胶囊剂质量控制点细化培训讲义

1、胶囊剂质量控制点细化培训讲义一、胶囊剂的分类胶囊剂系指原料药物或与适宜辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中制成的固体制剂，可分为硬胶囊、软胶囊 ( 胶丸）、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊，主要供口服使用。1、硬胶囊（通称为胶囊）系指采用适宜的制剂技术，将原料药物或加适宜辅料制成的均匀粉末、颗粒、小片、小丸、半固体或液体等，充填于空心胶囊中的胶囊剂。2、软胶囊系指将一定量的液体原料药物直接包封，或将固体原料药物溶解或分散在适宜的辅料中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，密封于软质囊材中的胶囊剂。可用滴制法或压制法制备。软质囊材一般是由胶囊用明胶、甘油或其他适宜的药用辅料单独或混合制成。3、缓释胶囊

2、系指在规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的胶囊剂。4、控释胶囊系指在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物的胶囊剂。5、肠溶胶囊系指用肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填于胶囊而制成的硬胶囊，或用适宜的肠溶材料制备而得的硬胶囊或软胶囊。肠溶胶囊不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。二、胶囊剂的特点1、胶囊剂可掩盖药物的苦味及臭味，可具有各种颜色还可以印字以资区别，且美观，利于服用，携带方便。2、药物的生物利用度高：胶囊剂不像片剂和丸剂那样在制备过程中需要加粘合剂和压力，所以在胃肠道中分散快，吸收好。3、提高药物稳定性：对光敏感和对湿，热不稳定的药物，如维生素，抗生素等，可装入不透明的胶囊中，保护药

3、物不受湿气，空气中氧，光线的作用。4、弥补其他固体制剂的不足：如含油量高或液体药物难以制成丸，片剂时，可制成胶囊剂。又如对服用剂量小，难溶于水，胃肠道内不易吸收的药物，可使其溶于适当的油中，再制成胶囊剂，以利吸收。5、可以延缓药物的释放：先将药物制成颗粒，然后用不同释放速度的材料包衣（或制成微囊），按需要的比例混匀，装入空胶囊中，即可达到缓释长效的作用。三、胶囊灌装类型1、粉末灌装 粉末胶囊灌装工艺的配方需要一个药品，填充剂，助流剂（例如，微晶纤维素），黏合剂和表面活性剂。粉末特性与胶囊灌装过程中的产品质量有特定关联，需要符合药典规定的重量差异的限度。对于灌装速度大于每分钟3000粒的高速胶囊

4、灌装机，配方需要在相对流动性的同时具有一定黏性。作为干法胶囊填充产生过程的基础，其他粉末特性包括：松密度和紧密度、粒子大小和粒度分布、粒子形状和几何图形、内部颗粒引力、含水量。2、小丸灌装 通常状态下灌装在硬囊壳中的为小丸或球状体。和粉末灌装不同的是，这样的产品是可以随意流动的，无需稠化或填塞，有潜在小丸断裂或对于肠溶包衣无破坏包衣的风险。3、片剂灌装成胶囊 可将普通压好的片子和小型微囊装填到硬胶囊中。受限于胶囊的直径对于内容物的尺寸有一定的限制。其测量的允许差为0.1±mm。对于球形的形状，其直径需要在0.40.5mm，需要小于装填的胶囊内径。4、多组分灌装 很多填充机可罐装一种或

5、多种组分到胶囊中。每个组分需要有独立的灌装站。四、明胶空心胶囊（硬胶囊）1、空胶囊的规格：目前生产的空胶囊规格规格从小到大分为：5、4、3、2、1、0、00、000号共8种，其容积（mL±10%）分别为0.13、0.20、0.27、0.37、0.48、0.67、0.95、1.42，比较常用的胶囊规格是0号5号。2、明胶空心胶囊的质量标准：【性状】本品呈圆筒状，系由可套合和锁合的帽和体两节组成的质硬且有弹性的空囊，囊体应光洁、色泽均匀、切口平整、无变形、无异臭。本品分为透明（两节均不含遮光剂）、半透明(仅一节含遮光剂）、不透明（两节均含遮光剂）三种。【鉴别】（1）取本品0.25g，加水

