烷基喹唑啉酮衍生物的合成研究

1、一、课题分析1、涉及技术领域： 生物医药 加工工程 新材料 2、研究内容：喹唑啉酮是一类具有良好的生物活性和药理活性的氮杂环化合物,在杀菌1、消炎2、止痛3、杀真菌4、抗痉孪5、抗高血压6、抗糖尿病7、抗癌8等方面显示出优良活性,一直是药物学家研究的热点.近年来国内外关于该类化合物的合成及生物活性的研究十分活跃,新的合成方法不断涌现,如组合化学方法,微波促进法,新的催化方法等3、中英文关键词：中文关键词：烷基 喹唑啉酮 衍生物 合成 化合物英文关键词：Alkyl Quinazoline ketone Derivatives Synthesis Chemical compound4、中英文逻辑检

2、索表达式（提供检索表达式的组配方式不少于3种）：中文检索表达式：烷基 and 喹唑啉酮 and 衍生物；衍生物 and 喹唑啉酮 and 合成；喹唑啉酮 and 合成 and 化合物；烷基 and 喹唑啉酮 and (合成 or 化合物)。英文检索表达式：Alkyl and Quinazoline ketone and Derivatives ；Derivatives and Quinazoline ketone and Synthesis；Quinazoline ketone and Synthesis and Chemical compound；Alkyl and Quinazoline

3、ketone and (Synthesis or Chemical compound)。二、选择检索工具并检索、记录、整理检索结果1、检索工具及检索结果：（1）中国知网之中国学术期刊全文数据库（检索时间范围：2000-2011）检索过程：采用检索表达式，检索结果 37 篇；采用检索表达式，检索结果 61 篇；采用检索表达式，检索结果 67 篇；采用检索表达式，检索结果 41 篇。检索分析：通过检索结果的比较和分析，该课题的标准检索表达式为： 烷基 and 喹唑啉酮 and 衍生物 ，检索结果为 37 篇文献。 二次检索：由于检索的文献的数量比较多，应用检索词 化合物 进行进一步限制检索：二次检

4、索后获得检索结果为 12 篇。（2）中文科技期刊全文数据库（检索时间范围：2000-2011）检索过程：采用检索表达式，检索结果 14 篇；采用检索表达式，检索结果 22 篇；采用检索表达式，检索结果 35 篇；采用检索表达式，检索结果 28 篇。检索分析：通过检索结果的比较和分析，该课题的标准检索表达式为： 烷基 and 喹唑啉酮 and 衍生物 ，检索结果为 14 篇文献。 二次检索：由于检索的文献的数量比较多，应用检索词 化合物 进行进一步限制检索：二次检索后获得检索结果为 6 篇。（3）独秀知识库（检索时间范围：2000-2011，检索模式：内容检索）检索过程：采用检索表达式，检索结果

5、 1 篇；采用检索表达式，检索结果 2 篇；采用检索表达式，检索结果 4 篇；采用检索表达式，检索结果 1 篇。检索分析：通过检索结果的比较和分析，该课题的标准检索表达式为： 烷基 and 喹唑啉酮 and 衍生物 ，检索结果为 1 篇文献。 二次检索：由于检索的文献的数量比较多，应用检索词 化合物 进行进一步限制检索：二次检索后获得检索结果为 1 篇。（4）中国优秀硕士/博士论文全文数据库（检索时间范围：2000-2011）检索过程：采用检索表达式，检索结果 19 篇；采用检索表达式，检索结果 24 篇；采用检索表达式，检索结果 29 篇；采用检索表达式，检索结果 23 篇。检索分析：通过检

6、索结果的比较和分析，该课题的标准检索表达式为： 烷基 and 喹唑啉酮 and 衍生物 ，检索结果为 19 篇文献。 二次检索：由于检索的文献的数量比较多，应用检索词 化合物 进行进一步限制检索：二次检索后获得检索结果为 14 篇。（5）中国知识产权局-专利检索（检索时间范围：时间不限）检索过程：采用检索表达式，检索结果 0 篇；采用检索表达式，检索结果 2 篇；采用检索表达式，检索结果 11 篇；采用检索表达式，检索结果 8 篇。检索分析：通过检索结果的比较和分析，该课题的标准检索表达式为： 衍生物 and 喹唑啉酮 and 合成 ，检索结果为 2 篇文献。 二次检索：由于检索的文献的数量比

