系统生物与药物设计

1、计算系统生物学网络模型、方法及计算系统生物学网络模型、方法及在药物设计中的应用在药物设计中的应用纲要纲要u计算系统生物学的发展史计算系统生物学的发展史u计算系统生物学的重要意义计算系统生物学的重要意义u计算系统生物学网络模型和方法简介计算系统生物学网络模型和方法简介u计算系统生物学在靶标发现和药物设计中的应用计算系统生物学在靶标发现和药物设计中的应用u计算系统生物学发展趋势及面临的挑战计算系统生物学发展趋势及面临的挑战u计算系统生物学的发展史计算系统生物学的发展史 系统生物学系统生物学 2020世纪末，在世纪末，在 基因组学基因组学 蛋白组学蛋白组学 代谢组学代谢组学 数学建模数学建模 计算机

2、模拟计算机模拟 基础上发展起来的研究生物系统组成成分的构成与相互关系的基础上发展起来的研究生物系统组成成分的构成与相互关系的结构、动态与发生，以系统论和实验、计算方法整合研究为特结构、动态与发生，以系统论和实验、计算方法整合研究为特征的生物学。征的生物学。计算系统生物学概念计算系统生物学概念计算系统生物学计算系统生物学系统生物学的核心部分系统生物学的核心部分 计算系统生物学与计算生物学及生物信息学等紧密计算系统生物学与计算生物学及生物信息学等紧密结合，且更加关注结合，且更加关注建模方法建模方法、分析工具分析工具和和软件系统软件系统等在系统生物学中的应用，其目的在于开发和运用等在系统生物学中的应

3、用，其目的在于开发和运用更有效的数据整合方法和软件工具，使得生物学从更有效的数据整合方法和软件工具，使得生物学从实验水平上的描述性学科转为理论水平上的实验水平上的描述性学科转为理论水平上的可预测可预测性学科性学科。u计算系统生物学的重要意义计算系统生物学的重要意义药物研发的历史变迁药物研发的历史变迁基于单靶标的药物设计基于单靶标的药物设计更高的通量更高的通量更低的成本更低的成本新药研发速度新药研发速度步履缓慢步履缓慢计算系统生物学的重要意义计算系统生物学的重要意义冗余性（冗余性（Redundancy）多态性（多态性（Diversity）稳健性（稳健性（Robustness）顺应性（顺应性（Re

4、silience）单靶标疾病只单靶标疾病只占一小部分占一小部分单一靶标的药单一靶标的药物设计缺少对物设计缺少对系统层面的认系统层面的认识识计算系统生物学是链接微观与宏计算系统生物学是链接微观与宏观的桥梁，为多靶标和基于网络观的桥梁，为多靶标和基于网络的药物设计提供了思路的药物设计提供了思路。u计算系统生物学网络模型和方法简介计算系统生物学网络模型和方法简介网络模型网络模型基因调控网络基因调控网络信号转导网络信号转导网络蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质相互作用网络相互作用网络代谢调控网络代谢调控网络方法方法布尔模型方法布尔模型方法常微分方程常微分方程(ODEs)(ODEs)其他方法其他方法混合模型方法混

5、合模型方法文献文献数据库数据库网络拓扑结构网络拓扑结构网络数学模型网络数学模型设计新的实验设计新的实验数据挖掘数据挖掘数学建模数学建模模型验证模型验证合理分析合理分析生物系统建模过程示意图生物系统建模过程示意图网络模型：基因调控网络网络模型：基因调控网络基因调控网络基因调控网络(genetic regulatory networks, GRNs)是是DNADNA、转录因子、转录因子、RNARNA、蛋白、蛋白质及相关小分子相互作用的复杂系统，并与代谢网络及信号转导网络等相关。质及相关小分子相互作用的复杂系统，并与代谢网络及信号转导网络等相关。GRNs是连续的多层次动力系是连续的多层次动力系统的模

