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.301.35 （20 C）的清膏；山茱萸及牡丹皮40g照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，以7

16、0%乙醇为溶剂，浸渍24小时，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.30 1.35 （20 C）的清膏，剩余的牡丹皮及其余山药等三味粉碎成细粉，与上述各清膏混匀，制成浓缩 丸，干燥，打光，即得。逍遥丸（水丸）是由七味药材组成（柴胡、当归、白芍、炒白术、茯苓、炙甘草、薄荷），粉碎成细粉，过筛，混匀。另取生姜，加水煎煮二次，每次 20分钟，滤过。取上述粉末，用煎液泛丸，或与煎液混合后制丸，干燥，即得。三七片是由三七500g ，粉碎成细粉，加辅料适量，制成颗粒，压制成1000 片。即得。板蓝根颗粒是由取板蓝根1400g ， 加水煎煮二次,第一次2 小时 ,第二次 1 小时,煎液滤过,滤液

17、合并，浓缩至相对密度为1.20（50 ），加乙醇使含醇量为60% ，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇并浓缩至适量，加入适量的蔗糖粉和湖精，制成颗粒，干燥，制成1000g 。维生素Bi片是由维生素 Bi,粉碎成细粉，加淀粉、糊精混合均匀，制成颗粒，压制成片，即得。1 .前处理车间：此次认证期间，前处理车间只对板蓝根颗粒、三七片、六味地黄丸（水蜜丸）、逍遥丸（水丸） 和桂附地黄丸（浓缩丸）五个产品的所有药材进行净选、洗净、 切药、 烘干， 再按各自生产工艺进行生产。因洗药机、滚刀式切药机、转盘式切药机、热风循环烘箱、中药蒸煮锅均在非洁净区，且只是对药材进行粗加工，根据风险评估，这些设备清洁验证只需进

18、行目测检查即可。三七片、六味地黄丸（水蜜丸）、逍遥丸（水丸 ） 和桂附地黄丸（浓缩丸）四个产品中的熟地黄、酒萸肉、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻、附子（制 ）、肉桂、柴胡、当归、白芍、炒白术、炙甘草、薄荷和三七共十五味药材需进行消毒、粉碎及混合。因桂附地黄丸（浓缩丸）处方中附子（制 ）含有微量有毒成分，即：乌头碱、新乌头碱、次乌头碱，且新乌头碱所占的比例最大。经过风险评估，含有有毒成分存在的产品，是我们清洁验证中的重点，应检测有毒成分的化学残留量，故选择附子药材的有毒成分新乌头碱作为化学残留参照物，在生产桂附地黄丸（浓缩丸）时对双扉热风循环烘箱、粉碎机组和混合机这三台设备开展连续三批清洁验证。2 .

19、 提取车间：此次认证期间，提取车间只对桂附地黄丸（浓缩丸）的熟地黄、酒萸肉、茯苓、泽泻、牡丹皮进行煎煮、 浓缩、 收膏工序；逍遥丸 （水丸 ）的生姜进行煎煮；板蓝根颗粒的板蓝根进行煎煮、浓缩、 醇沉、回收乙醇、浓缩工序。以上几味药材中，熊果酸不溶于水；丹皮酚微溶于水；马钱苷、莫诺苷、毛蕊花糖苷易溶于水；23- 乙酰泽泻醇B 不溶于水；6- 姜辣素、8- 姜酚、i0- 姜酚易溶于水；板蓝根药材的主要成分（ R， S）- 告依春能溶于热水（因清洁这些设备及管道时，我们采用热水清洁）。这些主要成分中，丹皮酚所占比例最大，故选择丹皮酚作为化学残留参照物，在生产桂附地黄丸（浓缩丸）时对提取车间的这些设备

20、开展连续三批清洁验证。因直筒提取罐、渗漉液贮罐、酒精回收浓缩器、提取罐、三效浓缩器、提取液贮罐、醇沉液贮罐均在非洁净区，是对药材进行加工，这些设备中附带许多管道，且清洁中使用清洁剂，故应对最后一次淋洗水进行检测其pH 值与澄清度，应与清洁用水一致。3 . 丸药车间：此次认证期间，丸剂车间一共生产三个品种，生产顺序分别是：六味地黄丸（水蜜丸）、逍遥丸（水丸）和桂附地黄丸（浓缩丸）。丸药车间将前处理的混合粉及提取车间的浸膏或煎煮液，按各品种项下的工艺规程制成软材、制丸、盖面、干燥、选丸、包衣打光（浓缩丸）、内包等工序。六味地黄丸（水蜜丸）、逍遥丸（水丸）和桂附地黄丸（浓缩丸）三个品种共十五味药材中

21、主要成分 熊果酸不溶于水；丹皮酚微溶于水；马钱昔、莫诺昔、毛蕊花糖甘易溶于水；23-乙酰泽泻醇 B不溶于水；乌头碱、新乌头碱、次乌头碱 （三种成分微量有毒，且新乌头碱所占的比例最大卜苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱溶于水；桂皮醛难溶于水；柴胡皂昔a易溶于水；柴胡皂昔d溶于水；阿魏酸溶于热水和乙醇；芍药甘溶于水；甘草甘溶于水；甘草酸不溶于水，溶 于乙醇；薄荷醇在水中极微溶解。在所有不溶于水或难溶于水的成分中，熊果酸检测方法采用的是 薄层色谱法，因此方法灵敏度不是很高，已慢慢被淘汰；丹皮酚检测方法采用的是高效液相色谱法， 灵敏度非常高，且在产品中，所占的比例大；其他的几个成分所占