7、较多，应用检索词 化合物 进行进一步限制检索：二次检索后获得检索结果为 1 篇。（6）爱思唯尔英文期刊全文数据库（Elsevier SD）（检索时间范围：2000-2011）检索过程：采用检索表达式，检索结果 194 篇；采用检索表达式，检索结果 278 篇；采用检索表达式，检索结果 245 篇；采用检索表达式，检索结果 194 篇。检索分析：通过检索结果的比较和分析，该课题的标准检索表达式为： Alkyl and Quinazoline ketone and Derivatives ，检索结果为 194 篇文献。 二次检索：由于检索的文献的数量比较多，应用检索词 Synthesis 进行进一

8、步限制检索：二次检索后获得检索结果为 190 篇。（7）施普林格学术期刊全文数据库（SPRINGERLINK）（时间范围：2000-2011）检索过程：采用检索表达式，检索结果 55 篇；采用检索表达式，检索结果 105 篇；采用检索表达式，检索结果 88 篇；采用检索表达式，检索结果 56 篇。检索分析：通过检索结果的比较和分析，该课题的标准检索表达式为： Alkyl and Quinazoline ketone and Derivatives ，检索结果为 55 篇文献。 二次检索：由于检索的文献的数量比较多，应用检索词 Chemical compound进行进一步限制检索：二次检索后获得

9、检索结果为 42 篇。2、文献分析（每种来源数据库摘录文献不得多于两篇）：（1）在所检索文献中，下列文献为综述性文献（不少于6篇）： 题 名：取代的氨基喹唑啉酮(硫酮)衍生物或其盐,其中间体和害虫控制剂及其使用方法作 者：上原正浩;渡边政光;木村雅行;森本雅之;吉田正德文献源：日本农药株式会社摘 要：一种含有通式(I)表示的取代的氨基喹唑啉酮(硫酮)衍生物或其盐, 其中R是H,OH,甲酰基,卤代(C1-6)烷基,羟基(C1-6)烷基,(C2-6)链烯基,(取 代的)氨基(C1-6)烷基,(取代的)氨基羰基,(取代的)苯基(C1-3)烷基,(取代的) 苯基炔基(C1-3)烷基,1,3-二氧戊环-

10、2-基-(C1-3)烷基,邻苯二甲酰亚氨基(C1- 6)烷基等；R1是具有1到3个选自O,S和N的杂原子的5或6元杂环；Y是O 或S；Z是式-NC(R2)-或-N(R3)-CH(R2)-的基团(其中R2和R3各为氢原子,(C1-6) 烷基等)；X是Br,I,OH,CN,(C1-6)烷基,(C2-6)链烯基,(取代的)氨基羰基, (取代的)苯氧基等；n优选0到4的整数作为活性组分的害虫控制剂,并且所 述的取代的氨基喹唑啉酮衍生物或其盐在低剂量时对Trialeurodes vaporariorum (温室粉虱)等具有出色的杀虫效果,而具有类似化学结构的常 规化合物却不具有上述杀虫作用。来源数据库：

11、中国知网之中国学术期刊全文数据库 题 名：喹唑啉酮衍生物的合成研究作 者：李书义文献源：西北大学摘 要：喹唑啉酮类生物碱是生物碱中的一大类,是中药成分常山碱、异常山碱、色胺酮等的主要结构单元。这些成分主要存在于常山、大青叶等中药中,具有广泛的生物活性。近年来的研究表明,含有此类结构的化合物具有多重生物活性,主要表现在对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点有抑制活性,从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。由于此类结构化合物具有优异的药理活性,从而引

12、起了医药研究人员的极大兴趣。对以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物研究成为热点,特别是对4(3H)喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造。目前报道的喹唑啉酮类化合物的合成方法较多,这些方法各有优缺点。本文利用微波辅助合成的方法,以邻氨基苯甲酸、2-氨基-5-硝基苯甲酸、2-氨基-4-硝基苯甲酸、邻氨基对苯二甲酸、2-氨基-4-羟基苯甲酸、2-氨基-5-溴苯甲酸、2-氨基-5-碘苯甲酸、5-甲基-2-氨基苯甲酸等为原料与甲酰胺反应,以及以1,4-丁炔二醇、L-谷氨酰胺与靛红酸酐反应,共合成了13个喹唑啉酮衍生物。这些合成反应条件简单. 来源数据库：中国优秀硕士论文全文数据库 题 名：喹唑啉酮合成方法及具

