重组人血管内皮抑素联合同步放化治疗局部晚期非小细胞肺癌_百度

1、广东 药学院 学报 J ournal of Guangdong Phar m aceutical Co llege A pr . 2011, 27(2重组人血管内皮抑素联合同步放化治疗局部晚期非小细胞肺癌丁颖 1, 王希成 1, 杨帆 1, 林丽珠 2, 刘亦敏 3, 杨曙 1, 刘晓清 1, 彭苗 1, 陈斯泽 1(1. 广东药学院附属第一医院 肿瘤科 , 广东 广州 510080; 2. 广州中医药大学附属医院 肿瘤科 , 广东 广州 510160; 3. 中山大学附属第二医院 放疗科 , 广东 广州 510120摘要 :目的 评估重组人血管内皮抑素 (恩度 联合多西紫杉醇与顺铂同步放化治

2、疗局部晚期非小细胞肺癌的近期疗效及不良 反应。 方 法 28例经组织学确诊符合 入组条 件的 A 或 B 非小细 胞肺癌 患者随机分成试验组和对照 组 , 每组 14例。试验组采用恩度联合同步放化 疗 , 对照组采用同步放化疗 , 观察两组的疗效及不良反应 。 结果 试验组、 对照组放后的缓解率分别 为 71. 4%和 64. 3%, 差异无统 计学意义(P >0. 05, 残留病灶立体定向体部放疗补量后各组缓 解率均有 进一步 提高 , 总缓解 率分别 达 85. 71%和 78. 57%, 差异无统计学意义 (P >0. 05 。截至末次随 访 , 试验 与对照组 肿瘤进 展时

3、间 (TTP 、 1年无进展生存率、 1年生存率、 估计的中位生存期 (M ST 分别 为 13. 0月和 11. 8月 , 64. 3%和 57. 1%, 78. 6%和 85. 7%, 21. 1月和 19. 8月 , 差异均无 统计学 意义 (P >0. 05 。主 要的不 良反 应有骨 髓抑 制、 恶心呕吐、 级急性放射性肺炎及食管炎 , 两组不良反应差异均无统计学意义 (P >0. 05 。 结论 多西紫杉醇与顺铂同步放化 (以 3DCRT 为基础放疗 联合重组人血管内皮抑素 (恩度 治疗 经选择的局 部晚期非小细胞肺癌耐受性良 好、 不良反应可接受。关键词 :非小细胞肺

4、癌 ; 血管内 皮抑素 /恩度 ; 同步放化疗 ; 多西紫杉醇 ; 顺铂 ; 不良反应中图分类号 :R 734. 205 文献标识码 :A do :i 10. 3969/.j issn . 1006 8783. 2011. 02. 025文章编号 :1006 8783(2011 02 0202 05Reco mb i n an t hu man endostatin co mb i n ed w it h concurrent che m orad iot h erapy i n treatm entof locally advanced non s mall cell lung cancer

5、DING Y i ng 1, WANG X i che ng 1, YANG Fan 1, L I N L i zhu 2, L I U Y i m i n 3, YANG Shu 1, LIU X i ao q i ng 1,PENG M iao 1, CH EN S i ze 1(1. D e part m ent o f Oncology , The F irst Aff ili a te d H os pital o f G uangdong Phar m aceu tical Colle g e ,Guangz hou, G uangdong 510080, C hina; 2. D

6、 e part m ent of Oncolo gy , Guangzhou Universit y o f ChineseM ed ici ne , Guangzho u, G uangdong 510160, China ; 3. D e part m en t of Rad iatio n Oncolo gy , The S eco ndAff ili a ted H os p ital o f Sun Ya t sen Un i versit y , G uangzhou , G uangdong 510120, C hina Abstract :Obj ective To eval

7、uate the efficacy and safety of docetaxel and cisplati n (DP conc u rr en tc he m orad i ot hera py c o m b i ned w it h reco m b i nant hu m a n e ndostat i n (endostar i n patie n ts w ith i noper ab lel ocall y adva nced non s m all cell l ung cancer (L ANSCLC . M ethods A total of 28pati ents d

