医学教育网2015执业药师考试药学专业1基础班讲义

1、第一章药物与药学专业知识鉴于药一化学部分难度较大，为确保听课效果，网校建议化学基础薄弱的学员先行学习药学基础知识（2015）课程讲座；学习内容及顺序如下：第二部分第六章原子结构和分子结构第一专题有机化合物的划分和命名第二专题官能团和特定组成的性质第三专题取代基对药物性质的影响第四专题药物的立体化学第二部分第五章氧化与还原反应药学专业知识（一）涵盖了药剂学、药物化学、药物分析及药理学的药学基础知识综合科目。大纲要求本科目要求在正确认识药物结构与构效关系的基础上，重点掌握药物常用剂型的特点、质量要求和临床应用，药动学、药效学及药物体内过程；熟悉与药品质量管理直接相关的国家药品标准和药典的通则等内容

2、；并能够运用药学基本理论、原理和方法来分析和解决实际问题，正确认识药物与疾病治疗的客观规律。【学习思路】第一章药物与药学专业知识第一节药物与药物命名一、药物的来源与分类【药品概念】用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质。【药品分类】中药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。概念特点化学合成药通过化学合成方法得到的小分子的有机或无机药物确定的化学结构明确的药物作用和机制来源于天然产物的药物1.天然产物中提取的有效单体2.发酵方法得到的抗生素3.半合成得到的天然药物和半合成

3、抗生素大部分是通过化学半合成或生物合成的半合成天然药物或半合成抗生素 生物技术药物指所有以生物物质为原料的各种生物活性物质及其人工合成类似物，以及通过现代生物技术制得的药物包括：细胞因子、重组蛋白质药物、抗体、疫苗和寡核苷酸药物等二、药物的结构与命名（一）药物常见的化学结构及名称1.脂肪烃环、芳烃环2.杂环五元杂环六元杂环稠合杂环碱基3.甾体（二）常见的药物命名商品名、通用名、化学名芬必得 = 布洛芬 = 2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸1.药品的商品名药物最终产品（剂量剂型已确定）药物成分相同的药品，不同厂家（或国家），商品名也不同企业确定药品商品名，可进行注册和专利保护商品名不能暗示药

4、物的疗效和用途，且应简易顺口2.药品的通用名概念也称为国际非专利药品名称（INN），是世界卫生组织（WHO）推荐使用的名称。INN通常是指有活性的药物物质，而不是最终的药品，是药学和医务人员使用的共同名称。一个药物只有一个通用名，比商品名更方便。原则遵循WHO的原则，不能和已有的名称相同，也不能和商品名相似。中国中国药品通用名称（CADN）来自INN；音译、意译或音译和意译相结合，以音译为主；药典中使用。3.药物的化学名参考：国际纯化学和应用化学会（IUPAC）公布的有机化合物命名原则；中国化学会公布的“有机化学物质系统命名原则（1980年）”； 美国化学文献（CA）。命名原则：选定基本母体结

5、构；规定母体的位次编排法；母体以外部分均为取代基；手性化合物规定立体或几何构型。【药物的结构和命名举例】第二节药物剂型与制剂一、药物剂型与辅料（一）制剂和剂型的概念1.剂型的概念适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型，如片剂、胶囊剂、注射剂等。2.制剂的概念药物制剂系指将原料药物按照某种剂型制成一定规格并具有一定质量标准的具体品种，简称制剂。根据制剂命名原则，制剂名=药物通用名+剂型名,如维生素C片、阿莫西林胶囊、鱼肝油胶丸等。凡按医师处方，专门为某一病人调制的并确切指明具体用法、用量的药剂称为方剂，方剂一般是在医院药房中调配制备的，研究方剂的调制理论、

6、技术和应用科学称为调剂学。（二）剂型的分类形态、给药途径、分散系统、制法、作用时间1.按形态学分类固体剂型、半固体剂型、液体剂型和气体剂型。2.按给药途径分类（1）经胃肠道给药剂型：口服给药虽然简单方便，但有些药物易受胃酸破坏或被肝脏代谢，引起生物利用度的问题，有些药物对胃肠道有刺激性。（2）非经胃肠道给药剂型：包括：注射给药；皮肤给药；口腔给药等；鼻腔给药；肺部给药；眼部给药；直肠、阴道和尿道给药等。3.按分散体系分类真溶液类。胶体溶液类。乳剂类。混悬液类。气体分散类：如气雾剂、喷雾剂等。固体分散类：如散剂、丸剂、胶囊剂、片剂等普通剂型。微粒类：主要特点是粒径一般为微米级或纳米级，这类剂型能

