胰岛素治疗理念的演变

1、胰岛素治疗理念的演变胰岛素治疗理念的变迁胰岛素作用机制认识的改变III治疗策略的变化IV治疗时机的变迁II治疗目标需求的演变I胰岛素治疗目标需求的演变过去现在延长生命强化降糖，减少并发症提高生活质量患者对治疗的需求不断提高l20世纪初，确诊糖尿病如同宣判“死刑”l1922年，Banting等人成功分离出胰岛素，使一位14岁患者的生命延长了13年l同年，多伦多综合医院开始使用牛胰腺提取物治疗，宣告了T1DM不再是不治之症最初的胰岛素治疗需求生存Sorli C.Am J Med.2014 Oct;127(10suppl):S1-2谢雨婷, 等.中国糖尿病杂志.2015.7(1):18-211922

2、年一位青少年糖尿病女孩接受胰岛素治疗的疗效治疗前治疗后l胰岛素的问世使糖尿病患者（尤其是1型糖尿病患者）的寿命大为延长，糖尿病并发症的重要性逐渐显现，成为患者致残、致死的主要原因糖尿病患者寿命延长，使糖尿病并发症逐渐显现许曼音. 糖尿病学 上海科学技术出版社 201020世纪30年代，肾脏病变的特征病理变化（毛细血管间肾小球硬化症）已受到重视20世纪40年代，提出糖尿病患者冠心病的发病率高于正常人P=0.0099常规治疗组强化治疗组0 3 6 9 12 15胰岛素治疗需求强化治疗，改善并发症The Diabetes Control and Complications Trial Researc

3、h Group. N Engl J Med 1993, 329(14):977-986UKPDS Group. Lancet 1998, 352(9131):837-853l1993年，DCCT研究发现，对T1DM进行胰岛素强化治疗，强化降糖组的视网膜病变发生率较常规治疗组减少76%l1998年，UKPDS研究结果显示，对T2DM进行胰岛素强化治疗，强化治疗组比常规治疗组糖尿病微血管病变（肾病、视网膜病变等）风险减少25%强化降糖组常规治疗组累计发病率（%）强化治疗组与常规治疗组糖尿病微血管病变比较时间（年）3020100发生率（%）研究时间（年）强化治疗组与常规治疗组糖尿病视网膜病变比较 胰

4、岛素制剂向着对患者更安全、更有效、更耐受、更便利的方向不断发展随着对患者报道结局的重要性的认识不断增加，很多关于胰岛素治疗的临床试验都对患者的生活质量进行了评估减少低血糖的发生风险、减少患者疼痛、提高治疗方便性可反映生活质量的改善并发症改善，追求更高的生活质量Tibaldi JM. Am J Med.2014 Oct;127(10 Suppl):S25-38l胰岛素药物不断推陈出新，药物作用时间延长，减少注射次数，改善患者生活质量胰岛素药物的发展适应患者需求Tibaldi JM. Am J Med.2014 Oct;127(10 Suppl):S25-38Banting&Best分离出

5、胰岛素动物胰岛素中性鱼精蛋白胰岛素基础胰岛素类似物速效胰岛素类似物重组人胰岛素胰岛素锌悬液1922192319461950s19771990s2000sl胰岛素类似物治疗，可显著提高患者的生活质量胰岛素治疗有效改善患者生活质量Moses A, et al.J Assoc Physicians India. 2013 Jan;61(1 Suppl):31-40变量随访/变化统计量双相胰岛素地特胰岛素速效胰岛素基础+速效胰岛素合计EQ-5D基线24周均数（标准差）0.489(0.280)0.803(0.172)0.477(0.274) 0.795(0.167)0.455(0.257)0.813(0

6、.159)0.504(0.242)0.767(0.193)0.485(0.277)0.803(0.170)P值0.0010.0010.0010.0010.001EQ-VAS基线24周均数（标准差）56.0(14.8) 76.2(9.2)55.1(14.7) 77.4(9.2)53.6(13.2) 76.9(9.4)52.9(13.4) 80.0(8.8)55.6(14.6) 76.4(9.2)P值0.0010.0010.0010.0010.001自我护理无障碍基线24周例数（%）3682(35.7) 7080(68.6)704(35.8) 1349(68.5)362(31.3) 831(71.