8、i agnose d w ithi no pera b le L ANSCLC( A or B w ere rando m l y d ivi ded i n t o t w o gro ups. Patients of t he experm i entalgro up(n =14 w ere tr eated w ith endostar co m b i ned DP c he m otherapy (docetaxel 75m g /m2on day 1,ci sp latin 20m g/m2on day 1-4and endostar 15m g/d on day 1-14, re

9、 peated every 3-4w eeks and w ith3to 4cycles and c oncurrent thoracic r ad i otherapy wh il e t he patie n ts of the contr ol group (n =14 w eretr eated w it h DP concurre n t c he m orad i othera py on l y . The prm i ar y t um ors and involved l y m ph nodes w ere收稿日期 :2010 12 06基金项目 :广东省医学科学技术研究基

10、金 (A 2008334作者简介 :丁颖 (1969-, 女 , 硕士 , 副主任医师 , 副教授 , 主要从事肿瘤的综合治疗 , E m a i:l dy61321157163. com;09:56 :http :/www.ne m s . R. . . 004. ht m lad m i n istrated t h r ee d m i ensional c on for m al rad i ot her apy(3DCRT at a total dose of 50to 60G y (200c G y/fr acti on , 5f/wee k , co m plete d i n

11、5to 6w ee ks to all patients . A fter 4-6w eeks patie n ts w it h res i dual tu m or l es i ons recei ve d add iti onal stereotactic body ra d iotherapy(SBRT at t he doses of 18-27Gy(300c G y/fr acti on , ever y ot her day not beyond the tolerated doses of surround i ng m i portan t nor m al or ga n

12、s . The effi cac y w as eval uate d acc or d i ng to REC I ST criteri a . The adverse reactions w ere eval uated accord i ng to NC I CTC 3. 0criteri a and RTOG /EORTradiati on reaction criteria . R esults The response rate(CR +P R w as 71. 4%i n the experm i ental group and 64. 3%i n c on tr ol grou

13、p after 3DCRT (P>O . 05. Though the overall r esponse r ate raised after SBRT in bot h gr oups (85. 71%vs 78. 57%, t he d i versities w ere not si gn ificant(P >0. 05. T ill last follo w up day , tm i e to progr ession (TTP and 1 year progressio n fr ee survi val r ate and 1 year over all su r

14、 vival rate and m ed i an survi val tm i e (M ST in e xperm i e n tal gr oup m yelosupp r ession a nd contr ol gr oup w ere 13. 0m vs 11. 8m, 64. 3%vs 57. 1%,78. 6%vs 85. 7%and 21 1m vs 19. 8m respecti vely w it hou t si gn ificant d iffer ence (P >0. 05. The m ai n adverse reactio n s of bot h g

15、roups i ncl ude, na u sea and vo m iti ng , grade 1to 2ac u te radiati on pneu m on iti s and acute ra d iation esophag iti s (P >0. 05. Though the e xperm i e n tal gr oup pati en ts w ere observed w it h m ore tra n si en t cardiovasc u lar adverse reacti ons , t he d iversities w er e not s i

16、gn ifica n t(P >0. 05. A ll the adverse reacti ons co u ld be r eli eve d a nd tolerated after app r opriate treat m en. t Bot h gr oup patie n ts w er e not obser ved w ith he m orrha ge , grade 4he m atob l ast de p r ession , grade 3to 4acute rad i ati on pneu m on iti s a nd ac u te ra d iati

17、on esophag iti s . Concl usi on The conc u rr ent c he m oradiot her apy(based on 3DCRT of docetaxel and ci sp latin co m b i ned w it h reco m b i nant hu m a n e ndostatin (endostar ca n be c ons i dered as a n effective and feasi b le a pproach f or the treat m ent of c hose n i no per ab le LANS

18、CLC . K ey w or ds :no n s m all cell lung cancer ; N SCLC; endostati n ; endostar ; concurre n t c he m oradiot her apy ; docetaxe; l ci sp latin ; adver se reacti on同步放化疗是目前不可手术的局部晚期非小细 胞肺癌 (LANSCLC 的标 准治疗。但能够治愈的患 者仍然不到 1/3, 因此如何提高同步放化疗的疗效 成为近年研究的热点。有研究1显 示多西紫杉醇联合顺铂同步放化疗耐受性良好 , 生存率有可能提 高。同时临床研究已证实

