第六章 生物碱 6.4 酪氨酸来源

1、第六章 生物碱ALKALOIDS6.4 酪氨酸来源的生物碱1 6.4.1 苯乙胺类和简单四氢异喹啉类生物碱苯乙胺类和简单四氢异喹啉类生物碱 儿茶酚胺、仙人掌、箭毒 6.4.2修饰的苄基四氢异喹啉类生物碱修饰的苄基四氢异喹啉类生物碱 鸦片 6.4.3 苯乙基异喹啉类生物碱苯乙基异喹啉类生物碱 秋水仙 6.4.4 萜类四氢异喹啉类生物碱萜类四氢异喹啉类生物碱 吐根 6.4.5石蒜科生物碱石蒜科生物碱 加兰他敏26.4.1 苯乙胺类和简单四氢异喹啉苯乙胺类和简单四氢异喹啉类生物碱类生物碱 儿茶酚胺（苯乙胺类生物碱） 仙人掌（四氢异喹啉类生物碱） 箭毒（苄基四氢异喹啉类生物碱）3苯乙胺类生物碱生物合成

2、途径酪胺麦芽碱,存在于大麦中抑制种子发芽四氢生物蝶呤抗坏血酸麦斯卡林存在于仙人掌中，具有致幻作用4儿茶酚胺 哺乳动物肾上腺和神经组织分泌的神经递质 多巴胺 去甲肾上腺素 肾上腺素 肾上腺素受体 -受体兴奋会使血管、子宫和肠道肌肉收缩 -受体兴奋则通常抑制平滑肌，但兴奋心肌5多巴胺 可作用于血管的1-受体和心脏的1-受体，并且它还有其它结构的多巴胺受体。 帕金森氏病的病因就是由于神经退变使得多巴胺含量不足从而导致兴奋性神经递质和抑制性神经递质之间的平衡失调。 服用左旋多巴左旋多巴治疗可以提高患者大脑中的多巴胺水平。与多巴胺不同，多巴能够透过血脑屏障，但是需要同时服用多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴卡比

3、多巴以阻止多巴在血液中迅速脱羧而失活。6 在心源性休克时注射多巴胺或多巴酚丁胺（多巴酚丁胺（dobutamine）作为心脏兴奋剂非常奏效，它们可作用于1-受体； 多培沙明（多培沙明（dopexamine）作用于心肌的2-受体，对治疗慢性心力衰竭有效。7去甲肾上腺素 是强效的外周血管收缩药，主要作用于-肾上腺能受体，用于急性低血压时血压恢复。 结构与之相关的生物碱麻黄素（麻黄素（ephedrine）具有相同的作用 去甲肾上腺素合成化合物有去氧肾上腺素（去氧肾上腺素（phenylephrine）、甲氧明（甲氧明（methoxamine）、间羟胺（间羟胺（metaraminol）等。8甲基多巴 甲基

4、多巴（甲基多巴（methyldopa）作为中枢神经药物，在体内可经脱羧反应和羟基化反应生成假递质-甲基去甲肾上腺素与去甲肾上腺素竞争受体，因此可用于治疗高血压。9肾上腺素肾上腺素 是当动物遇到紧急情况时由肾上腺分泌的物质，它可明显促进肌肉中糖原分解、加快呼吸并促进分解代谢过程来释放能量。 肾上腺素可与-受体和-受体相互作用，激动-受体使皮肤中的血管平滑肌收缩，激动-受体则使心肌收缩、肺支气管平滑肌松弛。因此在心跳骤停或发生急性过敏性症状如支气管痉挛、严重变态反应（过敏性休克）时注射肾上腺素非常有效。 肾上腺素口服无效。1011卡比多巴多巴酚丁胺多培沙明脱氧肾上腺素甲氧明间羟胺甲基多巴-肾上腺素

