生物信息学与药物设计

1、生物信息学与药物设计生物信息学|Bioinformatics（一）生物信息学与药物设计（一）生物信息学与药物设计新药研究和开发是一项耗资巨大的工程。过去，每一种新药从研发到投入市场平均需要1015年，耗费数十亿美元。生物信息学与生物医学领域的一个重要应用是药物设计和新药研发。生物信息技术为药物研究设计提供了崭新的研究思路和手段，已经在新药设计的各个环节，如初始阶段、筛选及药物设计，以及新药开发阶段发挥着越来越重要的作用。利用强大的计算工具，新药开发平均费用降为8亿美元，时间则缩短了23年。一、概述生物信息学|Bioinformatics漫长的新药研发历程漫长的新药研发历程 ( (10-15 y

2、ears) ) 制药业属“ 三高 ” 产业 ( 高投资、高风险、高利润 )！生物信息学|Bioinformatics一种治疗哮喘、过敏性鼻炎的新药一种治疗哮喘、过敏性鼻炎的新药孟鲁司特简介（英文名：Montelukast ）生物信息学|Bioinformatics孟鲁司特化学分子结构分子式: C35H36ClNO3S分子量 :608.18功能：为选择性白三烯为选择性白三烯D4D4受体拮抗剂受体拮抗剂 ，有阻断过有阻断过敏介质的作用敏介质的作用 。生物信息学|Bioinformatics（二）生物信息学与新药研发的关系（二）生物信息学与新药研发的关系生物信息学|Bioinformatics生物信

3、息学|Bioinformatics（三）生物信息学在药物研发中的应用（三）生物信息学在药物研发中的应用传统药物传统药物研发模式研发模式新的药物新的药物研发模式研发模式根据资根据资料筛选料筛选合理的合理的药理模药理模型型化学合化学合成或从成或从天然产天然产物中人物中人工寻找工寻找先导化先导化物的优物的优化化候选药候选药物临床物临床评价评价靶点的靶点的识别识别靶点的靶点的证实证实先导化先导化合物的合物的发现发现先导化先导化合物的合物的优化优化临床评临床评价价投入投入市场市场投入投入市场市场时间长，花时间长，花费大，药物费大，药物作用机理不作用机理不明确明确针对性强，针对性强，效果好，周效果好，周期

4、短，研发期短，研发投入低投入低3.1 3.1 药物研发模式的改药物研发模式的改变变生物信息学|Bioinformatics药物研发中，第一步是找到先导化合物的结构，该化合物能与靶标蛋白结合并能进一步发展成药。因此，生物大分子和配体的相互作用和识别信息在药物设计中极为关键。受实验条件和资金等因素的限制，随着大量生物大分子的三维结构被测定，用生物信息学方法寻找先导化合物越来越受到人们重视。目前常用的几种方法是： （三）生物信息学在药物研发中的应用（三）生物信息学在药物研发中的应用3 32 2先导化台物的寻找先导化台物的寻找u三维结构搜寻(threedimensional structure sea

5、rching)u分子对接(molecular docking)u全新药物设计(de novo drugdesign)生物信息学|Bioinformatics生物信息学在药物研发中的意义在于找到病理过程中关键性的分子靶标、阐明其结构和功能关系，从而指导设计能激活或阻断生物大分子发挥其生物功能的治疗性药物，使药物研发之路从过去的偶然和盲目中找到正确的研发方向。生物信息学|Bioinformatics 二、生物信息学与新药研制 未来的药物研究过程将是未来的药物研究过程将是基于生物信息基于生物信息 学学（bioinformatics)bioinformatics)知识挖掘知识挖掘的过程的过程数据处理和

6、数据处理和关联分析关联分析发现药物发现药物作用对象作用对象确定靶标确定靶标分子分子?Rational drug design生物信息学|Bioinformatics合理药合理药物设计物设计 新药研发新药研发 重点领域重点领域生物信息学|Bioinformatics生物信息学|Bioinformatics 近年来，人类基因组计划和蛋白质组计划的开展，为生物医药研究提供丰富的生物学信息。而在这纷繁复杂的生物信息中寻找合适的药物作用靶标是生物信息学的重要目的之一。生物信息学通过主要在以下几个方面为药物设计提供帮助：确定与疾病相关的靶标；验证靶标的有效性；预测靶标生物大分子的三维结构；确证药物的作用机