13、有抗癌作用的一类喹唑啉酮化合物作 者：刘志红文献源：陕西省发明专利服务中心摘 要：本发明涉及喹唑啉酮合成方法及具有抗癌作用的一类喹唑啉酮化合物。本发明喹唑啉酮合成方法，用如化合物通式(1)或(2)所示的邻氨基苯甲酸衍生物作为原料，加入到过量甲酰胺中，滴加三氯氧磷作为脱水剂，反应温度为0150，得喹唑啉酮。具有抗癌作用的喹唑啉酮化合物为6,7二取代基1呋喃甲基4(1H)喹唑啉酮。本发明在v.Niementowski反应的基础上，加入脱水剂，可使反应条件较为温和。来源数据库：中国知识产权局-专利检索 题 名：3-取代喹唑啉酮衍生物的合成及生物活性研究作 者：胡美华文献源：贵州大学摘 要：喹唑啉酮是

14、一类具有较高活性的化合物,在2005年,本课题组合成了12个3-烃基喹唑啉-4-酮的化合物并对其进行了活性筛选,实验结果表明部分化合物对苹果腐烂病菌（C.mandshurica）表现出较好的杀菌活性。为了筛选高活性抗菌的新型喹唑啉酮类化合物,本课题组将芳香基和杂环引入喹唑啉酮的结构中,以没食子酸和邻氨基苯甲酸为原料设计合成了20个喹唑啉酮衍生物,其中10个以没食子酸为原料合成的新化合物,10个以邻氨基苯甲酸为原料合成的化合物,所有化合物的结构均经元素分析、IR、NMR进行表征。同时对目标化合物的合成方法进行优化,选择无溶剂无催化剂合成、无溶剂采用微波合成、有溶剂使用催化剂合成和无溶剂加催化剂等

15、合成手段研究其对反应的影响作用,确定了无溶剂加催化剂合成方法。最佳合成条件为:摩尔比为邻氨基苯甲酸:芳胺:原甲酸三乙酯为1:1.2:1.2,催化量为5%,反应温度为30±5。相对于传统合成方法,该方法使反应时间短,从原来的1h降至15min;收率提高,从原来的63.5%提高至80.5%,且不使用溶剂具有对环境友好的优点。对目标化合物进行生物活性测试,结果表明这两类化合物具有一定抗烟草花叶病毒活性。其中H20的抑制效果较好,在500g/mL浓度下,化合物H20对烟草花叶病毒抑制率为42.6%,接近同浓度下对照药剂宁南霉素（49.3%）。其抑菌活性测试显示,化合物多数具有良好的抑菌活性,

16、其中化合物H19在500g/mL浓度下对小麦赤霉病菌（G.zeae）、辣椒枯萎病菌（F.oxysporum）、苹果腐烂病菌（C.mandshurica）的抑制率均为100%,明显好于同浓度下对照药剂恶霉灵（100%,94.8%和95.3%）的抑制效果。来源数据库：中文科技期刊全文数据库（2）在所检文献中，下列文献为密切相关文献（不少于6篇）： 题 名：喹唑啉酮与噻酚并嘧啶酮衍生物的合成与杀菌活性作 者：杨尚君文献源：华中师范大学摘 要：喹唑啉酮类杂环和噻酚并嘧啶酮杂环具有杀菌、除草、杀虫及医药活性，具有广阔的应用前景。本论文研究了运用原料易得、条件温和及收率较高的氮杂Wittig反应方法，来合

17、成新型喹唑啉酮类化合物和噻酚并嘧啶酮类化合物，并探索了所合成化合物的成环反应条件、波谱性质与生物活性，发现部分化合物具有良好的杀菌活性。共合成了3个系列65个未见文献报道的喹唑啉酮类衍生物和噻酚并嘧啶酮衍生物。具体研究内容如下： 1、进一步研究了碳二亚胺2与酚类化合物在碱(无水K_2CO_3固体)催化条件下的成环反应，结果表明这是一种在室温下即可顺利制备2-芳氧(硫)基-4(3H)喹唑啉-4-酮4的有效方法。 2、首次研究了应用氮杂Wittig反应方法，用碳二亚胺2与醇在碱(醇钠)催化条件下的成环反应，来合成2-烷氧基4(3H)-喹唑啉-4-酮15，结果表明这是一种在室温即可顺利制备该类化合物

18、的有效方法。 3尝试用多种方法来合成中间体瞵亚胺8，找到合成化合物11的新方法。合成方法B具有于反应时间短，实验步骤少，产率高，易分离等优点，这为进一步合成各种类型的2取代噻酚并嘧啶酮衍生物提供非常重要的合成路线。来源数据库：中国优秀硕士论文全文数据库 题 名：具抑制法呢基转化酶作用的喹唑啉酮类作 者：P·R·安吉鲍德;M·G·韦内;E·J·E·弗雷纳文献源： 詹森药业有限公司摘 要：本发明关于具有法呢基转化酶抑制活性的下式化合物,$其药学上可被接受的酸加成盐类及立体化学异构物形式,其中虚线代表视需要选用的键；X为氧或疏；R

