自身免疫病疫苗new

1、INSTITUTE FOR IMMUNOBIOLOGYInstitute for ImmunobiologyDepartment of ImmunologyCenter for Gene Immunization and Vaccine ResearchFudan University洪晓武：洪晓武：021-Shanghai, China概述自身免疫病及其发病机理自身免疫病疫苗展望New vaccine developmentNew vaccines against infectious diseasesDevelopment of DNA vaccinesDevelopment of the

2、rapeutic vaccinesAdvances in current vaccinesStreptococcus pneumoniae、Influenza virusNew vaccines against noninfectious diseasesCancerAutoimmune diseasesNew vaccine delivery technologyPrinciple of delivering vaccines in edible plants. A gene from a human pathogen is inserted into a bacterium that in

3、fects plants (A).The bacterium then infects cultured leaf segments of the selected food plant (B), which sprout into whole plants containing the human pathogen gene (C). Once the plant is eaten, it triggers an immune response to the pathogenNew vaccine delivery technology自身免疫病自身免疫病基本特征1.可测到高效价的自身抗体和

4、（或）自身应答性T细胞2.自身抗体或应答T细胞作用于自身组织细胞造成损伤或功能障碍3.可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关5.反复发作和慢性迁延6.有遗传倾向7.部分自身免疫性疾病易发生于女性其中，第其中，第1、第、第2条不可缺少。条不可缺少。自身免疫性疾病的分类：自身免疫性疾病的分类： 器官特异性糖尿病、多发性硬化症 器官非特异性系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎 自身免疫病自身免疫病 自身抗原自身抗原器官特异性自身免疫病：器官特异性自身免疫病： 慢性甲状腺炎慢性甲状腺炎 甲状腺球蛋白、微粒体、细胞膜表面抗原甲状腺球蛋白、微粒体

5、、细胞膜表面抗原、第二胶质抗原、第二胶质抗原(CA2)(CA2)毒性弥漫性甲状腺肿毒性弥漫性甲状腺肿(Graves(Graves病病) )甲状腺细胞表面甲状腺细胞表面TSHTSH受体受体原发性肾上腺皮质萎缩原发性肾上腺皮质萎缩( Addison( Addison病病) )肾上腺细胞肾上腺细胞恶性贫血恶性贫血胃壁细胞、内因子胃壁细胞、内因子慢性溃疡性结肠炎慢性溃疡性结肠炎结肠上皮细胞结肠上皮细胞男性自了性不育症男性自了性不育症精子精子青少年型胰岛素依赖性糖尿病青少年型胰岛素依赖性糖尿病胰岛细胞胰岛细胞伴共济失调伴共济失调- -毛细血管扩张的毛细血管扩张的胰岛素受体胰岛素受体胰岛素低抗型糖尿病胰岛

6、素低抗型糖尿病重症肌无力重症肌无力乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血红细胞红细胞特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜血小板血小板干燥综合征干燥综合征(Sjogrens(Sjogrens syndrome) syndrome)唾液腺管、细胞核、甲状腺球蛋白唾液腺管、细胞核、甲状腺球蛋白非器官特异性自身免疫病：非器官特异性自身免疫病： 类风湿关节炎类风湿关节炎变性变性IgGIgG系统红斑狼疮系统红斑狼疮核成分核成分(DNA(DNA、DNA-DNA-核蛋白、核蛋白、RNARNA、SmSm抗抗原原) )、红细胞、血小板、细胞浆成分、红细胞、血小板、细胞浆成分( (

7、线粒线粒体、微粒体体、微粒体) )东方人和黑人育龄妇女常见。东方人和黑人育龄妇女常见。多克隆淋巴细胞非特异活化多克隆淋巴细胞非特异活化抗体介导的损伤抗体介导的损伤关节疼痛、面部蝶形红斑、血尿、蛋白尿、白细胞贫血。关节疼痛、面部蝶形红斑、血尿、蛋白尿、白细胞贫血。血液中含大量自身抗原和抗原抗体复合物。血液中含大量自身抗原和抗原抗体复合物。免疫病理由抗原抗体复合物沉积于关节、肾小球基底膜致炎症。免疫病理由抗原抗体复合物沉积于关节、肾小球基底膜致炎症。系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）：）： 一类不治的器官非特异性自身一类不治的器官非特异性自身免疫病。患者多种组织、脏器受免疫病。患者多种组织、

