药物毒理学长期毒性试验

1、半数有效量（半数有效量（median effective dose, ED50）：）：能引起能引起50%的动物或实验标本产生的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。反应的浓度或剂量。半数致死量（半数致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起能引起50%的动物死亡的浓度或剂的动物死亡的浓度或剂量。量。治疗指数：治疗指数：TI= LD50/ ED50ED50（median effective dose）: LD50 （median lethal dose ）: 药物实验动物的药物实验动物的LD50和和 ED50的比值称的比值称为为治疗指数治疗指数（therapeut

2、ic index, TI），用以表示药物的安全性。用以表示药物的安全性。 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评评价药物的安全性并不可靠。（价药物的安全性并不可靠。（原因？原因？） 安全范围（安全范围（margin of safety）：）： ED99LD1（或或ED95LD5）之间的距离。值越大越安全。之间的距离。值越大越安全。安全范围安全范围六、药物毒性作用类别六、药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应 （adverse reaction)：凡是不符合凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害

3、反应统称为为药物不良反应药物不良反应。包括包括：副反应、后遗效应、停药反应、：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；性； 急性毒性损害：循环、呼吸及神经急性毒性损害：循环、呼吸及神经 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用：新药临床前评价的作用： 急性毒性试验：治疗指数、急性毒性试验：治疗指数、 对机体的可能损害；对机体的可能损害； 慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、 损害可逆性。损害可逆性。（三（三) )药物毒性

4、临床前评价程序（药物毒性临床前评价程序（三水平三水平）第一水平，急性毒性试验：第一水平，急性毒性试验：（1 1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2 2）眼睛和皮肤刺激性试验；）眼睛和皮肤刺激性试验；（3 3）致突变活性初筛。）致突变活性初筛。第二水平，长期毒性试验第二水平，长期毒性试验 （第一阶段）（第一阶段）（1 1）两种品系、）两种品系、3535天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用 途径；途径；（2 2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床 生化学、组织学检查；生化

5、学、组织学检查；（3 3）致突变活性第二阶段筛选；）致突变活性第二阶段筛选；（4 4）生殖毒性试验；）生殖毒性试验；（5 5）受试动物的药代动力学研究；）受试动物的药代动力学研究；（6 6）行为试验；）行为试验；（7 7）协同、增效、拮抗作用。）协同、增效、拮抗作用。 第三水平，长期毒性试验第三水平，长期毒性试验 （第二阶段）（第二阶段） （1 1）动物长期毒性试验（半年以上）；）动物长期毒性试验（半年以上）；（2 2）哺乳类动物致突变试验；）哺乳类动物致突变试验；（3 3）啮齿类动物）啮齿类动物2 2年致癌试验；年致癌试验；（4 4）人类药代动力学试验；）人类药代动力学试验；（5 5）人类临床试验；）人类临床试验；（6 6）短期和长期用药的流行病学资料。）短期和长期用药的流行病学资料。（四）药物毒理学研究（四）药物毒理学研究在新药临床试验各阶段的任务在新药临床试验各阶段的任务第一期临床研究第一期临床研究第二期临床研究第二期临床研究第三期临床研究第三期临床研究不良反应监测不良反应监测探索安全的人用剂量探索安全的人用剂量安全性安全性 大范围的社会考察大范围的社会考察提高疗效，提高疗效，降低不良反应降低不良反应疗效（有效性）疗效（有效性）不良反应（安全性）不良反应（安全性）药