19、重组人血管内皮抑素 (恩 度 与含铂方案联用治疗晚期 NSCLC 能够提高客观 疗效、 延长生存时间 , 与放疗也有一定的协同作用。 因此我们设计了本研究 , 现将其疗效和不良反应做 初步报道。1 资料与方法1. 1 一般资料2007年 4月 2010年 3月经组织学确诊、 采用 国际抗癌联盟 (UI CC 第 6版 NSCLC 分期标准为 A 期或 B 期、 不可手术 或术后复 发的 NSCLC 患 者。入组标准 :(1 年龄 1865岁 ; (2 ECOG 评分 01; (3 血尿常规、 肝肾功能、 凝血功能、 心电图基 本正常、 左心 射血 分数 >50%, 无严 重基 础 疾病

20、; (4 预期生存期 3个月 ; (5 复治患者既往全身化 疗停止 4周 ; (6 具有 CT 可测量的客观病灶 ; (7 史 ; (2 有活动性出血史的中央型鳞癌 ; (3 慢性阻 塞性肺气肿发作 ; (4 合并消化性溃疡 ; (5 曾患严 重心血管疾患 ; (6 严重精神障碍。中断治疗标准 :(1 治疗过程中出现任何须要停止该方案的副作用 或合并症 ; (2 患者要求停止该方案。共有 28例患 者入组 , 同步放化疗联合恩度组 (试验组 与同步放 化疗组 (对照组 各 14例 , 两组间临床资料差异无 统计学意义 (P >0. 05, 见表 1 。全部患者 完成治 疗 , 随访至 2

21、010年 11月 , 随访时间 840月 (中位 时间 18月 。表 1 两组 患者一般临床资料T ab le 1 C li n i copa t ho l og ic characteristi cs of the patien ts in t wogroups 特征试验组 对照组 年龄 (中位年龄 /a4563(544666(56男 /例 1211女 /例 23腺癌 /例 119鳞癌 /例24大细胞癌 /例 11初治 /例 910复发 /例 54 A /例 67203第 2期 丁颖 , 等 . 重组人血管内皮抑素联合同步放化治疗局部晚期非小细胞肺癌1. 2 治疗方法1. 2. 1 放射治疗

22、 所有患者均采用体模固定体位、 进行 C T 模拟定位和增强扫 描 , 扫描范围从下颌骨 下缘到至 肋膈 角水平 , 扫 描 层厚 5mm, 层 间距 5 mm , 在自然呼状态下用慢 CT 扫描 (1层 /10s 。网 络传输扫描图像至计算机治疗计划系统中 , 靶区勾 画参照 I CRU 62号文件。首先使用三维适形放射治 疗 (3DC RT , 放射野包括肺部原发灶和累及淋巴结 区域 (2. 0Gy /次 , 1次 /日 , 5日 /周 , 总剂量 DT50 60Gy /2530次 , 共 6周 , 设备采用瑞典医科达电 子直线加速器 , 治疗计划系统为 Precise 2. 03, 采用

23、 剂量体积直 方图 (dose vo l u m e histogra m, DVH 、 等 剂量线图、 二维 等剂量线和云 图 (color w ash i n g 综 合评价确定治疗计划。其优化指标为 : 关键器官 不超过正常组织耐受剂量 ; 计划靶区 (PTV 接受 处方剂量的百分体积数 , PTV 应该在 90%等剂量线 内 ; PTV 均匀性为 95%100%; PTV 外关键器 官最大剂量不超过耐受剂量 ; 总肺剂量和对侧肺 剂量尽量降至最低。三维适形放射治疗 (3DCRT 结束 46周后在不超过周围重要正常组织器官耐 受剂量条件下对残留原发病灶补充立体定向体部放 疗 (SBRT