7、改变药物在体内的吸收、分布等方面特征，是近年来大力研发的药物靶向剂型。4.按制法分类不常用。5.按作用时间分类根据剂型作用快慢，分为速释、普通和缓控释制剂等。剂型分类：形态：固、半固、液、气给药途径：口服、注射、皮肤、口腔、鼻腔、肺部、眼部、直肠、阴道、尿道分散系统：真溶液、胶体溶液、乳剂、混悬剂、气体分散类、固体分散类、微粒制法作用时间：速释、普通、缓控释（三）药物剂型的重要性1.药物剂型与给药途径药物剂型必须与给药途径相适应。2.药物剂型的重要性（1）可改变药物的作用性质（2）可调节药物的作用速度（3）可降低（或消除）药物的不良反应（4）可产生靶向作用（5）可提高药物的稳定性（6）可影响疗

8、效（四）药用辅料1.药用辅料的作用与应用原则（1）药用辅料的作用：赋型：如液体制剂中加入的溶剂，片剂中加入的稀释剂、黏合剂等。使制备过程顺利进行：如固体制剂中加入润滑剂以改善药物的粉体性质。提高药物稳定性：如抗氧剂可提高易氧化药物的化学稳定性等。提高药物疗效：如将胰酶制成肠溶衣片，不仅可使其免受胃酸破坏，还可保证其在肠中充分发挥作用。降低药物毒副作用：如以硬脂酸钠和虫蜡为基质制成的芸香草油肠溶滴丸，既可掩盖药物的不良臭味，也可避免对胃的刺激。调节药物作用：选用不同的辅料，可使制剂具有速释性、缓释性、靶向性、生物降解性等。增加病人用药的顺应性：如口服液体制剂中加入矫味剂。（2）药用辅料的应用原则

9、：满足制剂成型、有效等要求的最低用量原则 无不良影响原则2.药用辅料的分类（1）按来源分类：依据来源不同，药用辅料可分为天然物质、半合成物质和全合成物质。（2）按作用与用途分类：药用辅料在制剂中有60余种，包括溶剂、增溶剂、助溶剂等。（3）按给药途径分类：药用辅料可分为口服用、注射用、黏膜用、经皮或局部给药用、经鼻或口腔吸入给药用和眼部给药用等。3.药用辅料的一般质量要求药用辅料应符合以下质量要求：药用辅料必须符合药用要求，供注射剂用的应符合注射用质量要求。药用辅料应通过安全性评估，对人体无毒害作用，化学性质稳定，不与主药及其他辅料发生作用，不影响制剂的质量检验。药用辅料的安全性以及影响制剂生

10、产、质量、安全性和有效性的性质应符合要求。根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求。二、药物稳定性及药品有效期药物制剂稳定性变化一般包括化学、物理和生物学三个方面。1.化学不稳定性是指药物由于水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧，以及药物相互作用产生的化学反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。2.物理不稳定性是指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。制剂物理性能的变化，不仅使制剂质量下降，还可以引起化学变化和生物学变化

11、。3.生物不稳定性是指由于微生物污染滋长，引起药物的酶败分解变质。（一）药物的化学降解途径水解和氧化是药物降解的两个主要途径。药物的降解过程比较复杂，有时一种药物可能同时或相继产生两种或两种以上的降解反应。1.水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。（1）酯类药物的水解盐酸普鲁卡因（普鲁卡因的水解与溶液的pH有关，其最稳定的pH为3.5左右）、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均

12、有内酯结构，可以产生水解。（2）酰胺药物的水解：青霉素类、头孢菌素类、氯霉素、巴比妥类等。此外，如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属于此类药物。氨苄青霉素只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1小时。头孢菌素类药物在生理盐水和5%葡萄糖注射液中，室温放置5天仍然符合要求。氯霉素溶液可用100、30分钟灭菌，不宜热压灭菌，否则水解率高。2.氧化酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。（1）酚类药物：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、

13、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等。（2）烯醇类：维生素C （3）其他类药物：芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等含有碳碳双键的药物，如维生素A或维生素D的氧化是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证产品质量。3.其他反应（1）异构化：异构化分为光学异构和几何异构两种。光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构作用。左旋肾上腺素外消旋化作用；毛果芸香碱差向异构作用；维生素A几何异构化。（2）聚合：氨苄西林浓的水溶液（3）脱羧：对氨基水杨酸钠（二）影响药物制剂稳定性的因素影响药物制剂稳定性的因素包括处方因素和外界因素。1.处方

14、因素对药物制剂稳定性的影响（1）pH的影响：许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。确定最稳定的pH（以pHm表示）是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。（2）广义酸碱催化的影响：给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等，均为广义的酸碱。（3）溶剂的影响： 溶剂的介电常数与水解反应速度常数K有关 式中，K为速度常数，为介电常数，K为溶剂趋向时的速度常数，ZAZB为离子或