7、制；预测药物的毒性。新药发现如何摆脱大量数据的困扰？过去，药物学家面临的主要问题过去，药物学家面临的主要问题如何获取尽可能多的数据，如何获取尽可能多的数据，寻找有潜在药效生物活性的寻找有潜在药效生物活性的先导化合物（先导化合物（Leading compounds)Leading compounds)？ 依赖大量的依赖大量的随机筛选随机筛选（周期长、数量大周期长、数量大、花费大、花费大）现在，由于生命科学进入现在，由于生命科学进入组学时代组学时代各种生物分支学科信息的大量各种生物分支学科信息的大量涌现，药物学家面临的主要问题涌现，药物学家面临的主要问题如何摆脱大量数据的困扰，如何摆脱大量数据的困

8、扰，更快更好地发现更快更好地发现新化合物实体（新化合物实体（New chemical entitiesNew chemical entities，NCENCE）？ 依赖生物信息学技术的依赖生物信息学技术的虚拟筛选虚拟筛选（Virtual screeningVirtual screening) ) ( (周期短、成本低、效率高周期短、成本低、效率高）生物信息学|Bioinformatics？生物信息学和结构生物学的迅猛发展为以生物信息学和结构生物学的迅猛发展为以组合化学组合化学（combinatorial chemistry )combinatorial chemistry )、高通量筛选高通量

9、筛选（high high throughput screening, HTS)throughput screening, HTS)数据库作为基础的数据库作为基础的虚拟药虚拟药物筛选物筛选计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计提供了极其重要的条件提供了极其重要的条件。生物信息学在药物研究过程中的应用，主要体现在结构生物信息学在药物研究过程中的应用，主要体现在结构分子生物学与计算化学（分子生物学与计算化学（分子模拟分子模拟）两方面。）两方面。 生物信息学与结构生物学生物信息学与结构生物学（一）新药发现的两个技术平台（一）新药发现的两个技术平台 组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计组合化

10、学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术。它根据组合原理在短时间内将不同构及机器人结合为一体的技术。它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地、反复地进行连接，从而产生大批的分子多建模块以共价键系统地、反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成样性群体，形成化合物库化合物库 (Compound-library)(Compound-library)；然后，运用组合原；然后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能有目标性理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能有目标性能的化合物结构的科学。能的化合物结构的科学。（一）新药

11、发现的两个技术平台（一）新药发现的两个技术平台1.1 组合化学 (Combinatorial Chemistry1-2 What is HTS ? 高通量筛选高通量筛选（high throughput screeninghigh throughput screening）是指应是指应用计算机控制操作技术，对大量化合物进行微量样品的自用计算机控制操作技术，对大量化合物进行微量样品的自动化检测方法。动化检测方法。 检测方法有：放射性配体结合测定法；以细胞为检测方法有：放射性配体结合测定法；以细胞为基础的基础的MTTMTT法、法、MTSMTS法；以法；以cAMPcAMP为基础的受体测定法；为基础的受

12、体测定法；转录活化酶测定法；以钙离子为基础的荧光测定法等。转录活化酶测定法；以钙离子为基础的荧光测定法等。与疾病相关的与疾病相关的靶标生物大分子靶标生物大分子（蛋蛋白质、核酸、多糖分子等，一般称为白质、核酸、多糖分子等，一般称为受体受体）的结构生物学）的结构生物学三维结构确定及三维结构确定及验证验证；具有生物活性的具有生物活性的小分子药物小分子药物（一般一般称为称为配体配体或或底物底物）的的设计设计和发展和发展。（二）新药研究存在两个技术瓶颈（二）新药研究存在两个技术瓶颈分子生物学实验方法结构生物学结构生物学 计算机辅助计算机辅助 药物设计药物设计 21世纪新药研究的热点将集中于先导化合物的发

13、掘与设计，其中使用计算机辅助设计是先导化合物设计的重要方法之一。计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等的作用的药效模型，从而达到药物设计之目的。 三、计算机辅助药物设计（一）计算机辅助药物设计的原理（一）计算机辅助药物设计的原理 计算机辅助药物设计的一般原理是：首先通过X单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即

14、可以发现新的先导化合物。（二）计算机辅助药物设计方法（二）计算机辅助药物设计方法计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。2.1 活性位点分析法该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。基团。目前，活性位点分析软件有目前，活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外还有一些基等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS等。等。2.2 数据库搜寻 目前数据库搜寻方法分为两类。一类是基于配体的，另