5、受体阻断剂121314仙人掌 龙舌兰球 生物碱总含量为8%-9%，活性最高的生物碱是麦斯卡林，是简单的苯乙胺衍生物。 其他生物碱还包括： 无盐掌胺（anhalamine） 安哈酮定（anhalonidine） 无盐掌定（anhalonine）15苯乙胺类生物碱生物合成途径酪胺麦芽碱,存在于大麦中抑制种子发芽四氢生物蝶呤抗坏血酸麦斯卡林存在于仙人掌中，具有致幻作用16 麦斯卡林（麦斯卡林（mescaline）在实验性精神病学中用作致幻剂，并且所需剂量非常大（300-500mg）。因麦斯卡林的全合成并不复杂，易通过全合成来获得。 麦斯卡林也分布于其它种类的仙人掌中。17 与麦斯卡林密切相关的共存生

6、物碱有： 无盐掌胺（无盐掌胺（anhalamine） 无盐掌定（无盐掌定（anhalonine） 安哈酮定（安哈酮定（anhalonidine） 它们都是典型的简单四氢异喹啉衍生物。1819无盐掌胺乙醛酸丙酮酸安哈酮定无盐掌定芳香化四氢异喹啉四氢异喹啉类生物碱的合成途径 在安哈酮定和无盐掌定中引入的两个碳原子和无盐掌胺中引入的一个碳原子分别来源于丙酮酸和乙醛酸。 在随后的反应中，丙酮酸和乙醛酸脱去羧基。 丙酮酸与相应的苯乙胺反应生成希弗式碱，再以类曼尼西反应机理发生环合反应生成异喹啉环结构 氧取代基因共轭效应使芳环上形成了一个亲核位点，通过脱去质子恢复环结构生成四氢异喹啉，该反应为Pictet

7、Spengler反应20四氢异喹啉生物碱的化学合成与生物合成途径区别 a. 化学合成：PictetSpengler反应合成四氢异喹啉一般简单醛如乙醛和甲醛可直接生成最终产物21四氢异喹啉生物碱的化学合成与生物合成途径区别 b. 生物合成：用酮酸或醛酸如丙酮酸和乙醛酸，先生成四氢异喹啉羧酸中间体再脱羧的过程。22 实际上在自然界中，两种途径都存在，通过何种途径主要取决于R基团的复杂状况。因此，底物结构相对简单时（R=H，Me），酮酸（途径b）与多巴胺反应，而反应底物复杂时(R=ArCH2，ArCH2CH2等)，则醛（途径a）与多巴胺反应。 因此，缩合反应/曼尼西反应（途径a）或最终的还原反应（途

8、径b）控制着产物的立体构型。23 两种生物合成途径会在同一化合物的合成中出现24异戊烯焦磷酸冠影掌碱冠影掌碱分布于乌羽玉属植物醛来源于C5异戊二烯单位酮酸来源于Leu途径一途径一途径二途径二 生物碱猪毛菜酚（猪毛菜酚（salsolinol）分布于紫堇属植物（罂粟科）中，在人的尿中也可检测到此成分，它是由多巴胺和乙醛经PictetSpengler反应合成的。其中，乙醛一般饮酒后在体内转化生成。25苄基四氢异喹啉类生物碱的合成途径 苯乙基单元可以与苯乙胺结合生产苄基四氢异喹啉骨架，后者再经进一步化学修饰生成众多植物生物碱 大多数苄基四氢异喹啉生物碱及其修饰后的结构在每个芳环上都含有邻二氧取代基，这

9、种结构可能来源于两分子的多巴。 尽管有两分子的酪氨酸参与了生物合成，但在四氢异喹啉环环系中只有苯乙胺部分是经多巴形成的，其余碳原子由酪氨酸经4-羟基苯丙酮酸或4-羟基苯乙醛形成的26苄基四氢异喹啉类生物碱的合成途径27(S)-去甲乌药碱(S)-乌药碱(S)-N-甲基乌药碱N-去甲基网状番荔枝碱罂粟碱苄基四氢异喹啉类生物碱的合成途径28(S)-N-甲基乌药碱N-去甲基网状番荔枝碱罂粟碱(S)-3-羟基-N-甲基乌药碱(S)-网状番荔枝碱阿朴吗啡原小檗碱苯并啡啶碱1，2-脱氢网状番荔枝碱阳离子(R)-网状番荔枝碱吗啡烷 通过酚的氧化偶联机制（2.3.9），两个或多个苄基四氢异喹啉单元可连接在一起2