15、药物所带的电荷。当ZAZB 0（荷电相同）时， ，K进攻离子与药物离子荷电相同，采用介电常数低的溶剂，如甘油、乙醇，可以降低水解速度。巴比妥钠注射液用丙二醇做溶剂，溶剂极性低，药物水解延缓。当 ZAZB0（荷电相反）时， ，k进攻离子与药物离子荷电不相同，采用介电常数低的溶剂，不能达到提高稳定性的目的。（4）离子强度的影响：式中，K为降解速度常数；K0为溶液无限稀（=0）时的速度常数，为离子强度；ZAZB为溶液中药物所带的电荷。离子强度对药物降解速度的影响：相同电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受OH-催化降解），加入盐（离子强度增大）会使药物降解反应速度增大。相反电荷离子之间的反应（如药

16、物离子带负电，受H+催化降解），则离子强度增加，会使药物降解反应速度降低。药物是中性分子，ZAZB=0，则 对K无影响。 （5）表面活性剂的影响：一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束，苯佐卡因增溶于胶束中，在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻碍0H-进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，加入表面活性剂的浓度必须在临界胶束浓度以上，否则起不到增加稳定性的作用。此外，表面活性剂有时反而使某些药物分解速度加快，如聚山梨酯80使维生素D稳定性下降。（6）处方中基质或赋形剂的影响影响药物制剂稳定性的处方因素不包括（）A.pH值B

17、.广义酸碱催化C.光线D.溶剂E.离子强度   正确答案C 2.外界因素对药物制剂稳定性的影响（1）温度的影响： Arrhenius方程描述了温度与反应速度之间的定量关系，即随着温度升高，反应速度常数增大。它是药物稳定性预测的主要理论依据。（2）光线的影响（3）空气（氧）的影响（4）金属离子的影响：微量金属离子对自氧化反应有明显的催化作用（5）湿度和水分的影响（6）包装材料的影响影响药物制剂稳定性的因素1.处方因素对药物制剂稳定性的影响（1）pH的影响（2）广义酸碱催化的影响（3）溶剂的影响（4）离子强度的影响：（5）表面活性剂的影响（6）处方中基质或赋形剂的影响2.外界因

18、素对药物制剂稳定性的影响（1）温度的影响（2）光线的影响（3）空气（氧）的影响（4）金属离子的影响：微量金属离子对自氧化反应有明显的催化作用（5）湿度和水分的影响（6）包装材料的影响（三）药物制剂稳定化方法1.控制温度2.调节pH3.改变溶剂4.控制水分及湿度5.遮光6.驱逐氧气7.加入抗氧剂或金属离子络合剂8.稳定化的其他方法（1）改进剂型或生产工艺：制成固体制剂制成微囊或包合物采用直接压片或包衣工艺（2）制备稳定的衍生物（3）加入干燥剂及改善包装（四）药物稳定性试验方法1.影响因素试验是在高温、高湿、强光的剧烈条件下考察2.加速试验加速试验法是以化学动力学理论为依据的。3.长期试验（留样观

19、察法）（五）药品有效期对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称为十分之一衰期，记作t0.9，通常定义为有效期。恒温时，。药品标签中的有效期应当按照年、月、日的顺序标注，年份用四位数字表示，月、日用两位数表示。其具体标注格式为“有效期至XXXX年XX月”或者“有效期至XXXX年XX月XX日”；也可以用数字和其他符号表示为“有效期至XXXX.XX.”或者“有效期至XXXX/XX/XX”等。有效期若标注到日，应当为起算日期对应年月日的前一天，若标注到月，应当为起算月份对应年月的前一月。例如药品生产日期为2004年10月20日，有效期两年，则有效期标注为“有效期至：2006年10月19日”，对于患者

20、来说将有效期标注到年、月、日比只标注到年、月容易理解和判断药品具体的失效日期。 三、药物制剂配伍变化和相互作用（一）药物的配伍变化和配伍禁忌1.药物配伍使用的目的（1）协同作用（2）提高疗效，延缓耐药性：阿莫西林与克拉维酸配伍、磺胺药与甲氧苄氨嘧啶； （3）拮抗作用克服某些药物的不良反应：吗啡与阿托品配伍；（4）预防或治疗合并症。2.药物配伍变化和配伍禁忌药物的配伍变化，一般指在药品生产或临床用药过程中，将两种或两种以上药物混合在一起或联合使用出现的物理、化学和药理学方面各种各样的变化。药物在配伍使用时，若发生不利于质量或治疗的变化则称配伍禁忌。（二）药物配伍变化的类型药物配伍变化可大致分为物