15、一类方法是基目前数据库搜寻方法分为两类。一类是基于配体的，另一类方法是基于受体的。于受体的。u基于配体的数据库搜寻方法，即根据药效基团模型进行三维结构数基于配体的数据库搜寻方法，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，抽提据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，抽提出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。化合物。u该类方法中比较著名的软件有该类方法中比较著名的软件有Catalyst和和Unityu基于受体的数据库搜寻方法，也称为分子对接法，即将

16、小分子配体基于受体的数据库搜寻方法，也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。体的形状和相互作用的匹配最佳。u目前具代表性的分子对接软件主要有目前具代表性的分子对接软件主要有 DOCK、F1exX和和GOLD。2.2.1 基于配体的数据库搜寻方基于配体的数据库搜寻方法法2.2.2 基于配体的数据库搜寻方基于配体的数据库搜寻方法法2.3 全新药物设计 全新药物设计能够根据受体活性部位的形状和性质要求，让计全新药物设计能够根据受体活性部位的形状和性质要求，让计

17、算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物；它通常能提出一部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物；它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。全新药物设计方法出现的时间虽然不长，但发展极甚至是全合成。全新药物设计方法出现的时间虽然不长，但发展极为迅速，现已开发出一批实用性较强的软件，其主要软件有为迅速，现已开发出一批实用性较强的软件，其主要软件有LUDI、Leapfrog、GR

18、OW、SPROU以及北京大学来鲁华等开发的以及北京大学来鲁华等开发的LigBuilder等，其中等，其中LUDI最为常用。最为常用。 抗艾滋病毒（HIV）药物设计实例分析（三）计算机辅助药物设计实例（三）计算机辅助药物设计实例3-1 HIV的复制机理 3-2 以酶为靶点的抗HIV药物 酶抑制剂设计研究进展1 1、HIVHIV逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂（第一代抗（第一代抗HIVHIV药物）药物） 最先获得美国最先获得美国FDAFDA批准的是批准的是 3-3-叠氮基叠氮基 22，33脱氧脱氧 胸苷（胸苷（Zidovudine,AZTZidovudine,AZT）, ,商品名为商品名为齐多夫齐多夫

19、定定。 【问题问题】：易产生耐药病毒株，较大的毒副作用。易产生耐药病毒株，较大的毒副作用。2、HIVHIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂（第二代抗（第二代抗HIVHIV药物）药物） 现有三种现有三种HIVHIV1 1蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 saqninavir, saqninavir, ritonavir ritonavir 和和 indinavir indinavir 已经成为治疗已经成为治疗HIVHIV的临床药物。的临床药物。 随着对膜融合机理研究的进随着对膜融合机理研究的进展和对艾滋病毒的表面糖蛋白展和对艾滋病毒的表面糖蛋白gp160(gp120+gp41)gp160(gp120+gp41)

20、结构的研究，科学结构的研究，科学家们认识到家们认识到gp41gp41是最理想的艾滋病药是最理想的艾滋病药物设计靶标。物设计靶标。20032003年年3 3月，由瑞士罗氏月，由瑞士罗氏制药及美国制药及美国TrimerisTrimeris公司共同开发的公司共同开发的世界上第一个以世界上第一个以gp41gp41作为药物靶蛋白作为药物靶蛋白的药物的药物T-20T-20，获得，获得FDAFDA批准在美国和欧批准在美国和欧洲上市，由此标志着第三代抗艾滋病洲上市，由此标志着第三代抗艾滋病药物药物膜融合抑制剂的诞生。膜融合抑制剂的诞生。第三代？用于治疗艾滋病用于治疗艾滋病(AIDS)的第一代药物的第一代药物

21、第二代抗艾滋病毒药物第二代抗艾滋病毒药物3-3 抗艾滋病药物研究进展HIV-1蛋白酶抑制剂设计过程分析 上世纪上世纪9090年代初，年代初，WlodawerWlodawer等获得了全合成的等获得了全合成的HIVHIV蛋白酶蛋白酶的晶体结构，证实了的晶体结构，证实了 HIVHIV蛋白酶以二聚蛋白酶以二聚体的形式产生活性，同时也证实了人们体的形式产生活性，同时也证实了人们假设的如同天然蛋白质假设的如同天然蛋白质 HIVHIV蛋白酶具有蛋白酶具有双折叠螺旋对称性。由于双折叠螺旋对称性。由于 HIV HIV 蛋白蛋白酶是同源二聚体，其活性部位具有二重酶是同源二聚体，其活性部位具有二重轴对称性，轴对称性，因此，所设计的因此，所设计的抑制剂也应抑制剂也应具有同样的对称性具有同样的对称性才可能有较