10、9(S)-N-甲基乌药碱粉防己碱粉防己碱2分子的(S)-N-甲基乌药碱偶联产生双苄基四氢异喹啉类生物碱每个芳环上的一个游离酚羟基经单电子氧化生成双自由基，两个双自由基相互偶联形成醚桥，再经甲基化生成粉防己碱筒箭毒碱30(S)-N-甲基乌药碱(R)-N-甲基乌药碱筒箭毒碱防己科植物箭毒中的成分，含量4-7%它是由一分子的（S）-N-甲基乌药碱和一分子的（R）-N-甲基乌药碱经另外一种偶联方式生成 箭毒通过与乙酰胆碱竞争烟碱型胆碱受体，阻断神经肌接点的神经冲动，引起随意肌麻痹、松弛、软弱无力，最终因呼吸肌停止收缩而导致死亡。 抗胆碱酯酶药物如毒扁豆碱和新斯的明是中度箭毒中毒的特异性解毒药。 箭毒可

11、用作肌肉松弛剂，尤其适用于需要放松紧张肌肉的外科手术中，如腹部外科手术、扁桃体摘除手术等。 箭毒也可暂时放松僵硬的肌肉并能抑制抽搐，对治疗一些神经性疾病也很有价值，如多发性硬化症、破伤风和帕金森氏病，但并不能治愈这些疾病。31其他双苄基四氢异喹啉类生物碱32(+)-筒箭毒碱(-)-箭毒碱(-)-(R,R)-比比林(+)-(R,R)-异荔枝碱33米库溴铵维库溴铵双哌雄双酯顺阿曲库铵阿曲库铵立体异构体混合物乙酰胆碱十烷双铵琥珀胆碱6.4.2 修饰的苄基四氢异喹啉类生修饰的苄基四氢异喹啉类生物碱物碱 鸦片34 在由基本苄基四氢异喹啉骨架生成其它结构类型生物碱的过程中，酚氧化偶联至关重要。 粉防己碱（

12、图6-46）和筒箭毒碱（图6-47）由两个苄基四氢异喹啉分子通过醚键偶联生成，但这种偶联形式可能不如芳环间碳-碳偶联常见。 主要的鸦片类生物碱吗啡（吗啡（morphine）、可待可待因（因（codeine）和蒂巴因（蒂巴因（thebaine）（图6-50）就是通过由芳环间碳-碳偶联得到的，但随后一个芳环被还原在一定程度上掩饰了它们的苄基四氢异喹啉生源途径。 （R）-网状番荔枝碱网状番荔枝碱（R）-reticuline（图6-45）被证实是这些吗啡烷生物碱的关键前体。3536吗啡（吗啡（morphine） 强效止痛药和麻醉剂，在缓解重度疼痛方面应用价值极高。 吗啡可引起欣快感和灵魂出壳感，还会伴

13、有恶心、呕吐、便秘，易产生耐受性和成瘾性。 因此，吗啡主要用于缓解晚期病人的疼痛。尽管口服有效，但通常是注射给药，可快速缓解急性疼痛。37 吗啡在体内代谢成为葡萄糖酸苷易于排泄，虽然吗啡3-O-葡萄糖苷酸可拮抗吗啡的镇痛作用，但实际上吗啡6-O-葡萄糖苷酸的镇痛活性比吗啡更强、持续时间更长，并且副作用较少。38那碎因可待因（可待因（codeine） 吗啡的3-O-甲基醚，并且是应用最广的阿片生物碱。 由于在阿片中的含量相对较少，大多数可待因是由吗啡半合成得到。 可待因可在肝中发生部分去甲基化生成吗啡，产生吗啡样镇痛作用，但是几乎不产生欣快感。 可待因的镇痛药效是吗啡的十分之一。39 可待因主要