6、50ml。加热使溶化，放冷、摇匀，取溶液5ml，加重铬酸钾试液-稀盐酸（4:1）数滴，即产生橘黄色絮状沉淀。（2）取鉴别（1）项下的溶液lml，加水50ml，摇匀，加鞣酸试液数滴，即产生浑浊。（3）取本品约0.3g，置试管中，加钠石灰少许，产生的气体能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。【黏度】按药典方法检测本品运动黏度不得低于60m/s。【松紧度】取本品10粒，用拇指与示指轻捏胶囊两端，旋转拔开，不得有粘结、变形或破裂，然后装满滑石粉，将帽、体套合并锁合，逐粒于1m的高度处直坠于厚度为2cm的木板上，应不漏粉；如有少量漏粉，不得超过1粒。如超过，应另取10粒复试，均应符合规定。【脆碎度】取本品50粒

7、，置表面皿中，放入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，置25土 1恒温24小时，取出，立即分别逐粒放人直立在木板（厚度2cm)上的玻璃管（内径为24mm，长为200mm)内，将 圆柱形砝码（材质为聚四氟乙烯，直径为22mm，重20g±0.1g)从玻璃管口处自由落下，视胶囊是否破裂，如有破裂，不得超过5粒。【崩解时限】按药典方法检查，各粒均应在10分钟内全部溶化或崩解，如有1粒不能全部溶化或崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。【亚硫酸盐（以SO2计）】按照硫酸盐检查法检查，如显浑浊，与标准硫酸钾溶液3.75ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。【对羟基苯甲酸酯类】按药典方法检查，含羟

8、苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯与羟苯丁酯的总量不得过0. 05% (此项适用于以对羟基苯甲酸酯类作为抑菌剂的工艺）。【氯乙醇】按药典方法检查，供试品溶液中氯乙醇峰面积不得大于对照溶液峰面积（此项适用于环氧乙烷灭菌的工艺）。【环氧乙烷】按药典方法检查，供试品溶液中环氧乙烷的峰面积不得大于对照品溶液主峰面积(0. 0001%)(此项适用于环氧乙烷灭菌的工艺）。【干燥失重】取本品1.0g，将帽、体分幵，在105干燥6小时，减失重量应为12. 5%17. 5% 。【炽灼残渣】取本品1.0g，依法检查，遗留残渣分别不得过2.0%(透明）、3.0%(半透明）与5.0%（不透明）。【铬】按药典方法检查，含铬不得

9、过百万分之二。【重金属】取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之四十。【微生物限度】依法检查，每1g供试品中需氧菌总数不得过1000cfu、霉菌和酵母菌总数不得过100cfu，不得检出大肠埃希菌；每10g供试品中不得检出沙门菌。五、硬胶囊的填充1、空胶囊的选择：由于各种药物的相对密度、洁净、细度及剂量的不同，所占体积也不同，必须选用适宜大小的空心胶囊进行填充。小量制备时多凭经验或试装决定。大量生产时则必须产品的工艺规程来选定采用何种胶囊。市售的空心胶囊其大小以号数表示，“000”号为最大，“5”号最小，空心胶囊的颜色也不相同，多为无色，也有粉红、红、绿、黄、蓝等带色胶囊，还有

10、上下两节不同颜色的胶囊，可借以颜色区别不同的胶囊剂。2、药物的填充：车间现有设备为Z40F胶囊填充机，在填充过程中应注意检查：装量是否合适，机器运转是否正常，真空泵、吸尘器是否工作正常，胶囊有无堵塞、打不开、跳帽、插劈现象，下粉是否通畅，药粉是否粘在模孔内壁太多，胶囊体是否全部进入模孔，计量针旋转时是否有甩粉现象，计量针锥形弹簧是否正常复位，柱塞是否有粘粉现象，压缩组件压力是否合适，台面是否有过多粉尘等问题。这些都对胶囊剂填充过程的质量控制有着较大的影响。3、硬胶囊填充时某些问题的处理：小剂量药物，尤其对麻醉、毒剧药物，应先用适宜的稀释剂稀释，混匀后再行填充。易引湿或共熔的药物，可视情况分别加