8、脏器受损。脸部红斑（左下）、下肢狼损。脸部红斑（左下）、下肢狼疮青斑（右下）、形成紫红色染疮青斑（右下）、形成紫红色染色狼疮细胞为色狼疮细胞为SLE的典型病变。的典型病变。右上图为右上图为SLE发病的全球分布。发病的全球分布。高发区低发区未知区Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is characterized by fever, weakness, arthritis, skin rashes (see figure at left), pleurisy, and kidney dysfunction. Affected individuals may pr

9、oduce autoantibodies to a range of tissue antigens such as DNA, histones, RBCs, platelets, leukocytes, and clotting factors. SLE typically appears in women between 20 and 40 years of age with a female:male ratio of 10:1. An example of complications arising from SLE is when immune complexes of autoan

10、tibodies and various nuclear antigens are deposited along the walls of small blood vessels. This deposition activates the complement system, resulting in glomerulonephritis and damage to the blood-vessel wall (vasculitis). This blood vessel damage can lead to widespread tissue damage.1人口发病。人口发病。发病年龄

11、发病年龄4050岁岁女性发病率为男性女性发病率为男性3倍倍6080携带携带HLA-DR4基因基因慢性进行性关节滑膜、软骨坏损。慢性进行性关节滑膜、软骨坏损。血液中含高水平血液中含高水平RF因子（抗自体因子（抗自体IgG的的IgM抗体抗体）。）。早期关节肿胀、疼痛；晚期关节变形，失去功能。早期关节肿胀、疼痛；晚期关节变形，失去功能。类风湿关节炎（类风湿关节炎（RARA）：是一类严重的自身免疫病，患者关节滑）：是一类严重的自身免疫病，患者关节滑囊被破坏，使手指僵硬变形。囊被破坏，使手指僵硬变形。缺乏胰岛素造成糖代谢紊乱和血糖浓度增高。缺乏胰岛素造成糖代谢紊乱和血糖浓度增高。发病年龄发病年龄1112

12、岁岁遗传几率高达遗传几率高达25多饮食、多尿，体重下降，尿酮过多，乏力，视力下降。多饮食、多尿，体重下降，尿酮过多，乏力，视力下降。自身免疫反应损伤胰岛自身免疫反应损伤胰岛 b b 细胞。细胞。患者依赖外源注射胰岛素来维持葡萄糖代谢。患者依赖外源注射胰岛素来维持葡萄糖代谢。慢性进行性中枢神经系统脱髓鞘疾病。慢性进行性中枢神经系统脱髓鞘疾病。T淋巴细胞介导的自身免疫病。淋巴细胞介导的自身免疫病。发病可能与麻疹病毒慢性潜伏感染有关。发病可能与麻疹病毒慢性潜伏感染有关。重复出现视觉、运动、触觉等神经功能的短暂丧失。重复出现视觉、运动、触觉等神经功能的短暂丧失。大脑切片显示多处白斑。大脑切片显示多处白

13、斑。白斑内浸润大量白斑内浸润大量T、B淋巴细胞和巨嗜细胞。淋巴细胞和巨嗜细胞。脊椎关节的慢性进行性炎症。脊椎关节的慢性进行性炎症。发病率发病率1，患者患者90以上携带以上携带 HLA-B27基因。基因。男男/女发病比例为女发病比例为9：1。脊椎慢性炎症，最终脊椎关节完全融合，不能灵活弯曲。脊椎慢性炎症，最终脊椎关节完全融合，不能灵活弯曲。血液中无血液中无RF因子。因子。慢性炎症细胞浸润脊椎关节、骶骼关节、肌腱骨膜附着处。慢性炎症细胞浸润脊椎关节、骶骼关节、肌腱骨膜附着处。免疫耐受（免疫耐受（immunological tolerance）是指机体免疫）是指机体免疫系统接触抗原后导致的特异性免疫