22、比例非常小。桂附地黄丸（浓缩丸）处方中附子（制）含有微量有毒成分，经过风险评估，应检测有毒成分的化学残留量。综上所述，选择牡丹皮的主要成分丹皮酚和附子药材的有毒成分（新乌头碱）作为化学残留参照物，分别在六味地黄丸（水蜜丸）和生产桂附地黄丸（浓缩丸）时，对丸车间的设备进行清洁验证。4 .片冲车间：此次GMP认证期间，片冲车间一共生产三个品种，生产顺序为：中药颗粒剂板蓝根颗粒、中 药片剂三七片、维生素 Bi片。因共线生产，故存在中西药交差污染的风险，这是我们清洁验证考虑的另一个重点。经过我们 的风险评估，在生产维生素Bi片时，对生产维生素 Bi片所有直接接触药品的生产设备进行清洁验证，采用中国药典

23、 2015版二部维生素 Bi片项下的含量测定法，以维生素Bi含量测定（最低检测限）为化学残留参照物进行连续三批清洁验证。板蓝根颗粒的药材板蓝根主要成分：（R, S）-告依春能溶于热水；三七片的药材三七主要成分：人参皂昔Rgi易溶于水、人参皂昔Rbi易溶于水及三七皂昔 Ri易溶于水。板蓝根与三七属于药食同 源，属于天然植物药，对人身体不会有太大的伤害。板蓝根颗粒是以浸膏流入片冲车间的，根据我 们的风险评估，在生产此产品时，我们因设定以维生素Bi为清洁验证标的。因为板蓝根颗粒和三七片是本车间生产的第一、二个产品，故我们在清洁验证时，增加适当的清洁检查：在生产板蓝根颗 粒时，增加外观检查，对主要生产

24、设备进行三批的清洁验证（因本次认证时，冲剂生产线只生产板蓝根颗粒一个产品，而 DXDK40 n型颗粒包装机只对板蓝根颗粒进行内包装。根据前面的风险评估， 本次DXDK40 n型颗粒包装机的清洁验证只做外观检查与微生物检查，当片冲车间新增颗粒剂，再 对本设备重新做清洁验证）；在三七片在生产过程中，检查粉末显微特征。以上两者均放置于清洁验 证中。七、本次清洁生产设备明细表：7.i前处理车间主要生产设备明细表如下：设备名称清洁操作规程编号是否直接接触药品清洁验证检测项目洗药机SOP-QJ-SB-Q004-0i直接接触药品外观检查滚力式切药机SOP-QJ-SB-Q007-直接接触药品外观检查01转盘式

25、切药机SOP-QJ-SB-Q010-01直接接触药品外观检查热风循环烘箱SOP-QJ-SB-Q011-01直接接触药品外观检查中约烝煮锅SOP-QJ-SB-Q020-01直接接触药品外观检查双扉热风循环烘箱SOP-QJ-SB-Q023-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留粉碎机组SOP-QJ-SB-Q020- 01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留混合机SOP-QJ-SB-Q020-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留7.2提取车间主要生产设备明细表如下:设备名称清洁操作规程编号是否直接接触药品清洁验证检测项目TQ-1直筒式提取罐SOP-QJ-SB-T001-01直

26、接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留TQ-1直筒式提取罐SOP-QJ-SB-T002-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留TQ-2直筒式提取罐SOP-QJ-SB-T003-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留TQ-2直筒式提取罐SOP-QJ-SB-T004-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留TQ-5斜锥式提取罐SOP-QJ-SB-T005-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留TQ-5斜锥式提取罐SOP-QJ-SB-T006-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留TQ-5斜锥式提取罐SOP-QJ-SB-T007-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留TQ-5斜锥

27、式提取罐SOP-QJ-SB-T008-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留TQ-5斜锥式提取罐SOP-QJ-SB-T009-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留TQ-5斜锥式提取罐SOP-QJ-SB-T010-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留1.5m 3沉淀罐SOP-QJ-SB-T014-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留多功能酒精回收浓缩器SOP-QJ-SB-T016-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留三效浓缩器SOP-QJ-SB-T017-01直接接触药品外观检查、清洁剂、化学残留7.3丸药车间主要生产设备明细表如下:设备名称清洁操作规程编号是否直接接

28、触药品清洁验证检测项目CH200槽型混合机SOP-QJ-SB-W001-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留GHL-Z-18.5 炼药机SOP-QJ-SB-W002-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留中药自动制丸机SOP-QJ-SB-W003-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留SFJ-400自动撒粉机SOP-QJ-SB-W004-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留丸药爬坡机SOP-QJ-SB-W005-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留两级滚筒筛SOP-QJ-SB-W006-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留孽界式包衣机SO

29、P-QJ-SB-W008-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留SWG-600滚筒筛SOP-QJ-SB-W013-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留ZKSI真空上料机SOP-QJ-SB-W014-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留SAL-5螺旋选丸机SOP-QJ-SB-W015-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留PA2000I数丸机SOP-QJ-SB-W018-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留孽界式包衣机SOP-QJ-SB-W034-01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留7.4片冲车间主要生产设备明细表如下:设备名称清洁操作规程编号是否直接接触药品清洁验证检测项目风冷式微粉碎机SOP-QJ-SB-P001- 01直接接触药品外观检查、化学残留、微生物残留舒效筛粉机SOP-QJ-SB-P002-01