19、1及R2各彼此独立地为氢、羟基、卤基、氰基、C16烷基、三卤甲基、三卤甲氧基、C26烯基、C16烷氧基、羟基C16烷氧基、C16烷氧基C16烷氧基、C16烷氧基羰基、氨基C16烷氧基、单一或二(C16烷基)氨基C16烷氧基、Ar1、Ar1C16烷基、Ar1氧基、Ar1 C16烷氧基；或当在相邻位置时R1及R2可一起形成一个二价基团；R3及R4各彼此独立地为氢、卤基、氰基、C16烷基、C16烷氧基、Ar1氧基、C16烷硫基、二(C16烷基)氨基、三卤甲基、三卤甲氧基；R5为氢、卤基、氰基、视需要经取代的C16烷基、C16烷氧基羰基或Ar1、或为式OR10、SR10、NR11R12的基团；R6为视

20、需要经取代的咪唑基；R7为氢或C16烷基、其条件是虚线不代表一个键；R8为氢、C16烷基或Ar2CH2或Het1CH2；R9为氢、C16烷基、C16烷氧基或卤基,或R8及R9可一起形成一个二价基团；Ar1及Ar2为视需要经取代的苯基且Het1为视需要经取代的吡啶基；它的制法、含它的组合物及它作为药剂的用途。来源数据库：中国知网之中国学术期刊全文数据库 题 名：微波促进下的交叉偶联反应和喹唑啉酮类化合物的合成及应用作 者：李峰文献源：复旦大学摘 要：微波辐射技术现在已经成功的应用于有机合成化学。微波促进下的有机合成反应的优点包括：反应速度得到极大的提高、温和的反应条件、更高的产率，以及更好的产品

21、纯度。同时，一些在常规加热条件下不能发生地反应，利用微波辐射也能够很好地进行。本文的主要工作就是对微波促进下，(杂)二芳醚/硫醚、喹唑啉酮衍生物、芳基砜类反应研究，同时研究了微波加热技术在抗肿瘤药物ZD1839的合成中的应用。 在本文第二章，我们研究了微波促进下的二芳醚、二芳硫醚及杂二芳醚、杂二芳硫醚的合成反应。在苯酚与缺电子卤代苯的模型反应中，我们考察了不同溶剂、碱、投料比对反应的影响，最后筛选出了最佳的反应条件：K_2CO_3/DMSO，投料比1：1.2，反应时间510分钟。在该条件下，大部分酚，甚至带有强吸电子基团的酚，都可以和缺电子卤代苯发生反应，得到良好收率下的二芳醚化合物，但是没有

22、拉电子基团的芳香卤代物则不能够发生反应。在第二章，我们还研究了硫酚、羟基/巯基杂环芳烃与缺电子卤代苯的偶联反应。沿用模型反应条件，以中等到高的收率得到一系列二芳硫醚及杂二芳醚、杂二芳硫醚化合物。 在本文第三章，我们研究了微波促进下的喹唑啉酮类化合物的合成研究.来源数据库：中国优秀博士论文全文数据库 题 名：优势结构喹唑啉-2，4-二酮类及4H-1，4-苯并二氮（？）-2-酮类衍生物的合成方法及抗肿瘤活性研究作 者：周晓力文献源：北京协和医学院摘 要：优势结构是指可以衍生出对多种受体具有高亲和作用配体的分子骨架。理想的优势结构应该满足以下标准：1)能引入不同官能团的刚性分子骨架；2)对不同靶点有

23、不同的生物学活性；3)分子量较低；4)能被进一步优化以提高选择性和活性。优势结构的提出在很大程度上解决了药物化学家在设计化合物库时最为关心的问题：即选择什么样的骨架来进行合成。 本论文针对两种优势结构骨架喹唑啉-2,4-二酮和4H-1,4-苯并二氮(?)-2-酮进行了合成方法的探索,并对喹唑啉-2,4-二酮类骨架进行了抗肿瘤活性的生物学研究。 喹唑啉-2,4-二酮类衍生物的合成是以5-氯-2,4-二硝基苯甲酸为原料,首先经过亲核取代、转化为酰氯与胺反应得相应的酰胺、再经双硝基还原、与三光气反应环合、最后进行衍生得到。共合成了106个喹唑啉-2,4-二酮类新衍生物, 在构建喹唑啉-2,4-二酮化