11、入适量的稀释剂混匀后填装，但不易久贮。疏松的药物小量配制时，可加适量乙醇或液状石蜡混合均匀后填装。液体药物常用弹性较大的硬胶囊填充，填入的液体必须对明胶呈不溶性，在填充液体药物后须将胶囊密封，以免漏泄。水性溶液不宜装入胶囊内。中药浸膏粉末必须保持干燥才能装入胶囊，否则易使胶囊软化。挥发油装入胶囊前，应先用固体吸收剂吸附。中药复方制剂可用处方中粉性较强的药物细粉作吸收剂。六、胶囊剂在生产与贮藏期间的相关规定1、胶囊剂的内容物不论是原料药物还是辅料，均不应造成囊壳的变质。2、小剂量原料药物应用适宜的稀释剂稀释，并混合均匀。3、硬胶嚢可根据下列制剂技术制备不同形式内容物充填于空心胶囊中。(1)将原料

12、药物加适宜的辅料如稀释剂、助流剂、崩解剂等制成均匀的粉末、颗粒或小片。(2)将普通小丸、速释小丸、缓释小丸、控释小丸或肠溶小丸单独填充或混合填充，必要时加入适量空白小丸作填充剂。(3)将原料药物粉末直接填充。(4)将原料药物制成包合物、固体分散体、微囊或微球 。(5)溶液、混悬液、乳状液等也可采用特制灌 囊机填充于空心胶囊中，必要时密封。4、胶囊剂应整洁，不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂等现象，并应无异臭。5、胶囊剂的微生物限度应符合要求。6、根据原料药物和制剂的特性，除来源于动、植物多组分且难以建立测定方法的胶囊剂外，溶出度、释放度、含量均匀度等应符合要求。必要时，内容物包衣的胶囊剂应检査残

13、留溶剂。7、胶囊生产厂房设施需要符合GMP要求（洁净度要求至少为D级），对于空的和灌装好的明胶胶囊，需要额外的环境要求（建议为：温度1525，湿度：3565%）。胶囊对于温度和湿度是敏感的。在低湿状态下，胶囊会因失水而变脆，在高湿条件下，会因吸水而变软。其一般含水量为12.5% 到16%。胶囊储存区域的设计控制在室温，即10到30，湿度为30%到70%。水分的获得或流失，会引起明胶膜层的变化，同样也会影响胶囊的尺寸。有研究标明，每1%水分相对于基本数值的变化，会引起0.5%胶囊尺寸的变化。所以在仓库及生产区域需要设计有足够的空胶囊及胶囊成品符合条件的储存空间。药典中标明除另有规定外，胶囊剂应密

14、封贮存，其存放环境温度不高于30，湿度应适宜，防止受潮、发霉、变质。七、胶囊剂的QC质量检查除主药含量测试外，中国药典2015年版规定检查装量差异、水分、崩解时限、微生物限度，应符合规定；胶囊剂的外观应整洁，不得有粘结、变形、渗透或破裂现象，并应无异臭。【水分】取供试品内容物，照水分测定法测定。除另有规定外，不得过9.0%。硬胶囊内容物为液体或半固体者不检査水分。水分测定法包括费休氏法（滴定法）、烘干法、减压干燥法、甲苯法、气相色谱法。固体制剂一般常用方法为烘干法，取供试品25g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm, 精密称定，开启瓶盖在100105&#

15、176;C干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，放冷30分钟，精密称定，再在上述温度干燥1小时，放冷，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量（）。【装量差异】检査法除另有规定外，取供试品20粒（中药取10粒），分别精密称定重量，倾出内容物（不 得损失囊壳，硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净；软胶囊或内容物为半固体或液体的硬胶囊囊壳用乙醚等易挥发性溶剂洗净，置通风处使溶剂挥尽，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。每粒装量与平均装量相比较（有标示装量的胶囊剂，每粒装量应与标示装量比较），超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有1粒超出限