14、无应答性和低应系统接触抗原后导致的特异性免疫无应答性和低应答性。答性。淋巴细胞识别抗原后的两种后果：淋巴细胞识别抗原后的两种后果：1 1、淋巴细胞识别抗原后发生特异性的免疫应答免疫原、淋巴细胞识别抗原后发生特异性的免疫应答免疫原2 2、免疫耐受性的形成耐受原、免疫耐受性的形成耐受原免疫系统免疫系统“自我识别自我识别”识别自我与非我自身耐受识别自我与非我自身耐受1、中枢耐受、中枢耐受 1）T细胞克隆在胸腺中的缺失（阴性选择）细胞克隆在胸腺中的缺失（阴性选择） 2）B细胞克隆缺失细胞克隆缺失 2、外周耐受、外周耐受 1）克隆无能或免疫忽视）克隆无能或免疫忽视 2）免疫抑制细胞的作用）免疫抑制细胞的

15、作用 3）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 1957年年 Burnet：The clonal selection hypothesis. During its normal course of development, each lymphocyte progenitor is able to give rise to many lymphocytes, each bearing a distinct antigen receptor. Many lymphocytes with receptors that bind ubiquitous

16、 self antigens are eliminated early in development before they become able to respond, assuring tolerance to such self antigens. When antigen interacts with the receptor on a mature lymphocyte, that cell sis activated to become a blast cell (lymphoblast) and then starts to divide. It gives rise to a

17、 clone of identical progeny, all of whose receptors bind the same antigen. Antigen specificity is thus maintained as the progeny proliferate and differentiate into effector cells. Once antigen is eliminated by these effector cells, the immune response ceases. 中枢耐受T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择减少生后自身

18、免疫病的发生中枢免疫耐受：阴性选择中枢免疫耐受：阴性选择 1、中枢耐受、中枢耐受 对自身抗原形成的耐受对自身抗原形成的耐受 1）T细胞克隆在胸腺中的缺失（阴性选择细胞克隆在胸腺中的缺失（阴性选择） Kappler：中枢器官：中枢器官 I-E+小鼠小鼠 表达表达 Vb17aTb17aT cell 外周器官外周器官 I-E+小鼠不表达小鼠不表达 Vb17aTb17aT cell 外周器官外周器官 I-E小鼠表达小鼠表达 Vb17aTb17aT cell Vb17aTb17aT cell识别识别I-E复合体的自身抗原后被清除复合体的自身抗原后被清除 2）B细胞克隆缺失细胞克隆缺失 Negative

19、selection of B cells inbone marrow胸腺和骨髓克隆消除普遍表达的自身抗原外周器官的组织特异性抗原？ 2、外周耐受、外周耐受 1）克隆无能）克隆无能(clonal anergy)或免疫忽视或免疫忽视(immunological ignorance) 自身应答自身应答T细胞克隆与相应组织特异细胞克隆与相应组织特异抗原并存，正常情况下，不导致自抗原并存，正常情况下，不导致自身免疫病。因感染、病原体与自身身免疫病。因感染、病原体与自身抗原的分子模拟作用，使抗原的分子模拟作用，使APC活化，活化，产生效应产生效应T细胞细胞1. T细胞无能反应细胞无能反应 1） 缺乏第二信

20、号缺乏第二信号 Costimulator CD28-B7或信号弱或信号弱 2） 增殖活化信号传递受阻增殖活化信号传递受阻2. B细胞克隆无能反应细胞克隆无能反应 1） 膜免疫球蛋白表达的抑制膜免疫球蛋白表达的抑制Nossal 克隆流产克隆流产成熟成熟B cell + SmIg 内吞内吞 重新表达重新表达未成熟未成熟B cell + SmIg 内吞内吞 不表达，特异性耐受不表达，特异性耐受 细胞不死亡，抗原受体永久消失细胞不死亡，抗原受体永久消失8-24h2） 功能性无反应性：功能性无反应性： 含有多重相同结构表位的含有多重相同结构表位的Ag（多糖物质多糖物质）作为致耐原）作为致耐原 交联而不递