6、型，具有统的模型，具有一下特征一下特征网络结构复杂网络结构复杂 网络结构变化网络结构变化相互作用类型多变相互作用类型多变节点类型多样节点类型多样节点状态变化节点状态变化有向循环结构有向循环结构简单基因网络结构示意图简单基因网络结构示意图网络模型：信号转导网络网络模型：信号转导网络细胞信号转导网络细胞信号转导网络（cellular signaling networks）是指细胞表面受体接受外界信号刺是指细胞表面受体接受外界信号刺激后，通过一系列级联反应将胞外信号转化为胞内信号，最终诱导基因表达等细胞应激后，通过一系列级联反应将胞外信号转化为胞内信号，最终诱导基因表达等细胞应答反应的过程。答反应的

7、过程。节点可以是蛋白酶、节点可以是蛋白酶、代谢物小分子、脂类分代谢物小分子、脂类分子、第二信使、多肽、子、第二信使、多肽、受体等受体等 节点将相互作用有方节点将相互作用有方向性，作用可以是激活向性，作用可以是激活或抑制，方式可以是直或抑制，方式可以是直接的或间接的，在间接接的或间接的，在间接的作用方式中可以加入的作用方式中可以加入Pseudo节点节点。网络模型：蛋白质蛋白质相互作用网络网络模型：蛋白质蛋白质相互作用网络通过蛋白质相互作用通过蛋白质相互作用(protein-protein interactions,PPIs)的网络分析揭示细胞活动的网络分析揭示细胞活动的功能是生命科学的重要研究内

8、容。的功能是生命科学的重要研究内容。节点：蛋白质节点：蛋白质存在巨大的冗余性存在巨大的冗余性最为复杂最为复杂噪音大噪音大无向网络，无向网络，节点和边表示蛋节点和边表示蛋白质及其相互作用关。白质及其相互作用关。网络模型：代谢调控网络网络模型：代谢调控网络代谢调控网络（代谢调控网络（metabolic networks）是由生物体内的各种代谢物、辅因子或酶）是由生物体内的各种代谢物、辅因子或酶参与的复杂的生化反应网络。参与的复杂的生化反应网络。代谢调控网络同时也是计算系代谢调控网络同时也是计算系统生物学中研究最多、应用最为统生物学中研究最多、应用最为成熟的网络模型。近些年发展的成熟的网络模型。近些

9、年发展的高通量代谢组学方法，为建立大高通量代谢组学方法，为建立大规模的代谢调控网络模型提供了规模的代谢调控网络模型提供了技术基础。技术基础。节点节点酶酶 小分子小分子 反应方向可以是单向的，也可反应方向可以是单向的，也可以是双向的。以是双向的。系统生物学模建方法系统生物学模建方法计算系统生物学的核心内容就是计算系统生物学的核心内容就是通过数学模型去模拟生物体复杂通过数学模型去模拟生物体复杂的生物学过程，并在合理的模型的生物学过程，并在合理的模型基础上对某些扰动下的生物学反基础上对某些扰动下的生物学反应做出预测。一种理想的形式化应做出预测。一种理想的形式化建模方法，应该满足以下标准：建模方法，应

10、该满足以下标准： 整合性，整合性，即建模方法应尽可能描即建模方法应尽可能描述系统内的所有进程；述系统内的所有进程；直观性，直观性，系统生物学是一个多学科系统生物学是一个多学科交叉领域，为了易于学科间的交流，交叉领域，为了易于学科间的交流，计算模型应以直观的形式描述系统的计算模型应以直观的形式描述系统的行为；行为；可扩展性，可扩展性，随着实验和计算水平的随着实验和计算水平的进步，人们对于生物系统行为的认识进步，人们对于生物系统行为的认识不断加深，生物模型也需要不断的修不断加深，生物模型也需要不断的修饰或与其他模型整合，建模方法须满饰或与其他模型整合，建模方法须满足这一要求。足这一要求。 p 非定