24、1827Gy(处方剂量以 50%等剂量曲线 为参考剂量曲线 , 300c Gy /次 , 隔日 1次 , 3次 /周 , 设备采用 OUR 公司生产的 OUR QGD 型全身伽马 射 线 立 体 定 向 放 射 治 疗 系 统 , 治 疗 计 划 采 用 NE W OUR 系统 , PTV 在 GTV (大体肿瘤靶区 基础 上外扩 11. 5c m, 治疗计划根据病灶大小和形状 采用单靶点或多靶点照射 , 计划要求 50%剂量线覆 盖 PTV 、 70%75%剂量线包裹 95%以上 GTV 。 1. 2. 2 同步化疗及恩度治疗 试验组与对照组同 步化疗方案均为多西紫杉醇联合顺铂 (多西紫杉醇

25、 75m g /m2+生理盐水 250mL , 静滴 1h, 第 1天 ; 顺 铂 20m g /m2+生理盐水 500mL, 静滴 3h , 第 14天 , 多西紫杉 醇按常规预处理 。 2128d 为 1个 周期 , 共用 34个周期。试验组同步化疗同时加用 恩度 (恩度 15m g +生理盐水 500mL , 静滴 34h, 第 114天 , 与化疗同步进行 。初 始化疗与放疗 间隔不超过 1周。化疗期间使用托烷司琼或联用地 塞米松防治消化道反应。设定出现 度白细胞下降 时即加用粒细胞集落刺激因子 (G CSF, 度血小 板减少时加用白介素 11, 且 度血小板减少时考虑 输注血小板。1

26、. 2. 3 观察指标 治疗 期间的临床表 现、 血尿常 后 4周、 SBRT 后 4周的肿瘤缓解率 , 肿瘤进展时间 (TTP 、 1年无进展生存率、 1年生存率和中位生存 期 (MST 。治疗后 1年内随访 每 3个月 1次 , 1年 后每 46个月 1次 , 2年后每 6个月 1次 , 直至患者 死亡或末次随访。检查项目包括胸片、 胸部 CT 或 加纤 支 镜、 腹部 B 超 /CT/MRI、 骨 核 素扫 描 及 脑 MR I 。1. 3 评价标准参照 REC I ST 标 准 评 价 近 期 疗 效 , 参 照 NC I CTC3. 0版 标 准 及 RTOG 早 期 放 射 反 应

27、、 RTOG / EORTC 后期放射反应评价标准评价不良反 应。完 全缓解 (CR 为 所有 靶病 灶 完全 消退 , 部 分缓 解 (PR 为靶病灶最大径之和较基线缩小 30%, 进展 (PD 为靶病灶最大径之和较基线增大 20%或出 现新病灶 , 稳定 (SD 为介于缓解与进展之间 , CR + PR 为缓解 (RR 。肿瘤进展时间为治疗开始至 PD 或末次随访的时间。生存期为治疗开始至死亡或末 次随访的时间。早期放射反应为放疗开始 至 90d 出现的放射反应 , 后期放射反应为放疗开始 90d 以 后出现的放射反应。1. 4 统计学处理采用 SPSS17. 0统 计 软 件 , 生 存

28、 分 析 采 用 Kap lan M e ier 法 (B reslo w 检验 , 计量资料采用 t 1检 验或 w ilcoxon 秩和检验 , 计数资料行 2检验 , 以 P < 0. 05为差异有统计学意义。2 结果试验组 5例完成了 3个周期药物治疗 , 9例完 成了 4个周期药物治疗。对照组 4例完成了 3个周 期化疗 , 10例完成了 4个周期化疗。 28例患者均完 成放疗 , 可评价疗效及毒副作用。2. 1 缓解率试验组 3DCRT 后 4周、 SB RT 后 4周的缓解率 分别为 71. 4%(10/14和 85. 71%(12/14(P > 0 05, 对照组

29、3DCRT 后 4周、 SBRT 后 4周时缓解 率分别为 64. 3%(9/14 和 78. 57%(11/14(P > 0 05; 两组缓解率比较差异均无统计学意义 (P > 0 05 。2. 2 生存分析截止末次随访 , 试验组与对照组至肿瘤进展时 间 (TTP 分别为 13. 0月和 11. 8月 (P>0. 05, 见图 1, 1年 无 进 展 生 存 率 分别 为 64. 3%(9/14和 57 1%(8/14(P >0. 05, 1年 生 存 率 分 别 为 /14.204广东药学院学报 第 27卷的中位生存期分别为 21. 1月和 19. 8月 (P &