21、呈交联而不递呈2. B细胞克隆无能反应细胞克隆无能反应淋巴细胞取皮肤移植存活如耐受血液中除去淋巴细胞，则没有免疫耐受发生2）免疫抑制细胞的作用）免疫抑制细胞的作用Gershon首先发现Ts3）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答致免疫应答1. 生理屏障生理屏障 脑、眼前房、胎盘脑、眼前房、胎盘2. 抑制性细胞因子抑制性细胞因子 TGF-b b inhibit Th2 IL-4、IL-10 inhibit Th1 自身抗原出现 1. 分子模拟（分子模拟（molecular mimicry） 2. 表位扩展（表位扩展（epitope spreading） 3

22、. 自身抗原性质改变自身抗原性质改变 4. 隐蔽抗原释放隐蔽抗原释放 免疫应答和免疫调节异常 1.自身抗原的改变或与自身抗原有关引起自身免疫病的抗原自身抗原的改变或与自身抗原有关引起自身免疫病的抗原 一）一） 隐蔽抗原的释放（晶状体、精子、甲状腺）隐蔽抗原的释放（晶状体、精子、甲状腺）未在胚胎期与免疫系统接触未在胚胎期与免疫系统接触淋巴细胞克隆存在淋巴细胞克隆存在手术、外伤或感染手术、外伤或感染输精管结扎输精管结扎自身免疫性睾丸炎自身免疫性睾丸炎眼外伤眼外伤自身免疫性交感性眼炎自身免疫性交感性眼炎二）二） 自身抗原发生改变自身抗原发生改变Ag变性变性代谢改变代谢改变遗传结构改变致遗传结构改变致

23、Ag表达改变表达改变药物影响药物影响 a a-甲基多巴：甲基多巴：RBC膜上膜上e抗原抗原 抗抗RBCAb 自身溶血性贫血自身溶血性贫血 肼苯哒嗪：肼苯哒嗪： 改变核成分改变核成分 抗核抗核Ab SLE样综合症样综合症 病毒感染：病毒感染： 整合整合DNA 抗自身抗自身Ab，干扰，干扰FasL表达，表达，T、B增生增生 变性的变性的IgG抗抗IgG Fc抗体自身抗体抗体自身抗体 三）三） 交叉抗原的作用交叉抗原的作用: A型乙型溶血性链球菌型乙型溶血性链球菌 人心肌人心肌Ag 12型溶血性链球菌型溶血性链球菌 肾小球基底膜肾小球基底膜大肠杆菌大肠杆菌O14型型结肠抗原结肠抗原四）四） 分子模拟

24、作用分子模拟作用 :病原体氨基酸序列和人的多肽序列相同病原体氨基酸序列和人的多肽序列相同 HSP60 HSP60 已知自身已知自身 自身抗原自身抗原 相似相似 有关疾病有关疾病区域区域 抗原抗原 区域区域 程度程度%1 117 17 髓过氧化物酶髓过氧化物酶594594610610 6060肾小球肾炎肾小球肾炎7 72121 细胞色素细胞色素P450P450359359372372 6464慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎65657575 甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白393393403403 5858慢性甲状腺炎慢性甲状腺炎8686100100肌凝蛋白重链肌凝蛋白重链516516530530 6262

25、柯萨基心肌炎柯萨基心肌炎101101123123 细胞角蛋白细胞角蛋白 83831051055858类风湿性关节炎类风湿性关节炎108108117117 DNA-DNA-结合蛋白结合蛋白737382825858SLESLE468468480480 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体133133145145 6363重症肌无力重症肌无力HSP60HSP60与人自身抗原相似性与人自身抗原相似性五）五） 表位扩展的现象优势决定基优势决定基(dominant determinant),隐蔽决定基隐蔽决定基(cryptic determinant) T细胞或细胞或B细胞在免疫应答的早期对个别表位的应答发展到对细胞