14、经口服给药，它是很多复方镇痛制剂的组成成分。可待因是比较安全且无成瘾性的中效镇痛药，但长期服用会导致便秘。 可待因也具有镇咳作用，可以缓解和防止咳嗽。它可有效地抑制咳嗽中枢，提高感觉咳嗽刺激的阈值。40蒂巴因（蒂巴因（thebaine） 与吗啡和可待因结构的主要区别在于它含有一个共轭二烯环结构。 蒂巴因几乎没有镇痛活性，但可用作吗啡拮抗药。 它的主要价值是用于半合成其它药物的原料。41罂粟碱（罂粟碱（papaverine） 苄基异喹啉类生物碱，结构上与吗啡、可待因及蒂巴因类生物碱（吗啡烷）不同。 罂粟碱几乎没有镇痛或催眠作用，但它有解痉和扩张血管活性。 在化痰制剂中使用，也可治疗胃肠道痉挛，但

15、其功效不怎么肯定。42阿片全碱（阿片全碱（papaveretum） 纯的阿片生物碱盐酸盐的混合物。 阿片全碱制剂分别含有 吗啡（85.5%） 可待因（7.8%） 罂粟碱（6.7%） 主要在手术过程中用于缓解疼痛。43类罂粟碱 半合成或全合成的类吗啡衍生物 麻醉和镇痛活性（类似吗啡），但具有较小的成瘾性 镇咳活性（类似可待因），但无镇痛作用。 绝大多数的可待因是由吗啡经半合成得到的，即在吗啡的酸性酚羟基上发生单氧甲基化反应。 福尔可定（福尔可定（pholcodine）（图6-52）也是一种安全有效的镇咳药，它是由吗啡与N-（氯乙基）吗啉发生烃基化反应生成的。4445双氢可待因双氢可待因 可待因的

16、还原产物，也具有相似的镇痛特性，可见双键并不是其镇痛活性的关键。 氢吗啡酮（氢吗啡酮（hydromorphone）中，吗啡的双键被还原，并且6-位羟基被氧化成酮，其镇痛作用增强的同时也增加了它的副作用。46二二乙酰乙酰吗啡（吗啡（diamorphine）海洛因（海洛因（heroin） 是吗啡的双乙酸酯， 高成瘾性的镇痛药和催眠药。 与吗啡相比，二醋吗啡具有更大的脂溶性，因此更易被转运和吸收，因为3-位酯基易被脑中的酯酶水解，其活性形式为6-醋酸酯结构。 海洛因最初用作镇咳药，其镇咳作用非常有效，但因为具有成瘾性，导致患者对药物产生精神依赖。 它广泛用于病人的临终关怀，如对晚期癌症患者作为镇痛药

17、使用，同时又具有镇咳作用。注射海洛因可引起欣快感，从而导致了滥用，造成了世界性的毒品问题。47（纳络啡）（纳络啡）（nalorphine） 吗啡水解可去掉吗啡上的N-甲基再经氰溴化物处理后 通过使用相应的烷基溴化物可以生成多种N-烷基化衍生物。 纳络啡具有一定的镇痛活性和一定的吗啡拮抗作用，因此是一个部分激动剂。 纳络啡有时用作麻醉拮抗药，但它主要在纯阿片制剂拮抗剂如纳络酮用药前使用。 吗啡经热酸处理后会发生重排，产生高度变异的结构骨架，其中阿朴菲类生物碱是其中的一类。48阿扑吗啡（阿扑吗啡（apomorphine） 无镇痛特性，但比吗啡有更强的致恶心呕吐的副作用。 阿扑吗啡作为强效催吐剂，可