21、理、化学和药理学的配伍变化。1.物理学的配伍变化物理配伍变化属于外观变化，如果条件改变还可能恢复制剂的原来形式。（1）溶解度改变（2）吸湿、潮解、液化与结块（3）粒径或分散状态的改变2.化学的配伍变化化学的配伍变化系指药物之间发生了化学反应（氧化、还原、分解、水解、取代、聚合等）而导致药物成分的改变，产生沉淀、变色、产气、发生爆炸等现象。（1）浑浊或沉淀：pH改变产生沉淀：由难溶性碱或难溶性酸制成的可溶性盐，它们的水溶液常因pH的改变而析出沉淀。例如酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药物异戊巴比妥钠注射液混合，能发生沉淀反应。20%磺胺嘧啶钠注射液（pH为9.511），与10%葡萄糖注射液（pH为

22、3.55.5）混合后，由于溶液pH的明显改变（pH小于9.0），可使磺胺嘧啶析出结晶，这种结晶从静脉进入微血管可能造成栓塞。水杨酸钠或苯巴比妥钠水溶液因遇酸或酸性药物后，会析出水杨酸或巴比妥酸。水解产生沉淀：如苯巴比妥钠水溶液，硫酸锌滴眼液。生物碱盐溶液的沉淀：大多数生物碱盐的溶液，当与鞣酸、碘、碘化钾、乌洛托品等相遇时能产生沉淀等。黄连素和黄芩苷在溶液中能产生难溶性沉淀。复分解产生沉淀：如硫酸镁遇可溶性的钙盐、碳酸氢钠或某些碱性较强的溶液时均产生沉淀。硝酸银遇含氯化物的水溶液，即产生沉淀。（2）变色：如含有酚羟基的药物与铁盐相遇，可使颜色变深。如维生素C与烟酰胺，即使干燥粉末混合也会变色；多

23、巴胺注射液与碳酸氢钠注射液配伍后会逐渐变成粉红至紫色；氨茶碱或异烟肼与乳糖混合变成黄色。（3）产气：如碳酸盐、碳酸氢钠与酸类药物配伍发生中和反应，产生二氧化碳。溴化铵、氯化铵或乌洛托品与强碱性药物配伍，溴化铵和利尿药配伍，产生氨气；乌洛托品与酸类或酸性药物配伍，产生甲醛。（4）发生爆炸：如氯化钾与硫，高锰酸钾与甘油，强氧化剂与蔗糖或葡萄糖等。（5）产生有毒物质：如含朱砂的中药制剂不宜与还原性药物如溴化钾、溴化钠、碘化钾、碘化钠、硫酸亚铁等配伍。（6）分解破坏、疗效下降：如维生素B12和维生素C合用，维生素B12的效价显著降低；乳酸环丙沙星与甲硝唑混合，甲硝唑的浓度下降；红霉素乳糖酸盐与葡萄糖氯

24、化钠注射液配合，红霉素乳糖酸盐的效价降低。3.药理学的配伍变化（1）协同作用（2）拮抗作用：拮抗作用系指两种以上药物合并使用后，使作用减弱或消失。（3）增加毒副作用最佳选择题常见药物制剂的化学配伍变化是（）A.溶解度改变B.分散状态改变C.粒径变化D.颜色变化E.潮解  正确答案D下列不属于药物或制剂的物理配伍变化的是（）A.光照下氨基比林与安乃近混合后快速变色B.乳剂与其他制剂混用时乳粒变粗C.两种药物混合后产生吸湿现象D.溶解度改变有药物析出E.生成低共熔混合物产生液化  正确答案A （三）注射液的配伍变化1.注射液的配伍和配伍禁忌2.注射剂配伍变化

25、的主要原因溶剂组成改变、pH值改变、缓冲剂、离子作用、直接反应、盐析作用、配合量、混合的顺序、反应时间、氧与二氧化碳的影响、光敏感性、成分的纯度。 （四）配伍禁忌的预防与配伍变化的处理1.配伍禁忌的预防2.配伍变化的处理原则处理的原则应该是：了解用药意图，发挥制剂应有的疗效，保证用药安全。在审查处方发现疑问时，首先应该与相关医师联系，了解用药目的（配伍禁忌是相对的）。3.配伍变化的处理方法（1）改变贮存条件（2）改变调配次序（3）改变溶剂或添加助溶剂（4）调整溶液pH（5）改变有效成分或改变剂型四、药品的包装与贮存（一）药品包装的含义和作用1.药品包装的含义2.药品包装的作用（二）药品的包装材