7、9)47(36.7) 89(69.5)4869(35.5) 9471(69.0)P值0.00010.00010.00010.00010.0001日常活动无障碍基线24周例数（%）3420(33.1) 7436(72.0)670(34.2) 1451(74.0)354(30.5) 845(72.9)28(21.9) 91(71.1)4532(33.0) 9948(72.4)P值0.00010.00010.00010.00010.0001无疼痛及不适基线24周例数（%）3341(32.4) 7789(75.5)633(32.1) 1457(74.0)335(29.1) 871(75.7)43(33

8、.6)92(71.9)4413(32.1) 10337(75.3)P值0.00010.00010.00010.00010.0001胰岛素治疗理念的变迁胰岛素作用机制认识的改变III治疗策略的变化IV治疗时机的变迁II治疗目标需求的演变I胰岛素治疗时机的演变用于T2DM疾病治疗的最后选择 “last resort”应早期起始胰岛素治疗可用于新诊断的糖尿病患者过去现在对T2DM的误解，使胰岛素未能尽早用于其治疗谢雨婷, 等.中国糖尿病杂志.2015.7(1):18-21Sorli C.Am J Med.2014 Oct;127(10suppl):S1-2Edelman S, et al. Am J

9、 Med. 2014 Oct;127(10 Suppl):S11-161936年，Harold Himsworth提出“许多糖尿病患者并非是胰岛素缺乏，而是存在胰岛素抵抗”，是否依赖胰岛素治疗也一度成为区分T1DM和T2DM的标志对于2型糖尿病的误解，一定程度上限制并降低了T2DM患者对于胰岛素治疗的接受程度，部分医务工作者也对与T2DM患者胰岛素的使用持相当保守的态度由于肥胖及生活习惯的改变，使2型糖尿病患者人数爆发流行，单独口服降糖药不能控制其血糖水平此外，担心低血糖以及体重增加也是糖尿病患者延迟胰岛素治疗的主要原因早期指南：胰岛素是T2DM患者最后的治疗选择IDF. Global gui

10、deline for Type 2 Diabetes.20052型糖尿病患者生活方式干预二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、- 糖苷酶抑制剂起始胰岛素生活方式干预和口服降糖药治疗血糖控制不佳生活方式干预血糖控制不佳胰岛素是T2DM患者最后的治疗选择基础胰岛素(地特胰岛素、甘精胰岛素或NPH)每日1次预混胰岛素每日2次基础+餐时胰岛素每日多次l0-2种OAD控制不佳的糖尿病患者，起始胰岛素治疗的HbA1c降幅、FPG降幅均显著优于继续OAD治疗及时起始胰岛素治疗，实现良好血糖控制Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006,23(7):736-742-1.55-1.25-1

11、.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20甘精胰岛素继续调整OADHbA1c降幅(%)P=0.005-3.89-2.31-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50甘精胰岛素继续调整OADFPG降幅(mmol/L)P=0.0001两种治疗方式HbA1c水平变化比较两种治疗方式FPG水平变化比较一项多中心、平行、开放、随机对照临床试验，纳入405例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随机分为加用甘精胰岛素治疗组与继续调整OAD治疗组，评估两种治疗方案的血糖改善情况l0-2种OAD控制不佳的糖尿病患者，起始胰岛素治疗的低血糖风险与继续OAD治疗无显著差异及时起始胰岛素治疗，未增加低

12、血糖风险Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006,23(7):736-74248.5%42.2%0%10%20%30%40%50%60%甘精胰岛素组继续调整OAD组P=0.23低血糖发生率（%）两组治疗期间的低血糖发生情况一项多中心、平行、开放、随机对照临床试验，纳入405例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随机分为加用甘精胰岛素治疗组与继续调整OAD治疗组，评估两种治疗方案的血糖改善情况l一项随机、达标治疗的回顾性分析临床3或4期试验，评估甘精胰岛素作为基础胰岛素的疗效。研究结果表明，OAD控制不佳的2型糖尿病患者，使用甘精胰岛素治疗后，大部分患者的体重处于稳定状态