18、经注射用于中毒急救。 阿扑吗啡作为D1和D2多巴胺受体激动剂，对于控制帕金森氏病的症状有效，但这种治疗方法有一定的危险性。 阿扑吗啡结构中含有一个二羟基苯乙胺（多巴胺）片段，使其具有多巴胺受体激动剂特性。49类罂粟碱的共同结构特征 一个芳环和一个在手性中心保持立体化学构象的哌啶环相连接。 氮原子与芳香环间的三维立体构象使吗啡和其它镇痛药与脑中可减轻疼痛的受体结合。 天然的激动剂包括脑啡肽、蛋氨酸-脑啡肽和亮胺酸-脑啡肽等肽类，它们由更大的内啡肽形成。 脑啡肽末端酪氨酸残基与吗啡结构部分相似。脑啡肽在体内很快被降解掉，不适合作为药用。50全合成类阿片药物 以吗啡为模板全合成 左美沙芬和右美沙芬（

19、右美沙芬（dextromethorphan）结构中去掉了醚桥和环己烯中的双键及取代基。 左美沙芬有镇痛活性同时这两个对映异构体都有类似于可待因的镇咳作用。实际上，“非天然”对应异构体右美沙芬是首选药物，因为它无任何成瘾性并且没有镇痛活性。 喷他佐辛（喷他佐辛（pentazocine）和非那佐辛（非那佐辛（phenazocine）具有类吗啡结构，其中省去了醚桥，并由简单的甲基取代环己烯。 喷他佐辛和非那佐辛都是很好的镇痛药并且没有成瘾性，但喷他佐辛会诱导戒断症状。51哌替啶（哌替啶（pethidine；meperidine） 结构中只保留了芳环和哌啶环。 镇痛作用比吗啡弱，但它起效快，持续短，并

20、且与吗啡相比不易致便秘，但有成瘾性。52芬太尼（芬太尼（fentanyl） 含有一个4-苯胺基结构而非一个4-苯-哌啶结构，由于它亲脂性高和易转运的特点，其活性是吗啡的50-100倍。 阿芬太尼（阿芬太尼（alfentanil）和瑞芬太尼（瑞芬太尼（remifentanil） 起效快，适合在手术过程中使用。53美沙酮（美沙酮（methadone） 不含有哌啶环，但它引入二苯基丙胺衍生物与哌啶环有一定的结构相似性。 美沙酮口服有效，与吗啡的活性相似，但是较少产生欣快感，药效持续时间长。 尽管与吗啡一样会有潜在的成瘾性，但其戒断症状与其它药物如海洛因不同而且也不严重。 美沙酮广泛用于海洛因成瘾者的

21、治疗与恢复。 地匹哌酮（地匹哌酮（dipipanone）和右吗拉胺（右吗拉胺（dextromoramide）是美沙酮的结构变异体，用于缓解中重度疼痛；地匹哌酮经常与止吐药合用。54右丙氧芬（右丙氧芬（dextropropoxyphene） 较低的镇痛活性，约为可待因药效的一半，并且可与阿司匹林或对乙酰氨基酚联合用药。 左丙氧芬（左丙氧芬（levopropoxyphene）具有镇咳活性，但无镇痛活性。 美普他酚（美普他酚（meptazinol）含有一个七元氮杂环，其结构与其它阿片类镇痛剂不同。它是一个有效的镇痛药，副作用相对较少，导致呼吸抑制的发生率也比较低。 曲马多（曲马多（tramadol）

22、是一种新药，它可通过类阿片机制和增进5羟色胺及肾上腺素途径来产生镇痛作用，少有典型的阿片样物质副作用。55羟考酮（羟考酮（oxycodone）羟吗啡酮（羟吗啡酮（oxymorphone） 蒂巴因在过氧化氢的作用下共轭二烯发生1，4加成，再水解生成4-羟基环己烯酮结构。然后经还原反应和去甲基化反应分别生成。 强效镇痛剂5657埃托啡（埃托啡（etorphine） 共轭二烯也发生狄尔斯-阿德耳（DielsAlder）反应，再生成一个环结构。 镇痛活性太强，不适合人类使用，可用作兽药。 埃托啡的药效是吗啡的5，000-10，000倍。58丁丙诺啡（丁丙诺啡（buprenorphine） 埃托啡的类似