26、料的种类与质量要求1.药品的包装材料的分类（1）按使用方式，药包材可分为I、三类。I类药包材指直接接触药品且直接使用的药品包装用材料、容器（如塑料输液瓶或袋、固体或液体药用塑料瓶等）。类药包材指直接接触药品，但便于清洗，在实际使用过程中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装用材料、容器（如玻璃输液瓶、输液瓶胶塞、玻璃口服液瓶等）。类药包材指I、类以外其他可能直接影响药品质量的药品包装用材料、容器（如输液瓶铝盖、铝塑组合盖等）。（2）按形状，药包材可分为容器（如塑料滴眼剂瓶）、片材（如药用聚氯乙烯硬片）、袋（如药用复合膜袋）、塞（如丁基橡胶输液瓶塞等）、盖（如口服液瓶撕拉铝盖）等。（3）按材料组

27、成，药包材可分为金属、玻璃、塑料（热塑性、热固性高分子化合物）、橡胶（热固性高分子化合物）及上述成分的组合（如铝塑组合盖、药品包装用复合膜）等。2.药品的包装材料的质量要求（三）药品储存和养护药品经营质量管理规范1.药品储存按包装标示的温度要求储存药品，包装上没有标示具体温度的，按照中华人民共和国药典规定的贮藏要求进行储存；储存药品相对湿度为35%75%；在人工作业的库房储存药品，按质量状态实行色标管理：合格药品为绿色，不合格药品为红色，待确定药品为黄色；储存药品应当按照要求采取避光、遮光、通风、防潮、防虫、防鼠等措施；搬运和堆码药品应当严格按照外包装标示要求规范操作，堆码高度符合包装图示要求

28、，避免损坏药品包装；药品按批号堆码，不同批号的药品不得混垛，垛间距不小于5厘米，与库房内墙、顶、温度调控设备及管道等设施间距不小于30厘米，与地面间距不小于10厘米；药品与非药品、外用药与其他药品分开存放，中药材和中药饮片分库存放；特殊管理的药品应当按照国家有关规定储存；拆除外包装的零货药品应当集中存放；储存药品的货架、托盘等设施设备应当保持清洁，无破损和杂物堆放；未经批准的人员不得进入储存作业区，储存作业区内的人员不得有影响药品质量和安全的行为；药品储存作业区内不得存放与储存管理无关的物品。2.药品养护指导和督促储存人员对药品进行合理储存与作业；检查并改善储存条件、防护措施、卫生环境；对库房

29、温、湿度进行有效监测、调控；按照养护计划对库存药品的外观、包装等质量状况进行检查，并建立养护记录；对储存条件有特殊要求的或者有效期较短的品种应当进行重点养护；发现有问题的药品应当及时在计算机系统中锁定和记录，并通知质量管理部门处理；对中药材和中药饮片应当按其特性采取有效方法进行养护并记录，所采取的养护方法不得对药品造成污染；定期汇总、分析养护信息。第三节药学专业知识一、执业药师与药学专业知识二、药物化学专业知识三、药剂学专业知识药剂学（pharmaceutics）系指研究药物剂型和制剂的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用等内容的一门综合性技术科学。药剂学的研究内容有：基本理论、处方设计、制

30、备工艺、质量控制和合理应用等5个方面。（一）药剂学的主要研究内容1.基本理论的研究2.新剂型、新制剂、新技术、新辅料、新设备的研究和开发（二）生物药剂学的主要研究内容生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄的动力学过程，阐明机体生物因素、药物的剂型因素与药物效应之间关系的科学。四、药理学专业知识五、药物分析学专业知识 第二章药物的结构与药物作用针对如此难的药一我们该怎么办？1.决心没有啃不下的硬骨头2.技巧补充基础知识，先记住再说3.杨树的反思你好我也好化学基础知识-官能团一、常见官能团二、含氧双键三、含氮官能团四、特殊的含氮官能团化学基础知识-异构体一、顺反异构概念：因共价

31、键旋转受阻而产生的立体异构二、旋光异构概念：因分子中手性因素而产生的立体异构手性碳：与四个不同基团相连的碳原子，常用*标记。（手性N、S、P手性中心）判断：饱和碳原子；四个不同基团手性分子：既没有对称面，又没有对称中心，也没有4重交替对称轴的分子（手性原子不是判断分子手性的依据）1.旋光性概念：手性化合物含有一对对映异构体，一个使偏振光右旋，另一个使偏振光左旋，两者的旋光方向相反，但旋光能力相同。标记方法：A.左旋l- 或 （-）-；右旋d- 或 （+）-B.R构型，S构型（绝对构型法）C.D/L（相对构型法）2.互为镜像概念：实物与镜象关系，或者说左，右手关系；在立体化学中，不能与镜象叠合的