16、度1倍。平均装量或标示装量装量差异限度0.30g以下±10 %0.30g及0.30 g以上±7.5 % (中药±10% )。凡规定检査含量均匀度的胶囊剂，一般不再进行装量差异的检查。注意事项：1、在两次称量中，应注意编号顺序以及囊体和囊帽的对号，不得混淆。2、洗涤软胶囊壳应用与水不混溶又不易挥发的有机溶剂，其中以乙醚最好。使用挥散溶剂时，应在通风处自然挥散，不得加热或长时间置于干燥处，以免囊壳失水。3、在称量前后，均应仔细查对胶囊数，称量过程中，应避免用手直接接触供试品。已取出的胶囊，不得再放回供试品原包装容器内。【崩解时限】硬胶囊剂或软胶囊剂，除另有规定外，照崩

17、解时限检查法，取供试品6粒，装入崩解仪中（化药胶囊如漂浮于液面，可加挡板；中药胶囊加挡板)进行检查。硬胶囊应在30分钟内全部崩解；软胶囊应在1小时内全部崩解，以明胶为基质的软胶囊可改在人工胃液中进行检査。如有1粒不能完全崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。肠溶胶囊除另有规定外，取供试品6粒，照崩解时限检查法（漂浮在液面的胶囊剂可加挡板）检查。先在盐酸液（91000）中检查2小时，每粒的囊壳均不得有裂缝或崩解现象；再将上述供试品改放在人工肠液中进行检查，1小时内应全部崩解并通过筛网（囊壳碎片除外）。如有1粒不能崩解通过筛网，应另取6粒复试，均应符合规定。 附注：（1）人工胃液取稀盐酸1

18、6.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释至100ml，即得。 （2）人工肠液取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.4氢氧化钠溶液调节PH值至6.8另取胰酶10g，加水量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml即得。凡规定检査溶出度或释放度的胶囊剂，一般不再进行崩解时限的检查。【微生物限度】以动物、植物、矿物质来源的非单体成分制成的胶囊剂，生物制品胶囊剂，照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法和控制菌检査及非无菌药品微生物限度标准检查，应符合规定。规定检查杂菌的生物制品胶囊剂，可不进行微生物限度检查。【溶出度】胶囊剂中药物的溶出度与其他固体制剂一

19、样，也受多种因素的影响。例如乙酰水杨酸胶囊剂体外溶出速度受溶出介质pH的影响，pH1.22时，T50随pH增加而增加，但pH37时，则随pH增加而减少。乙酰水杨酸的粒径在2.55.5um对溶出度影响很小，但粒径为45、100、300、及330um等影响就大，130和439um时，T50可相差一倍。另外，如苯妥英钠的口服溶液和速溶、慢溶的胶囊剂，三者均各含100mg苯妥英钠，经生物等价性试验，结果表明体外溶出数据与药动参数（AUC，Cmax，Tmax）均有相关性。通常胶囊剂应有各种不同药物的溶出度指标。按照中国药典2015年版中规定的溶出度测定法进行检测。对普通制剂测定前，应对仪器装置进行必要的

20、调试，使桨叶底部距离溶出杯的内底部15±2mm。分别量取溶出介质置各溶出杯内，介质的体积150250ml，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1%范围之内（当品种项下规定需要使用沉降装置时，可将胶囊剂先装入规定的沉降装置内；品种项下未规定使用沉降装置时，如胶囊剂浮于液面，可用一小段耐腐蚀的细金属丝轻饶于胶囊外壳），待溶出介质温度恒定在37±0.5后，取供试品6粒分别投入6个溶出杯内。注意避免供试品表面产生气泡，立即按各品种项下规定的转速启动仪器，计时；至规定的取样时间（实际取样时间与规定取样时间的差异不得过±2%），吸取溶出液适量（取样位置应在桨叶顶端至

21、页面的中点，距溶出杯内壁6mm处），立即用适当的微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒内完成。取澄清滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每粒的溶出量。【稳定性试验】稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。胶囊剂稳定性重点考察项目包括性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀。除了以上几点所需的检验项，还包括药物的定性鉴别与含量测定，也应符合各品种项下的有关要求。下表为某厂家所生产的诺氟沙星胶囊的批检验记录，记录中的主要检验项目包括：性状、鉴