24、合物库的基础上,对其进行了抗肿瘤活性的生物学研究,所合成目标物中有51个送往NCI进行60种不同的人体肿瘤细胞株的体外筛选,其中19个化合物获得了GI50值,化合物113(lgGI50=-6.1),122(lgGI50=-6.13),136 (lgGI50=-.来源数据库：中国优秀博士论文全文数据库 题 名：4(3H)-喹唑啉酮衍生物的晶体作 者：长瀬刚;佐藤长明;金谷章生;鸨田滋文献源：万有制药株式会社摘 要：本发明提供一种具有拮抗组胺和组胺H3受体结合的作用或抑制 组胺H3受体所具有的稳态活性的活性的物质。即,提供一种在粉末 X射线衍射中,在衍射角(2±0.2°)6.4

25、°、9.7°、10.2°、12.9°、14.2°、14.7°、 16.0°、16.3°、16.8°、17.6°、19.5°、20.3°、20.6°、21.2°、21.8°、22.1°、 22.4°、22.6°、24.0°、24.3°、24.9°、25.7°、25.9°、26.5°、26.7°、27.4°、 29.1°、29.4&

26、#176;、32.3°和39.0°处有峰的2-甲基-3-4-3-(1-吡咯烷基)丙氧 基苯基-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的I型晶体。来源数据库：中文科技期刊全文数据库 题 名：2氨基喹唑啉酮类化合物的合成工艺 作 者：陈卫民;张嘉杰;万山河;吴曙光文献源： 中国人民解放军第一军医大学 摘 要：本发明涉及2氨基喹唑啉酮类化合物的合成工艺。其中2氨基3，4二氢6甲基5(4吡啶巯基)喹啉4酮为新型的胸苷酸合成酶抑制剂。本发明避免了老式的冗长昂贵路线，其特征是可由四种合成路线都可得到最终的产品，且有两种路线是一锅法合成路线。而且本发明的另一重要特征是应用巯基吡啶、羟基吡啶或

27、酚为保护剂，可有效防止喹唑啉等芳环上的溴在强碱条件下发生被羟基取代的亲核取代反应。由于工艺的简化，必将成为需要节能、节时、高产率、高效益工业化生产的最佳选择。来源数据库：中国知识产权局-专利检索（3）在所检文献中，下列文献为英文文献（不少于3篇） 题 名：Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity作 者：Ahmed Mahmoud Alafeefy文献源：Department of Pharmaceutical Chemistry, College of Pharmacy, Al-Kha

28、rj University, Al-Kharj, Saudi Arabia摘 要：A series of some new 2,3-disubstituted-6-iodo-3H-quinazolin-4-one derivatives was prepared and screened for their in vitro antitumor activity against the human breast cancer cell line (MCF-7), human cervix carcinoma cell line (HeLa), human liver cancer cell l

29、ine (HepG2) and human colon cancer cell line HCT-8. Five compounds exhibited broad spectrum antitumor activity, better than the standard drug Doxorubicin (CAS-23214-92-8) against the four tested cell lines. In the present study, MCF-7 cell line was the most sensitive one, 12 compounds were good cyto

30、toxic towards it. The best cytotoxic results were obtained with compounds bearing allyl and/or benzyl moiety at positions 2 and/or 3 of the quinazoline nucleus.来源数据库：爱思唯尔英文期刊全文数据库 题 名：An efficient synthesis of quinazoline-2,4-dione derivatives with the aid of a low-valent titanium reagent作 者：Da-Qing

31、 Shia, b, c, , , Guo-Lan Doub, Zheng-Yi Lib, Sai-Nan Nib, Xiao-Yue Lib, Xiang-Shan Wangb, c, Hui Wub, c, Shun-Jun Jia文献源：College of Chemistry and Chemical Engineering, Key Laboratory of Organic Synthesis of Jiangsu Province, Suzhou University, Suzhou 215123, PR China摘 要：A facile synthetic method usi

32、ng low-valent titanium reagent (TiCl4/Zn system) to promote the novel reductive cyclization of 2-nitrobenzamides and triphosgene is described. Sequentially, a series of quinazoline-2,4-diones were synthesized in good yields.来源数据库：爱思唯尔英文期刊全文数据库 题 名：Synthesis of Heterocyclic Compounds Based on Isatoic Anhydrides (2H-3,1-Benzoxazine-2,4-diones). 作 者：M.-G.A. Shvekhgeimer文献源：Chemistry of Heterocyclic Compounds 摘 要：Data published after 1979 on the chemical transformations of 2H-3,1-benzoxazine-2,4-diones (isatoic anhydrides), leading to the formation of other heter