23、物， 含有一个N-环丙甲基取代基，并且用叔丁基代替了侧链上的N-丙基。 同时具有阿片受体激动剂和拮抗剂双重特性。 丁丙诺啡的药效持续时间长，仅有很小的依赖性，但可以抑制病人类罂粟碱的戒断症状。 现在丁丙诺啡用作美沙酮的替代药物来治疗类罂粟碱依赖症。59纳布啡（纳布啡（nalbuphine） 由蒂巴因半合成得到，部分激动剂。 纳洛酮（纳洛酮（naloxone），），强效拮抗剂，用于治疗阿片中毒，包括用于那些对海洛因上瘾的新生儿童。 纳曲酮（纳曲酮（naltrexone）与纳洛酮有相似的拮抗剂活性。 这些药物都是与羟吗啡酮或羟考酮有关的N-烷基衍生物。6061可待因的合成 首先是在酸的催化下蒂巴因

24、烯醇醚官能团水解生成可待因酮（这是优先生成的, -不饱和酮的互变异构体），然后硼氢化物选择性还原羰基，生成可待因（阿片生物碱中应用最广泛的药物）。该过程不经吗啡。 目前应用的可待因是通过吗啡的甲基化反应合成的。 使用蒂巴因的优点是不再将吗啡和阿片作为原料，这将有利于减少非法吗啡的生产，从而减少海洛因的生产，因为由蒂巴因转化成吗啡和海洛因则非常困难，并且产率很低。这样，可以更多地种植大红罂粟而不是罂粟。大红罂粟主要含有蒂巴因，只含极少量的可待因，但不含吗啡。6263 大红罂粟具有将可待因酮转化成可待因的酶，但它缺少催化图6-50中下一步脱甲基化反应的酶。 大红罂粟蒴果中的蒂巴因含量可达到3%，但

25、遗憾的是，这种替代途径存在很多障碍。 罂粟科中其它种类的植物似乎都缺乏将萨卢它定还原成萨卢它定诺（图6-50）的酶，因此不能合成吗啡类生物碱。 值得注意的是，现在有大量证据表明许多动物包括人和其它哺乳动物都能在体内合成少量的吗啡及其相关生物碱。可在包括大脑、肝脏、脾脏、肾上腺和皮肤等在内的许多组织中检测到这些物质。内源性吗啡可能与脑啡肽共同作用发挥镇痛作用。6465异波尔定碱（异波尔定碱（isoboldine）其它罂粟属植物，如Papaver orientale和P. pseudoorientale的主要成分是阿朴菲类生物碱，而不是吗啡烷类生物碱。很明显，（S）-异波尔定碱是（S）-网状番荔枝

26、碱的氧化偶联产物，即四氢异喹啉环上酚羟基的邻位与苄基取代基酚羟基的对位发生邻-对偶联（图6-58）。66异蒂巴因（异蒂巴因（isothebaine）生成途径则不同（S）-东罂粟灵东罂粟灵（S）-orientaline是异蒂巴因的前体（图6-59），它与网状番荔枝碱的甲基化模式不同，该化合物发生氧化偶联反应，并在转化过程中失去一个酚羟基。在此途径（图6-59）中发生了一个意想不到的重排反应，导致酚羟基的邻-对位氧化偶联生成二烯酮东罂粟酮（东罂粟酮（orientalinone。东罂粟酮经还原后，发生重排反应，脱掉羟基（起初是酚羟基）再芳构化，最终生成异蒂巴因（异蒂巴因（isothebaine）。同

27、样，在其它一些生物碱的生物合成途径中，当偶联的位置已被取代时，不能通过正常的酮式-烯醇式互变异构再芳构化，而需要经这种重排反应再芳构化。此过程已得到实验证实，并从P. orientale分离的东罂粟酮和东罂粟醇（orientalinol）也进一步证明了这一点。6768S）-网状番荔枝碱千金藤碱（千金藤碱（stephanine） 分布于千金藤属（防己科）植物，结构与异蒂巴因类似，其合成途径也相似， 它来源于(R)-东罂粟灵东罂粟灵(R)-orientaline。 与异蒂巴因相比，千金藤碱的取代模式由二烯醇中间体发生烃基迁移而非芳基迁移所致。6970马兜铃酸（马兜铃酸（aristolochic a