22、别、有关物质、溶出度、装量差异、含量测定。八、胶囊剂的QA质量控制点胶囊剂易受温度和湿度的影响，高湿度（65%相对湿度，室温）易使包装不良的胶囊剂变软，发粘，膨胀，并有利于微生物的滋长。若超过室温，相对湿度65%时，会产生更快更明显的影响，直至发生溶化。因水分会使胶囊壳本身原有机构变化，若长期贮藏于高湿度只中，崩解时间明显延长，溶出速度也会有较大的变化。QA应每天对胶囊储存房间的温湿度进行检查。囊重差异是胶囊剂生产过程中质量的关键控制点（囊重差异，胶囊外观检查），可以进行离线检测。也可以选择在线监控设备。囊重差异试验需要有批准的实验方法，并且取样时需要考虑到样本能够代表每个工位填充状况。胶囊剂

23、中间过程质量控制检查点包括：颗粒水分、囊重差异，崩解时限；胶囊剂最终产品质量控制检测点包括：含量，溶出度，杂质检测；胶囊剂制备过程中，QA应检查的各工序质量控制点如下：工序监控项目检查标准检查方法频次原辅料处理粉碎、过筛细度按品种工艺规程要求用标准筛检查1次/批粉碎、过筛外观黑杂点取20g样品置光亮处目检，必要时使用标准筛1次/批配料投料品种、数量符合生产工艺规程检查生产指令单和配料记录1次/批制粒干燥粘合剂浓度符合生产工艺规程检查配制记录1次/班粘合剂用量检查称量记录1次/班流化床的进风及出料温度分别检查进风和出料口的温度表2次/班烘箱温度检查仪表显示温度2次/班整粒整粒筛网符合生产工艺规程

24、目检、用标准筛对照1次/班外加辅料检查称量或操作记录1次/班颗粒外观色泽均一、性状符合工艺要求取20g样品，置光亮处目检1次/班混合颗粒含量符合品种的质量标准按该品种的检验操作规程测定1次/批均匀度混合时间符合品种工艺规程检查控制仪表的时间参数设定1次/批颗粒水分符合生产工艺规程用快速水分测定仪测定1次/批胶囊充填、抛光胶囊外观体帽锁口紧密，表面无细粉、不得有砂眼、破损、缺口、瘪头等：以上各项总和2%取200粒，平铺于白纸或白盘上，置光亮处目检30秒，以不翻动计算。3次/班装量差异应符合各品种的质量标准按各品种的检验操作规程进行检测3次/班崩解时限符合各品种的内控标准按崩解时限检查操作规程进行

25、测定1次/班铝塑泡罩批号、文字端正、准确、清洗文字：与标准版对照批号：与本批指令核对1次/班外观质量铝塑复合处要平整严密、网纹清晰。无泄漏取20板，置光亮处按标准进行目检2次/班塑料泡罩完整、光洁不允许有缺粒等，按以上标准，不合格率5%铝袋包装批号、文字端正、准确、清晰文字：与标准版对照批号：与本批指令核对1次/班密封性应不漏气按密封性能检查操作规程进行测定1次/批外包装小盒批号、生产日期、有效期打印准确、清晰，每盒内装说明书一张至少去20小盒检查2次/班热封包装批号、生产日期、有效期打印准确、清晰，每个包装的小盒数量与规定相符抽擦5盒，目检2次/班装箱批号、有效期、生产日期应准确、清晰，内包

26、装中包装数量与规定相符抽擦5箱，目检2次/班每箱放一张合格证（装箱单）以上项目均应在OA巡检记录中体现出来。质量控制员QA在胶囊填充开始、中间、结束阶段至少取样3次样品，每次至少取10粒胶囊，进行胶囊崩解试验。若测试结果符合要求，方可通知岗位人员正式填充；否则对胶囊填充机进行调整，并重新取样重复上述试验。所有检查中发现的问题和测试结果均记录在中间控制记录上。九、岗位人员应注意的质量控制点1、胶囊填充开始时，操作工首先必须进行下列试验：（1）从所使用的囊壳中抽取10粒称总重，得胶囊囊壳的平均重量，若使用不止一批的囊壳，则应分别取样称重；（2）进行胶囊剂外观检查，包括胶囊的型号、颜色、胶囊是否变质