32、分子叫手性分子。3.判断R/S构型规则：将最小基团远离我们，在同一个平面上看其他三个基团，从大到小顺时针旋转的为R构型，逆时针旋转的为S构型。4.消旋体外消旋体：等量的左旋体与右旋体（或R构型和S构型）的混合物。无旋光性。外消旋体用 （±） 或 （RS） 或 （dl） 或 DL表示。内消旋体：分子内部形成对映两半的化合物（有对称平面） 。是非手性分子，无旋光性。（两个相同取代、构型相反的手性碳原子处于同一个分子中，旋光性抵消）三、差向异构概念：在立体化学中，含有多个手性碳原子的立体异构体中，只有一个手性碳原子的构型不同，其余的构型都相同的非对映体叫差向异构体。代表药：地塞米松倍他米松

33、第一节 药物理化性质与药物活性第二节 药物结构与药物活性第三节 药物化学结构与药物代谢第一节药物理化性质与药物活性一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响1.溶解度亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产生不利影响 水溶性（亲水性）是药物可 口服的前提，药物需要溶解在水中进行转运和扩散（血液体液均为水相环境）； 药物 透过生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。2.脂水分配系数（P）药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比药物在非水相或正辛醇中浓度 药物在水中浓度 【P值越大，脂溶性越高（常用lgP表示）】 吸收性与脂溶性抛物线的规律：脂溶性较低时，随着脂溶性增大，药物的吸收性提高，当

34、达到最大脂溶性后，再增大脂溶性，则药物的吸收性降低。药物结构对P的影响：水溶性增大：官能团形成氢键能力强/离子化程度高（羟基、季铵等）酯溶性增大：含有非极性结构（烃基、卤素、酯环、硫原子、烷氧基等）3.渗透性药物既具有脂溶性又有水溶性。足够的亲水性能够保证药物分子溶于水相，适宜的亲脂性保障药物对细胞膜的渗透性。生物药剂学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为四类：（理解记忆）分类体内吸收代表药第I类高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物取决于胃排空速率普萘洛尔、依那普利、地尔硫（艹卓）第类低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物取决于溶解速率双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔康第类高水溶解性

35、、低渗透性的水溶性分子药物受渗透效率影响雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔第类低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物体内吸收比较困难特非那定、酮洛芬、呋塞米记忆技巧：普洱普尔、双马匹、你拿啊、特痛苦二、药物的酸碱性、解离度和pKa对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，由于体内不同部位pH不同，影响药物的解离程度，使解离形式和非解离形式药物的比例发生变化。酸性药物： pKa：解离常数；pH：体液的pH碱性药物：HA和B：非解离型酸/碱药物浓度A-和HB+：解离型酸/碱药物浓度举例酸性药物：pKapH，分子型比例高；pKapH，解离非解离各一半。【酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄】弱酸性药物胃液中（pH低）

36、呈非解离型，易吸收水杨酸、巴比妥弱碱性药物胃液中（pH低）呈解离型，难吸收奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮肠液中（pH高）呈非解离型，易吸收极弱碱性酸性中解离少，易吸收咖啡因和茶碱强碱性完全离子化胃肠中多离子化，吸收差胍乙啶季铵、磺酸改变化学结构，有时会对弱酸或弱碱性药物的解离常数产生较大的影响，从而影响生物活性。（巴比妥类）第二节药物结构与药物活性一、药物的结构与官能团1.药物的主要结构骨架与药效团【结论】母核和各种基团或结构片段的变化影响药物各种性质（理化、药动、药效、毒副作用等）他汀类母核和取代基的改变2.药物典型官能团对生物活性的影响烃基 改变溶解度、解离度、分配系数，位阻，稳定性 环己巴

37、比妥引入甲基海索比妥，不易解离 卤素 强吸电子基，影响电荷分布、脂溶性及作用时间 安定作用：氟奋乃静奋乃静 羟基 增强与受体结合力，水溶性，改变活性 脂肪链上：活性和毒性下降芳环上：酸性、活性和毒性增强酰化/酯化/成醚：活性降低 巯基 形成氢键能力比羟基低，但脂溶性高，更易吸收 解毒药：与重金属形成不溶性硫醇盐加成反应、与酶的吡啶环结合 醚和硫醚 醚类在脂-水交界处定向排布，易通过生物膜 不同点：硫醚类可氧化成亚砜或砜，极性 磺酸、羧酸和酯 磺酸基水溶性解离度，不易吸收，仅有磺酸基一般无活性羧酸水溶性解离度较磺酸小 羧酸成酯：脂溶性，易吸收酯类前药：增加吸收，减少刺激 酰胺 易与生物大分子形成