30、gt;0 05, 见图 2 。远期疗效还在进一步观察中。图 1 两组的 TT P 曲线图F i gure 1 Curves of ti m e to prog reesion i n t w o groups图 2 两组的生存曲线图F i gure 2 Curv es of surv i va l ti m e i n t w o groups2. 3 不良反应两组患者均按计划完成治疗 , 主要的不良反应 有骨髓抑制、 恶心呕吐、 级急性放射性肺炎及 食管炎 , 两组差异均无统计学意义 (P >0. 05 。 两组患者 度白细胞减少的发生率均为 21. 4%(3/14,试验组、 对照组

31、度血小板减少的 发生率分别为 14. 3%(2/14和 21. 4%(3/14,经 过积极处理均恢复正常。 级恶心呕吐发生率 分别为 35. 7%(5/14和 28. 6%(4/14。两组患者 均未见 度血小板减少、 出血、 凝血异常。试验组、 对照组 级急性放射性肺炎、 急性 放射性食管炎发生 率分别为 42. 9%(6/14; 级 4例 , 级 2例 和 35. 7%(5/14; 级 3例 , 级 2例 和 50. 0%(7/14; 级 6例 , 级 1例 和 42. 9%(6/14; 级 5例 , 级 1例 , 两组均未见 度 急性放射性肺炎及食管炎。大多数急性放射性食管 炎主要发生在

32、3DCRT 期间 , 在放疗结束后 4周基本 恢复正常。试验组、 对照组各 2例放疗结束后 3月 仍有 级放射性肺炎表现。改变 (主要为窦性心动过速、 非特异性 ST T 改变 , 试验组 2例出现暂时性低血压 , 经过对症处理后均能恢复正常。试验组 8例、 对照组 6例心脏 B 超提 示轻度心脏舒张功能下降 , 但无特殊临床症状 ; 所有 患者未见收缩功能异常。随访期内无患者因治疗相 关心血管反应需特殊治疗。3 讨论目前含铂同步放化已被 NCC N 治疗指南推荐为 LANSCLC 的 标 准 治 疗。随 着 第 3代含 铂 方 案 在 NSCLC 晚期患者和术后辅助治疗的地位确立 , 近年使

33、用第 3代含铂方案同步放化疗的研究渐多。但目前 尚缺乏直接比较的大样本前瞻性 期临床研究 , 最佳放射治疗与化疗的组合等问题仍有待进一步明确。顺铂 (cisplatin 和放疗的相互作用研究得最为 广泛。动物实验证实顺铂能增强电离辐射的细胞毒 作用 , 抑制亚致死损伤的修复。 1992年作为放疗合 并顺铂病例数最大的 EROTC 期临床研究显示合 并顺铂组局部控制率和生存率均优于单纯放疗组 , 其结果得到广泛认可 1。多西紫杉醇 (docetaxe l 是 半合成紫杉烷类抗肿瘤药物 , 其抗瘤谱广 , 对多种实体瘤有效。研究证实多西紫杉醇具有放射增敏的作 用 , 增敏比 1. 211. 382

34、。日本 Sega w a 等报道 200例初治 LANSCLC 患者 分别给予 DP 方案 (多西紫杉醇、 顺铂 与 MVP 方案 (丝裂霉素、 长春地辛、 顺铂 同步放化疗的 期随机 对照临床试验 , DP 组的缓解率、 2年生存率、 中位无 进展生存期、 中位生存期均较 MVP 组有提高趋势 (分 别为 78. 8%和 70. 3%, 60. 3%和 48. 1%, 13. 4月和 10. 5月 , 26. 8月和 23. 7月 , P >0. 05, 不良反应可接 受 3。我国学者采用 DP 方案同步放化疗治疗 62例LANSCLC 总有效率 87. 1%, 不良反应均能耐受 4。