11、量模型非定量模型 布尔模型（布尔模型（Boolean Model） 贝叶斯模型贝叶斯模型 （Bayesian Model)p 定量模型定量模型p 其他其他确定性模型确定性模型（Deterministic Model） 分子数较多，浓度可以用线性函数表示分子数较多，浓度可以用线性函数表示 简单溶液模型：常微分方程（简单溶液模型：常微分方程（ODEs） 房室模型：房室模型： 常微分方程（常微分方程（ODEs） 反应反应-扩散模型：偏微分方程（扩散模型：偏微分方程（PDEs）随机模型（随机模型（Stochastic Model） 分子数少，过程非连续分子数少，过程非连续蒙特卡洛方法等蒙特卡洛方法等布

12、尔模型基本概念布尔模型基本概念布尔模型布尔模型（Boolean Model)是一种离散动态网络模型（discrete dynamics models)状态状态开（开（On）关（关（Off）逻辑运算符逻辑运算符与与 （AND）或或 ( OR)非非 （NOT）每个节点的状态更新方法每个节点的状态更新方法同步更新（同步更新（Synchronous）非同步更新（非同步更新（Asynchronous） deterministic method stochastic method有向图：有向图：G = (V, E)布尔函数布尔函数布尔模型布尔模型模建与分析方法模建与分析方法1.1.通过文献查阅和数据库搜索

13、构建网通过文献查阅和数据库搜索构建网络拓扑络拓扑2.2.建立节点之间的逻辑关系（布尔函建立节点之间的逻辑关系（布尔函数）数）3.3.进行模型缩减（进行模型缩减（Network Network reduction reduction ）4.4.验证，改进模型验证，改进模型5.5.定性的数值分析：定性的数值分析：寻找关键节点寻找关键节点寻找系统稳定状态寻找系统稳定状态（attractors）模拟扰动分析模拟扰动分析核心调控元件查找核心调控元件查找临界状态分析临界状态分析布尔模型方法应用布尔模型方法应用优势：优势：不需要动力学参数，确定好网络的拓扑结构后就可直接进行分析不需要动力学参数，确定好网络的

14、拓扑结构后就可直接进行分析能定性的反应出网络中的关键节点能定性的反应出网络中的关键节点缺点：缺点：没有考虑动态过程，不能反应底物浓度随时间的变化没有考虑动态过程，不能反应底物浓度随时间的变化没有考虑不同酶催化能力的不同没有考虑不同酶催化能力的不同常微分方程网络模型（常微分方程网络模型（ODEs)数学模型数学模型Mass Action KineticsMass Action Kinetics简单速率模型简单速率模型米氏方程（米氏方程（Michaelis-Menten equation）速率模型）速率模型常微分方程（常微分方程（ODEs)花生四烯酸代谢网络模型计算模拟结果与试验数据一致说明模型的合

15、理性常微分方程（常微分方程（ODEs)模型方法应用模型方法应用优势：优势：能够定量反映能够定量反映代谢物浓度随时间的动态变化代谢物浓度随时间的动态变化计算数值具有直接生物意义，便于直接生物验证计算数值具有直接生物意义，便于直接生物验证方便进行节点扰动方便进行节点扰动缺点：缺点：参数众多，难以寻找参数众多，难以寻找计算复杂，不适宜分析大规模网络计算复杂，不适宜分析大规模网络系统生物学模建的其他方法系统生物学模建的其他方法Petri Net细胞自动化模型（细胞自动化模型（Cellular automata)基于代理的模型基于代理的模型 (Agent-based model)混合模型混合模型(Mix

16、ed model)u计算系统生物学在药物设计中的应用计算系统生物学在药物设计中的应用系统生物学系统生物学方法为我们提供了这样一种工具方法为我们提供了这样一种工具连接连接分子水平分子水平与与整体水平整体水平的桥梁的桥梁将药物发现回归到整体，系统的水平将药物发现回归到整体，系统的水平 基于信号通路的药物发现基于信号通路的药物发现 基于网络的药物发现基于网络的药物发现 多靶标药物发现多靶标药物发现 用于用于靶标的发现靶标的发现和和药物毒副作用的预测药物毒副作用的预测u计算系统生物学发展趋势及面临的挑战计算系统生物学发展趋势及面临的挑战 通过运用系统生物学的方法，可以考虑药物靶标在体内所处的环境（Context） 考虑小分子对