13、起始胰岛素治疗的2型糖尿病患者体重稳定Shaefer CF,et al.Postgrad Med. 2014 Oct;126(6):93-105 88.490.260657075808590基线24周体重（kg）甘精胰岛素治疗前后的体重变化体重增加1.83.7kg甘精胰岛素治疗期间的体重变化患者比例（%）总体年轻人（-7.5%”表示体重降低超过7.5%HbA1c7%HbA1c7%l2006年ADA/EASD共识第一次提出了糖尿病治疗药物的先后使用顺序，胰岛素可作为糖尿病治疗的二线药物指南更新：胰岛素作为糖尿病治疗的二线药物ADA/EASD. Diabetes Care 2006, 29(8):

14、1963-1972生化方式干预+二甲双胍加基础胰岛素最有效加磺脲类最便宜加格列酮类无低血糖胰岛素强化治疗加格列酮类加基础胰岛素加磺脲类加基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化治疗+二甲双胍+/-格列酮类HbA1c7%2型糖尿病患者HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%治疗前后患者HOMA-IR水平比较l对于新诊断糖尿病患者，早期胰岛素强化治疗可显著降低HOMA-IR水平。同时，在不使用血脂调节药物的情况下可以改善血脂，降低脂毒性新诊断糖尿病患者，早期胰岛素强化治疗可显著改善胰岛素抵抗Weng J, et al. Lancet. 2008 May 24;371(9626):1753-606.06.

15、76.93.23.14.80 2 4 6 8 CSIIMDIOADHOMA-IR治疗前治疗后一项多中心、随机临床试验，纳入382例2型糖尿病患者，随机分为胰岛素（胰岛素泵或每日多次胰岛素注射）组、口服降糖药组，观察短期强化胰岛素治疗对beta细胞功能的的影响P0.0001P0.0001P0.0001指南更新：新诊断患者可直接起始胰岛素治疗ADA. Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11-662013年ADA指南明确指出：对于新诊断的T2DM患者，若伴有显著的症状和/或较高的血糖或HbA1c水平，考虑起始胰岛素治疗，可加或不加其他药物胰岛素治疗时机改变Sor

16、li C. Am J Med.2014 Oct;127(10suppl):S1-2由在疾病进展到难以控制时使用变为以一种积极的方式改变疾病进展的预防性治疗胰岛素治疗理念的变迁胰岛素作用机制认识的改变III治疗策略的变化IV治疗时机的变迁II治疗目标需求的演变I早期假说：胰岛素治疗只是替代内源性激素Sorli C.Am J Med.2014 Oct;127(10suppl):S1-21910年，Sir Edward Albert Sharpey-Schafer提出假说，认为Langerhans细胞岛内某种激素的缺乏是导致糖尿病的原因，这一激素被称为胰岛素 “insulin”（来源于拉丁语insu

17、la，意思是“岛”）胰岛素作用机制的重新定位Owens DR, et al. Diabetes Technol Ther 2013, 15(9):776-785Mu PW, et al. Diabetes Metab Res Rev 2012,28(3):236-240Pennartz C, et al. Diabetes Care 2011, 34(9):2048-2053许曼音. 糖尿病学（第2版） 上海科学技术出版社 2010Li J, et al. Exp Ther Med 2014, 8(1):147-152胰岛素的补充可减少糖毒性和潜在的脂毒性，减轻葡萄糖对细胞的抑制作用，从而显著

18、提高T2DM患者的第一和第二时相胰岛素分泌胰岛素治疗能使细胞得到休息，减少对受损细胞的过度分泌需求，并保护内源性胰岛素的分泌胰岛素治疗可以减轻高血糖对细胞和靶器官的损害，从而激活胰岛素信号通路，改善胰岛素抵抗改善细胞功能改善胰岛素抵抗l与OAD治疗相比，及时起始胰岛素治疗可显著提高HOMA-水平，保护内源性胰岛素的分泌，改善细胞功能胰岛素治疗，更好地改善细胞功能Mu PW, et al. Diabetes Metab Res Rev 2012,28(3):236-2401.351.342.172.1100.511.522.5甘精+OADOAD治疗前治疗后P=0.000P=0.000治疗前后lg