27、、粘结；（3）平均装量和装量差异试验：取10粒胶囊先称出内容物重量，算出平均装量，然后称出每粒装量。（4）待试验合格后，通知质量管理员重复同样试验，并进行胶囊崩解试验。若测试结果符合要求，方可正式填充；否则对胶囊填充机进行调整，并重新取样重复上述试验。（5）一旦测试结果符合要求，需更换新容器盛装胶囊，调整过程中的胶囊做报废处理。2、胶囊填充过程的控制：生产开始前应启动机器低速运转，检查机器运转是否正常，检查装量是否合适，胶囊缩合长度是否合适，将机器调整到合适的工作速度后，检查装量是否合适，若不符合要求，应再次调整。直到调整合适，将调机时填充的不合格胶囊，单独收集起来，开始正常生产。在胶囊填充过

28、程中，每半小时取10粒检查一次平均装量和装量差异，并把结果及时记录在批生产记录上。如果称重结果超出规定的要求，经质量控制员取样复查确实超出范围时，应立即停机调整并在收集容器上粘贴“待处理”标签。若在胶囊填充过程中对胶囊填充机做了调整后必须重复称重检查，并将结果记录在胶囊填充原始记录上。十、胶囊剂质量风险管理胶囊剂在生产过程中，各工序的风险评估如下：序号工艺步骤风险识别风险分析风险评价控制措施及验证活动潜在的危害或偏差潜在的影响严重性S潜在的原因发生概率0现行控制措施可检测性D起始RPN风险水平验证活动确认周期1称量错误的原辅料产品的成分错误3没有根据生产指令操作11、对操作人员进行原辅料相关物

29、理和化学知识培训，提升其对原辅料的准确识别能力；2、按照生产指令备料，执行双人复核制度；及时做好标识。13低在工艺验证中确认物料使用的正确性1年2称量错误的称量产品成分比例错误3没有根据生产指令称量11、按照生产指令备料，执行双人复核制度；及时做好标识；2、下道工序在领用时执行双人复核交接。13低在工艺验证中确认物料称量的正确性1年3称量错误的称量产品成分比例错误3称量器具失效1称量器具定期检验、校准，使用前做好检查、校正26中再工艺验证中确认所使用的称量器具校期及检定情况1年4粉筛筛网不准确物料粒度不符合工艺要求2筛网误用1做好筛网发放、使用记录，筛网使用前检查及复核13低在工艺验证中确认筛

30、网使用的正确性1年5粉筛筛网不准确物料粒度不符合工艺要求2筛网使用中破损2使用过程中，加强检查，发现破损及时更换，并重新处理物料24中在工艺验证中确认筛网使用中有无破损及破损后的处理措施1年6制粒干混、湿混不足或过度产品不均匀3湿法混合制粒机设备性能不可靠2加强设备的日常维护保养16中在工艺验证中确认干混、湿混时间及物料的性状1年7干燥干燥温度超出控制范围水份超标或含量下降3未按规定温度执行2严格按照工艺参数执行，加强培训与考核16中在工艺验证中现场确认干燥温度及时间1年8干燥干燥温度超出控制范围水份超标或含量下降3对温度调节不及时2严格按照工艺参数执行，及及时做好调节，加强培训与考核16中在工艺验证中现场确认干燥温度及时间1年9干燥干燥温度超出控制范围水份超标或含量下降3烘箱热分布不均匀2加强设备日常维护保养；定期检测热分布均匀性212高在设备确认中确认干燥烘箱热分布均匀性1年10整粒筛网不准确物料粒度不符合工艺要求2筛网误用1做好筛网发放、使用记录，筛网使用前检查及复核13低在