35、放疗与血管生成之间关系的认识是近年来放射 生物学研究的重要进展。实验研究证实抗肿瘤血管新生或抗血 管靶 向治疗 都有 放疗 增效 的作用 5。 血管内皮 抑素 (endostatin 是目前 已知作用最强的 内源 性 血 管 生 成 抑 制 物 , 体 外 及 动 物 实 验 发 现 endostati n 对活化的肿瘤血管内皮 细胞有特异的细 胞毒作用并抑制其迁移、 阻断肿瘤新生血管形成 , 对 动物原发瘤、 移植瘤均有明显的抑瘤作用。多中心 期临床研究 显示新型 重组人 血管内 皮抑 素 (恩 度 与含铂方案化疗联用治疗晚期 NSCLC 能够提高 客观疗效并改善生存 , 其增加的主要不良反

36、应是可 6-7(205第 2期 丁颖 , 等 . 重组人血管内皮抑素联合同步放化治疗局部晚期非小细胞肺癌春瑞滨、 顺铂 联合恩度与否同步放化疗治疗 46例 初治 L ANSCLC , 结果显示恩度联合组、 单纯放化组 缓解率分别为 78. 3%和 69. 6%(P>0. 05, 1年生 存率分别为 74. 1%和 65. 5%(P >0. 05, 不良反应 未见增加 8。最近的多中心、 大样本 期临床研究证实恩度 与不同含铂标准化疗方案联用在生存预后上无显著 差异 9。有学者 研究恩度与多西紫 杉醇不同顺序 用药的抗肿瘤效应 , 发现同 时用药 的肺腺癌 A549荷瘤裸鼠的抑瘤效果

37、及生存质量更好 10。本研究一半患者为 B 期且部分为复治 (既往 无胸部放疗史 , 其近期、 中期疗效与文献报道的初 治患者相近 , 而试验组较对照组疗效有提高的趋势 , 总体不良反应可耐受。提示重组人 血管内皮抑素 (恩度 联合多西紫杉醇、 顺铂同步放化疗耐受性良 好 , 疗效有提高的趋势。需要注意的是本研究不良 反应耐受良好或与以下因素有关 :(1 本研究对入 组条件限定较严格 , 患者的总体状况良好 ; (2 先使 用 3DCRT 技术照射 5060Gy , 46周后对残留病 灶采用 SBRT 技术补量 , 使得同步放化条件下肿瘤 受照射量提高而不增加周围正常组织损伤。 SB RT 技

38、术使用的全身伽玛射线立体定向放射治疗系统通 过 30束射线的锥面旋转聚焦后 , 形成一个围绕焦点 的高峰剂量区 , 其剂量强度从焦点中心向边缘逐步 衰减 , 靶外剂量递减十分陡峭 , 半影区范围小 (20% 80%等剂量线范围在 510mm , 在提高临床肿 瘤剂量的同时 , 极大程度的减少周围正常器官和组 织的照射剂量。参考文献 :1秦叔逵 , 马军 , 游程伟 . 中 国临床肿 瘤学进 展 2010M .北京 :人民卫生出版社 , 2010:40.2le CHEVAL IER T, BER ILLE J , ZALCBERG J R, et al . O verv ie w o f doc

39、etax el(taxo tere and c isplati n co m b i na ti on i n non s m a ll ce ll l ung cancer J.Se m in O ncol , 1999, 26 (Supp. l 11:13-18.3SEGAWA Y, K I U RA K, TAK I GAW A N, et al . Phase trial compar i ng docetaxe l and c isplati n co m b i na ti on chemo t herapy w ith m ito m yc i n , v i ndesine ,

40、 and c i sp l a tin co m bi nation chemo t herapy w ith concurrent tho rac ic radi o therapy i n locall y adv anced non s m all ce ll l ung cancer J.J C lin Onco l , 201028(20:3299-3306.4陈立磊 . 同步放 化疗治 疗局部 晚期非 小细 胞肺癌 62例 J.实 用癌症杂志 , 2009, 24(5:501-503.5D I ETM AR W S 主编 , 韩 宝惠 主 译 . 肿瘤 血管 靶向 治疗 M.北京 :人民卫生出版社 , 2007:87-91.6王金