26、在免疫应答的早期对个别表位的应答发展到对其它表位的应答；从单克隆或寡克隆其它表位的应答；从单克隆或寡克隆T/B细胞被活化，扩展到细胞被活化，扩展到多个克隆被活化。多个克隆被活化。1）T细胞表位扩展：细胞表位扩展：实验性自身免疫性脑脊髓膜炎（实验性自身免疫性脑脊髓膜炎（EAE）髓鞘碱性蛋白髓鞘碱性蛋白 MBP或蛋白脂蛋白或蛋白脂蛋白PLPMBP 显性表位显性表位Ac111；84104为次显性表位为次显性表位PLP 显性表位显性表位139151；178191、249173为次显性表位为次显性表位PLP 139151SJL/J小鼠小鼠 REAE脾细胞脾细胞1、对、对PLP 139151强烈增生强烈增

27、生2、对对PLP 178191强烈增生：强烈增生：MBP 84104SJL/J小鼠小鼠 REAE脾细胞脾细胞对对PLP 139151强烈增生：强烈增生：小鼠脑脊髓炎病毒小鼠脑脊髓炎病毒SJL/J小鼠小鼠 REAE脾细胞脾细胞对对MBP强烈增生：强烈增生：2）B细胞表位扩展：细胞表位扩展：系统性红斑性狼疮系统性红斑性狼疮SmB/B八肽八肽 抗八肽抗八肽抗抗nRNP (nuclearribonucleoprotein) 抗抗DNA SLE干燥综合症的表位扩展干燥综合症的表位扩展 (血清中有抗血清中有抗La和和Ro自身抗体）自身抗体）重组重组La 抗抗La C片断片断抗抗La A片断片断抗抗La F

28、片断片断重组重组Ro 抗抗La A片断片断2、表位扩展的可能机制、表位扩展的可能机制 专职性专职性APC（包括抗原特异性（包括抗原特异性B细胞）与非专职性细胞）与非专职性APC摄取组织碎片，加工处理抗原和呈递抗原的摄取组织碎片，加工处理抗原和呈递抗原的 能力以及协同能力以及协同刺激分子表达增高，即刺激刺激分子表达增高，即刺激T细胞能力增强细胞能力增强 专职性与非专职性专职性与非专职性APC内质体的蛋白酶发生变化，导致内质体的蛋白酶发生变化，导致裂解肽链的位置发生变化，使原次显性和阴性表位变成显裂解肽链的位置发生变化，使原次显性和阴性表位变成显性或次显性表位，因而使耐受性丧失性或次显性表位，因而

29、使耐受性丧失 自身反应细胞应答能力增高，易产生应答。例如自身反应细胞应答能力增高，易产生应答。例如TCR和和粘附分子表达增加，易产生激活粘附分子表达增加，易产生激活 在抗原持久刺激下，在抗原持久刺激下，BCR或或TCR亲和力经抗原选择后而亲和力经抗原选择后而增高增高 易发生免疫调节紊乱易发生免疫调节紊乱 2.免疫调节异常免疫调节异常 一）多克隆刺激剂的旁路活化：一）多克隆刺激剂的旁路活化： 微生物或其产物非特异性地直接诱导微生物或其产物非特异性地直接诱导B细胞产生自身抗体细胞产生自身抗体 二）二）MHCII类抗原的异常表达类抗原的异常表达 ： IFN-g g、IL-1、IL-2 、 MHCII

30、三）辅助刺激因子表达异常（增高）：三）辅助刺激因子表达异常（增高）： B7 四）四） Th比例失调或功能失衡比例失调或功能失衡 ： Th1功能亢进功能亢进IDDM、MSTh2功能亢进抗体介导的自身免疫病如功能亢进抗体介导的自身免疫病如SLE抗凋亡现象：1）凋亡是维持自身稳定的重要机制2）自身反应性细胞凋亡障碍是自身免疫性疾病发病的关键因素之一五）五） Fas、FasL表达异常表达异常: 自身免疫病易感性的遗传因素自身免疫病易感性的遗传因素主要组织相容性复合体基因主要组织相容性复合体基因免疫球蛋白基因免疫球蛋白基因T细胞受体基因细胞受体基因细胞因子基因细胞因子基因Th1和Th2不平衡凋亡基因凋亡