28、cid） 千金藤碱经氧化开环生成，它含有一个硝基，新阿朴菲型结构。 马兜铃酸分布于马兜铃属（马兜铃科）多种传统药物植物中。 马兜铃酸具有肾毒性，可导致急性肾衰竭，所以现在许多国家尤其是中国已经禁止将马兜铃属植物作为草药使用。7172小檗碱（小檗碱（berberine） 分布于小檗科（如小檗属, 十大功劳属）、毛茛科（如白毛茛属）和其它科植物中的 具有抗阿米巴、抗细菌和抗炎特性，并且含有小檗碱的植物作为传统药物有很长的应用历史。 （S）-腺苷蛋氨酸经N-甲基提供一个碳原子与苄基四氢异喹啉环相连形成小檗碱的四环骨架。73新引入的骨架碳原子被称作“小檗碱桥”碳原子，该过程是一氧化过程，在此过程中，N

29、-甲基先被氧化成亚胺离子，在酚羟基的作用下与芳环成环。氧化成环过程与亚甲二氧基的形成过程相似，其成环机制与生成四氢异喹啉环的机制完全相同，即类曼尼西反应过程。 (S )-网状番荔枝碱网状番荔枝碱酶催化转化生成原小檗碱 (S )-金黄紫堇碱金黄紫堇碱，小檗碱桥酶以氧分子作为氧化剂并释放H2O2。成环后，金黄紫堇碱中的酚羟基甲基化生成四氢非洲防己碱四氢非洲防己碱，再进一步氧化生成季胺异喹啉生物碱非洲防己碱非洲防己碱。该过程包括两步氧化反应，都需要氧分子参与，两个连续的氧化反应分别生成H2O2和H2O。最后在O2和NADPH参与下，依赖细胞色素P-450酶催化邻酚甲氧基转化成亚甲二氧基，生成小檗碱（

30、小檗碱（berberine）。74小檗碱小檗碱的生物合成的生物合成75具有原小檗碱骨架的金黄紫堇碱可以发生进一步变化在杂环中，与氮原子相连的键发生开裂可生成新的骨架类型：原阿片碱，如来源于白屈菜（chelidonium majus）（罂粟科）的普托品普托品（protopine）；苯酞异喹啉（phthalide- isoquinoline），如来源于白毛茛（毛茛科）的白毛茛碱；苯并啡啶碱(benzophenanthridine)，如来源于白屈菜（Chelidonium majus）（罂粟科）的白屈菜碱（白屈菜碱（chelidonine）等。罂粟中分离生物碱那碎因（那碎因（narceine）不含有

31、杂环结构，应认为这是与氮原子相连的两个键同时发生断裂的结果。76那碎因那碎因那可丁（那可丁（noscapine） 属于苯酞异喹啉类生物碱，是阿片生物碱的结构变异型。 它具有与可待因相似的镇咳活性，但是没有止痛和麻醉作用。 将原名“那可汀”（narcotine）改为“那可丁”（noscapine）就是指它没有麻醉活性。 尽管那可丁作为镇咳药已经使用了很多年，但是后来发现其具有致畸特性（即可使胎儿畸变），因此取消了那可丁制剂。 最近的研究发现，那可丁有抗肿瘤活性，可像鬼臼毒素和秋水仙碱一样与微管蛋白结合，阻止细胞的有丝分裂。 那可丁口服有效，其化疗效果及应用前景值得进一步的评价。77一些苯肽类生物