38、氢键，增强与受体的结合能力 因为：构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键 胺类 N上未共用电子：碱性、氢键接受体（与多种受体结合） 活性：伯胺仲胺叔胺季铵：作用强，水溶性大，难透过生物膜，无中枢作用 二、药物的化学结构与生物活性（一）结构对药物转运、转运体的影响转运：被动转运、载体媒介转运（转运体）、膜动转运1.小肠上皮细胞的寡肽药物转运体（PEPT1） ：介导药物吸收的摄取性转运体，底物为二肽三肽类药物。二肽类：乌苯美司、内酰胺类、ACEI、伐昔洛韦 记忆技巧：乌BA，伐昔三肽类：头孢氨苄注意：内酰胺、ACEI互相之间、同类之间不易合用，影响彼此的吸收，达不到疗效。通过结构修饰增加

39、转运体转运：阿昔洛韦 + L-缬氨酸伐昔洛韦（前药），通过PEPT1吸收增加（D型不识别）。2.肾近端小管上皮细胞的转运体P-糖蛋白（P-gp） 举例：底物地高辛；抑制剂奎尼丁。 奎尼丁抑制P-gp，使地高辛经P-gp的外排性分泌受到抑制，重吸收增加，血药浓度 。（二）结构对药物不良反应的影响1.对细胞色素P450的作用（肝药酶）细胞色素P450（CYP450）是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。主要分布于肝脏。90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素。（了解）细胞色素P450亚型：CYP1A2（4%），CYP2A6（2%），CYP2C9（10%），CYP2C19（2%），C

40、YP2D6（30%），CYP2E1（2%），CYP3A4（50%） 。（1）CYP抑制剂类型含有的结构片段代表药可逆性抑制剂咪唑环、吡啶环（与血红素中铁离子螯合）酮康唑不可逆性抑制剂烯烃、炔烃、呋喃、噻吩、肼异烟肼类不可逆抑制剂苯并二噁烷、胺类（转化为亚硝基，与血红素中铁离子螯合）地尔硫（艹卓）、丙咪嗪、尼卡地平（2）CYP诱导剂（机制复杂）：举例对乙酰氨基酚，经CYP2E1代谢产生氢醌，与谷胱甘肽作用后排泄；乙醇为诱导剂，氢醌，谷胱甘肽，与生物大分子结合产生毒性。2.对心脏快速延迟整流钾离子通道（hERG）的影响hERG基因编码的快速延迟整流钾电流IKr的亚基，产生快速延迟整流钾电流在心肌动

41、作电位复极化过程中发挥着重要作用。（了解）目前发现，许多作用各异、结构多样的药物对hERGK+通道具有抑制作用，引起Q-T间期延长，诱发尖端扭转型室性心动过速，产生心脏不良反应。（上市药撤药主因）此通道抑制剂涵盖范围极广，最常见为心脏用药：抗心律失常、抗心绞痛、强心药等。（三）药物与作用靶标结合的化学本质（药物与生物大分子）1.共价键键合类型不可逆的结合形式。多发生在化学治疗药物的作用机制上（比如烷化剂类抗肿瘤药物，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性）。2.非共价键键合类型 （较抽象，掌握各个要点）可逆的结合形式。键合形式有：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶

42、极相互作用力。（1）氢键：分子中含有孤对电子的O、N、S等原子 和 与非碳的杂原子以共价键相连的氢原子之间形成的弱化学键；键能较弱，约为共价键1/10。（了解）特点：最常见的非共价形式，最基本化学键合形式受体或供体：羰基、羟基、巯基、氨基等药物自身分子间/分子内氢键：水杨酸甲酯（分子内氢键），用于肌肉疼痛。对羟基苯甲酸甲酯无，则抑菌。（2）离子-偶极/偶极-偶极：碳原子和其他电负性较大的原子（N、O、S、卤素）成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。（了解）药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用。特点

43、：比静电作用弱很多；常见于羰基类（乙酰胆碱与受体）（3）电荷转移复合物：缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体相结合时，电子将在两者之间转移。实质是分子间的偶极-偶极相互作用。电子供给体：烯烃、炔烃或芳环，或含弱酸性质子的化合物（某些杂环电子云密度不均，既是供体又是受体）举例：氯喹插入到疟原虫DNA碱基对间形成（4）疏水性相互作用：药物和生物大分子中非极性链部分亲脂能力相近，结合比较紧密，导致两者周围围绕的、能量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导致体系的能量降低。（了解）（5）范德华引力：来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引；暂时偶极来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电荷分