19、（HOMA-）变化P=0.03Lg（HOMA-）一项研究纳入125例新诊断、FPG9.0mmol/L、HbA1c9.0%的2型糖尿病，随机接受甘精胰岛素与OAD联合治疗或单纯OAD治疗l与仅使用OAD治疗的患者相比，及时起始胰岛素治疗可显著改善患者的FPG，随访结束时HOMA-IR水平更低，有效延缓胰岛素抵抗的进展胰岛素治疗能更好地延缓胰岛素抵抗的进展Li J, et al. Exp Ther Med 2014, 8(1):147-152治疗后的HOMA-IR水平 2.563.5401234甘精+OADOADP0.01HOMA-IR7.074.994.644.814.815.625.796.4

20、56.136.346.486.927.027.1702468基线1年2年3年4年5年6年甘精+OADOADFPG（mmol/L）研究期间的FPG改善情况*P0.05，甘精+OAD vs. OAD国内一项研究入选42例有高危心血管病风险的早期2型糖尿病患者，分别使用甘精胰岛素和OAD联合治疗或OAD治疗胰岛素治疗理念的变迁胰岛素作用机制认识的改变III治疗策略的变化IV治疗时机的变迁II治疗目标需求的演变I早期认识：基础胰岛素治疗不佳应直接进行完全基础-餐时胰岛素强化Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007,23(4):257-264CDS. 中国

21、糖尿病防治指南 2005人们普遍认为，完全基础-餐时胰岛素治疗是最代表生理胰岛素分泌的治疗策略2005中国指南指出：2型糖尿病患者，口服降糖药联合中效或长效胰岛素联合不佳时，改用每日多次胰岛素注射治疗，其胰岛素的治疗方案同 1 型糖尿病患者胰岛素治疗：短效、中效或长效制剂间合用，多次注射胰岛素补充治疗：一种/两种口服降糖药+胰岛素（中或长效制剂每日12次）两种口服降糖药合用：磺脲类或格列奈类+格列酮类或磺脲类或格列奈类+双胍类或-糖苷酶抑制剂两种口服降糖药合用：二甲双胍+格列脲类或-糖苷酶抑制剂或磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或-糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双胍类或-糖苷酶抑制剂二甲双胍

22、或格列脲类或-糖苷酶抑制剂饮食控制、运动治疗2个月新诊断2型糖尿病患者血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意胰岛素系统化治疗的需求越来越大Sorli C.Am J Med.2014 Oct;127(10suppl):S1-2ADA/EASD. Diabetes Care 2006, 29(8):1963-1972目前，对于2型糖尿病患者，胰岛素系统化治疗的需求不断增加，它可以作为残余内源性胰岛素分泌的补充与强化剂与完全基础-餐时胰岛素治疗相比，胰岛素系统化治疗低血糖风险相对较小起始基础胰岛素若FPG达标，追加第一针餐时胰岛素继续原方案，每3个月检测HbA1c另外追加一针餐时胰

23、岛素；若HbA1c仍不达标，监测2hPPG并调整餐时胰岛素2-3个月后HbA1c7%？3个月后HbA1c7%？是否否是2006年ADA/EASD共识推荐的胰岛素治疗路径国内外最新指南均推荐可采取基础胰岛素阶梯路径ADA/EASD. Diabetes Care 2015,38(1):140-149CDS. 中国2型糖尿病防治指南 2013l2015年ADA/EASD 指南&2013年中国指南均指出：开始使用餐时 基础胰岛素方案时，可在基础胰岛素的基础上采用仅在一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素的方案，之后根据血糖的控制情况决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素基础胰岛素（常联合二甲双胍其他非胰岛素药物）基础胰岛素+1（餐时胰岛素）每日2次预混胰岛素高低基础胰岛素+2（餐时胰岛素）注射次数1次2次3次方案复杂程度低中高灵活性2015年ADA/EASD共识推荐的胰岛素治疗路径l基础胰岛素阶梯治疗路径的控糖效果与完全