31、基因lpr、lprcg、gldY染色体连锁自身免疫性加速基因染色体连锁自身免疫性加速基因Yaa/影响B细胞粘附因子的表达低亲合力Th与B结合Aag胞质酪氨酸磷酸酶基因系统胞质酪氨酸磷酸酶基因系统造血和免疫系统异常自身抗体介导自身抗体介导型超敏反应型超敏反应自身抗原自身抗原- -抗体复合物介导抗体复合物介导IIIIII型超敏反应型超敏反应自身反应性自身反应性T T细胞介导细胞介导IVIV型超敏反应型超敏反应 对症治疗 1. 抗炎抗炎 ：阿斯匹林类药物、糖皮质激素阿斯匹林类药物、糖皮质激素 2. 替代补充：替代补充：注射胰岛素、甲状腺素注射胰岛素、甲状腺素 3. 胸腺切除和血浆置换：胸腺切除和血浆

32、置换：去除自身抗体和免疫复合物去除自身抗体和免疫复合物 非特异性免疫抑制治疗 环孢素环孢素A抑制抑制T细胞细胞1. T细胞疫苗细胞疫苗 2. 拮抗性多肽拮抗性多肽3. 单克隆抗体单克隆抗体4. 阻断协同刺激信号阻断协同刺激信号原则及种类原则及种类（一）口服疫苗（一）口服疫苗1、经口耐受性的产生淋巴细胞对抗原诱导的细胞增生和分泌淋巴因子的功能均减弱淋巴因子的功能有质的变化增强CD8T细胞的功能，产生大量T细胞生长因子（TGF-b），对致病细胞起到对抗作用2、动物及人类自身免疫病的治疗uII型胶原性关节炎u实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）u虹膜睫状炎（EAU）uCopdymer合成多肽口服治疗M

33、S（二）合成性多肽疫苗（二）合成性多肽疫苗1、原则：阻止自身反应性T细胞的激活研究抗原和鉴定自身与T细胞相互作用的决定簇，以及与其功能相关的特定氨基酸序列，从而研究出一种与决定簇结构相似但功能完全相反的多肽，防止自身抗原对反应性T细胞的激活作用。2、方法：抗原竞争一个关键氨基酸的替换仍可能会激活原先的T细胞，但该细胞表达不同的功能3、应用：多发性硬化症（MS）抗原结构改变诱导的免疫抑制新合成的多肽中有相当一部分本身具有免疫反应的刺激作用，甚至会诱发对疾病无益而有害的反应诱发过量细胞因子的生成寻找新的多肽，研制对于不同遗传背景的病人都有益而无害的肽类制剂仍任重道远（三）（三）T细胞或细胞或T细胞

34、受体疫苗细胞受体疫苗1、基本原理：来源于独特型抗独特型理论。即从T细胞库中选择自身反应性T细胞，灭活后免疫，激发机体的保护性免疫（调节性T细胞）。MS:MBP、PLP等MBP反应性的T细胞在MS病人激活1st脑脊液T细胞PHA刺激甲醛固定回输病人MBP自身反应性T细胞频率进行性降低3次接种自身反应性T细胞消除2、免疫调节机制：1）抗独特型T细胞调节；2）抗独特型抗体反应；3）免疫偏移3、应用：MS和RA的治疗及临床效果4、潜在的限制性因素：1）克隆变化和表位扩展2）来源时间延长、克隆变化MBP自身反应性T细胞重新出现MS潜在的克隆变化和MBP自身反应性T细胞的表位扩展优势地位的自身反应性T细胞

35、克隆被去除其它识别MBP的T细胞克隆取代和恢复对MBP的自身免疫性MBP的作用？寡克隆T细胞？T细胞疫苗研究现状MS的T细胞疫苗：采用标准SplitWell技术从外周血和脑脊液（CSF）中筛选对MBP特异的T细胞克隆（刺激指数3）扩增，辐射。受者接受3次皮下注射，每次24个克隆，间隔24个月。所有病人所有病人MBP反应性反应性T细胞频率降低，细胞频率降低，3次后清除，次后清除，已获已获FDA批准，进入批准，进入II期临床期临床RA的T细胞疫苗：多种抗原如软骨抗原（CollageII）、热休克蛋白（HSP65）等与RA有关；关节液（SF）来源的T细胞克隆与疾病有更高的相关性（四）（四）DNA疫苗疫苗1、基本原则：1）免疫耐受诱导降