32、碱有很重要的药用价值:那可丁（那可丁（noscapine是鸦片生物碱，无镇痛活性，但它是一种强效镇咳药。白毛茛碱（白毛茛碱（hydrastine）是一种抑制子宫出血的传统药物。白毛茛中也含有小檗碱，这表明这两种类型的生物碱有很近的生源关系。紫堇属和荷包牡丹属（紫堇科）植物中的荷包牡丹碱（荷包牡丹碱（bicuculline)及其季甲碘化物是强效的GABA（-氨基丁酸）受体拮抗剂，作为GABA神经受体致惊厥作用的药理学探针有广泛的应用。786.4.3苯乙基异喹啉类生物碱苯乙基异喹啉类生物碱 百合科植物含有苄基四氢异喹啉类生物碱类似物79秋丽碱（秋丽碱（autumnaline） 在其四氢异喹啉结构和

33、芳环之间多一个的碳原子。 秋丽碱秋丽碱骨架的生源途径类似于由苯乙胺和醛生成苄基四氢异喹啉的途径 ，只是参与反应的醛是一个C6C3单元而不是C6C2单元。8081大体过程是，多巴胺（来源于酪氨酸）和4-羟基二氢肉桂醛（来源于苯丙氨酸）发生缩合反应，再进一步发生羟基化反应和甲基化反应生成秋丽碱秋丽碱骨架结构。酚环氧化偶联可生成高阿朴菲类生物碱，如多花科丽亭（多花科丽亭（floramultine）和苛丽碱（苛丽碱（kreysigine）。秋水仙碱（秋水仙碱（colchicine） 生源前体物是(S )- 秋丽碱秋丽碱，含有罕见的卓酚酮环。 秋丽碱秋丽碱的结构发生较大的重排和重组 同位素标记试验表明来

34、源于酪氨酸的芳环通过扩环反应并入邻位上的苄基碳生成了七元卓酚酮环。 在重排反应前，秋丽碱秋丽碱两苯环酚羟基对位发生氧化偶合反应生成具有高吗啡烷骨架。8283秋丽碱秋丽碱 isoandrocymbine发生甲基化反应生成O-methylandrocymbine，酶促氧化生成烯胺并进一步反应，生成环丙烷环结构 生成环丙烷环再裂环并入原酪氨酸中的苄基碳形成七元环，断开苯乙胺碳原子之间的连接，生成带有6电子的芳香卓酚酮环，另一个碳原子以甲酰胺形式与氮原子相连并可水解失去。 然后经氧化去甲基反应和乙酰辅酶A的乙酰化反应，最后N-乙酰基替换N-甲基生成秋水仙碱（秋水仙碱（colchicine）。 秋水仙胺

35、（秋水仙胺（demecolcine）和去乙酰秋水仙碱（去乙酰秋水仙碱（deacetylcolchicine）是此过程中的中间体。84作用 秋水仙碱具有潜在的抗肿瘤作用，但它们的毒性都很大。 与鬼臼毒素和长春新碱相同，秋水仙碱可与有丝分裂纺锤体中的微管蛋白结合，阻止其聚合、装配形成微管。 秋水仙碱还是一种有用的生物化学探针。85秋水仙 秋水仙子和秋水仙球茎来源于秋水仙（百合科），秋水仙又名秋臧红花或番红花。 其主要生物碱是秋水仙碱，它在种子中的含量约为0.8%，球茎中的含量约为0.6。 作为N-乙酰衍生物，秋水仙碱不具有明显的碱性，也不与酸成盐。 秋水仙胺（N-去乙酰-N-甲基秋水仙碱）是种子和球茎中的微量成分。86药用价值 治疗痛风 痛风是由嘌呤代谢缺损导致关节中尿酸结晶累积引起。 秋水仙碱可以有效治疗急性痛风发作，但是它本身毒性很大，限制了其应用。 秋水仙碱主要作用是抗炎，本身并不影响尿酸代谢，治疗痛风还需要用别的药物，如黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌醇等。876.4.4 萜类四氢异喹啉类生物碱萜类四氢异喹啉类生物碱 吐根碱 吐根酚碱 2，3-去氢依米丁