44、布。特点：非共价键键合方式中最弱的；随着分子间的距离缩短而加强。键合作用最终目的：降低药物与生物大分子复合物的能量，增加稳定性，发挥药理活性。（四）药物的手性特征及其对药物作用的影响（例子是考点）对应异构体：理化性质相似，旋光性有差别；有时生物活性、代谢、毒副作用有区别。1.对映异构体之间具有等同的药理活性和强度此类药物手性中心不涉及活性中心，属静态手性类药物。2.对映异构体之间药理活性相同，但强弱不同举例：氯苯那敏（右旋左旋）；芳基烷酸类抗炎药如：萘普生（S）-（+）（R）-（-），且R型体内可转化为S型。3.对映异构体中一个有活性，一个没有活性举例：L-甲基多巴；（S）-氨己烯酸4.对映异

45、构体之间产生相反的活性对受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。药物对映体/药理作用对映体/相反作用哌西那朵（+）/阿片受体激动药，镇痛作用（-）/阿片受体拮抗药扎考必利（R）/5-HT3受体拮抗药，抗精神病（S）/5-HT3受体激动药依托唑啉（-）/利尿（+）/抗利尿异丙肾上腺素（R）/-受体激动作用（S）/-受体拮抗作用5.对映异构体之间产生不同类型的药理活性举例：右丙氧芬（镇痛）左丙氧芬（镇咳）；右美沙芬（镇咳）左美沙芬（镇痛）；奎宁（抗疟）奎尼丁（抗心律失常）。6.一种对映体具有药理活性，另一对映体具有毒性作用药物对映体/药理作用对映体/相反作

46、用氯胺酮（S）-体，安眠镇痛（R）-体，术后幻觉乙胺丁醇（D）-体，抗结核（L）-体，活性弱，毒性强青霉胺（-）-体，免疫抑制，抗风湿（+）-体，致癌四咪唑（S）-体，广谱驱虫药（R）-体，呕吐米安色林（S）-体，抗忧郁（R）-体，细胞毒作用左旋多巴（S）-体，抗震颤麻痹（R）-体，竞争性拮抗剂顺口：捋清没（米），41座第三节药物化学结构与药物代谢药物代谢：通过生物转化将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再排泄至体外的过程。第相生物转化（官能团化反应）体内酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团（羟基、羧基、巯基、氨基）第相生物合成将第

47、I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽）经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物一、药物结构与第I相生物转化的规律（较抽象，记忆要点）1.含芳环的药物氧化代谢规则：含芳环药物的氧化是以生成酚的代谢产物为主供电子取代基促进反应进行，生成酚羟基位置在取代基的对位或邻位。吸电子基则削弱反应进行，生成酚羟基在间位。通常发生在立体位阻较小的部位。如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。芳环羟基化反应还受立体异构体的影响：S-（-）华法林的主要代谢产物是芳环7-羟基化物，而华法林的R-（+）-异构体的代谢产物为侧链酮基的还原化合物。

48、2.烯烃和炔烃的药物氧化烯烃化合物：也会被代谢生成环氧化合物，环氧化合物可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。（理解）炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。3.含饱和碳原子的药物氧化增加一个羟基长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称-1氧化。除了-和-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。当烷基碳原子

49、和sp2碳原子相邻时（如羰基的-碳原子、芳环的苄位碳原子及双键的-碳原子），由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。芳环和芳杂环的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸，仲醇会进一步氧化生成酮。4.含卤素的药物主要脱卤素A.体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外；B.其余的在体内经氧化脱卤素（卤代烃最常见）反应和还原脱卤素反应进行代谢。氧化脱卤素：CYP450酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。规则：被代谢的分子

50、中至少有一个卤素和一个-氢原子；卤越多越易代谢：偕三卤代烃（氯仿），比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢。举例：抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。5.胺类药物氧化或脱氨基/烷基主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。（1）N-脱烷基化和氧化脱氨：条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即-氢原子）N-脱烷基化代谢是此类药物主要和重要的代谢途径之一叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物，而伯胺代谢后，只有一种产物。？举例：普萘洛尔的代谢，两条

51、途径，代谢产物无活性特点：N-脱烷基化的基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，及其他含-氢原子基团。体积越小，越易脱去；反应速度：叔胺仲胺（利多卡因）。（2）N-氧化反应：胺类体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺较少。伯胺和仲胺结构中如果无-氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。（了解）6.含氧的药物含氧药物主要有：醚类、醇类、酮类和羧酸类。（1）醚类药物：在微粒体混合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应，生成醇或酚，以及羰基化合物。大部分是芳香醚：可待因、吲哚美辛、维拉帕米、多巴胺、非那西汀等。记忆技巧：可多饮维C特点：烷基链越长，分支越多，O-脱烷基化速度越慢；较长的碳链还会发生-和-1氧化。（2）醇和醛的氧化：醇在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。伯醇醛（不稳定）羧酸；