化瘀解毒法辅助西医治疗肝癌的临床研究

1、化瘀解毒法辅助西医治疗肝癌的临床研究作者：陈丽霞   2013级 （专升本）  临床医学专业  摘要:原发性肝癌由于其起病隐匿，疾病进展快，确诊时大多患者已属中晚期，失去了外科治疗的最佳时机，临床疗效往往不佳。但是随着中医学者的不断努力和探索，目前已经形成了以中西医结合治疗为主的综合治疗模式，治疗效果较前明显提高。本研究通过对三黄散结胶囊临床疗效的评价，提出以化瘀解毒为法辅助西医化疗介入，治疗中晚期原发性肝癌，探讨中晚期原发性肝癌的中西医结合治疗。关键词：化瘀解毒；三黄散结胶囊；原发性肝癌 一、绪论 原发性肝癌（Primary liv

2、er cancer）是指原发于肝细胞或胆管细胞的恶性肿瘤，是常见的恶性程度较高的肿瘤之一，由于肝癌发病率高，早期诊断率低，治疗效果欠佳。流行病学统计，多年来罹患肝癌的人数在世界范围内都呈现上升趋势。我国是肝癌的高发区，在全国范围都有散发，但以东南沿海为更常见。由于肝癌起病隐匿，患者早期常常无自觉症状，加之受经济条件、诊疗水平等因素的影响，大部分肝癌发现时已属晚期，失去了早期外科手术治疗的机会。目前，虽然手术、肝动脉化疗栓塞术、放化疗是构成西医治疗肝癌的主要手段。但多学科、多种方法联合应用已成为必然趋势，根据不同条件采用不同的治疗方法已是大势所趋，合理的综合治疗疗效显著优于单一治疗。经过中医学者

3、的不懈努力，中医药已经在肝癌的治疗中发挥着不可获缺的作用。中医药治疗适用于肝癌的早、中、晚各期，可以与临床各种治疗手段相结合，广泛参与到肝癌的治疗当中。 中医治疗肝癌有着悠久的历史和丰富的经验。从黄帝内经到伤寒论、金匮要略、圣济总录、张氏医通等，对肝癌的症状、病机、治疗皆有论述，属于“癥瘕”、“脏结”、“黄疸”、“臌胀”、“积聚”等范畴。目前对肝癌病因多认为，在于“正虚”与“癌毒”两个方面。其发生是由于饮食内伤、情志失调、或外邪侵袭，致肝脾受损、气机阻滞、瘀血内停、湿热邪毒蕴结，日久渐积而成。病位以肝脾为主，晚期可伤及肾阴。病机总的来说是本虚标实，虚以脾气虚、肝肾阴虚为主，标实即指邪毒内蕴、气

4、血瘀滞、痰湿蕴结。在临床中，应根据病情的具体发展，患者的体质状况而加以辨证论治。肝癌发展到中晚期，临床大多数患者出现积块、黄疸、臌胀、疼痛等瘀毒互结的表现。因此针对此期肝癌证候特点、演变过程及治疗规律，我们以“化瘀解毒”为主要治疗大法，兼以“散结，清热，益气补中”拟定了三黄散结胶囊，并进行了其辅助治疗中晚期原发性肝癌的临床随机对照研究。 二、原发性肝癌西医临床研究进展 肝癌是对原发性肝癌（Primary liver cancer）的简称，是指原发于肝细胞或胆管细胞的恶性肿瘤。多年来肝癌发病率高，早期诊断率低，治疗效果欠佳，往往严重影响肝癌患者的生活质量。但是随着医疗技术水平的提高及分子生物学领

5、域的不断发展，目前肝癌多采用手术、介入、生物等综合治疗手段，大大提高了肝癌患者的生存期和生活质量。现就近十年来西医对肝癌的临床研究情况做一概述。 (一)流行病学和发病率 世界不同地区流行的危险因素不同，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma HCC）的地理分布也不均匀。在亚洲、非洲和地中海沿岸地区 HCC 是最常见的肿瘤之一。在美国每年诊断约有 6000 例新病例。在非洲撒哈拉沙漠以南的地区，主要是莫桑比克和津巴布韦、中国东南和台湾，HCC 发生率高，每年 100000 人口超过 30 例。在发达国家中，日本的 HCC 发病率最高，达每年每 10 万人口 15 例；而其余发

6、达国家发病率居中（南欧为 510/100000/年）和低（北欧和美国 5/100000/年）。我国原发性肝癌发病率呈上升趋势，2000 年发病数（包括台湾）为 34.7 万人，约占全世界原发性肝癌发病人数的 50%左右。原发性肝癌死亡率仍然较高，我国原发性肝癌年平均死亡为 20.40/10万（其中城市为 19.98/10 万，农村为 23.59/10 万）。近 10 年来，HCC 的发病率在几个国家都发生了改变。这种现象可能与诊断工具有效性得到改善，以及危险因素的改变所导致的真正发病率增加有关。日本有资料表明 HCC 发病率的逐渐增高可能是由于普通人群中丙肝病毒（HCV）感染的流行增加。 (二

7、)HCC 的病因及危险因素 HCC 通常在慢性肝炎的背景上发生，大多数病例既有恶性肿瘤本身又有肝硬化，后者通常是慢性肝炎的结果。虽然慢性肝炎的致病因素不同，但形态学过程和结局十分相似：坏死、纤维化、再生，并常常出现门脉高压和/或肝衰。因而 HCC，就象静脉曲张出血、肝性脑病和腹水那样，是肝硬化的一种可能并发症。流行病学研究表明，HCC的主要危险因素是年龄、性别以及任何病因导致的肝硬化。由于酗酒和/或乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）的慢性感染在肝细胞癌发生上的有关作用，因人群不同而不同。研究表明：HBV 和 HCV 两者在 HCC 的发病上起协同作用。 1.年龄和性别 与年龄的发病关系反映

8、了危险因素（HCV 或 HBV）的获得与肝癌发生之间的时间间隔。值得注意的是，在某些 HBV 流行地区，比如非洲的莫桑比克和中国大陆的沿海地区，HBV 垂直传播发生高，因而 HCC 多发生于年青人。至于性别，全世界范围内HCC 的发生以男性占优势，男:女之比约 4:1。流行病学、动物实验和临床研究表明，雄激素可诱发肝脏恶性肿瘤。鉴于 HCC 的 AR（雄激素受体）比癌组织显著增加，并在体外 HCC 细胞主动摄取睾酮，提示 HCC 是一种雄激素依赖性肿瘤，因此男性发病率高于女性。性激素诱发肝肿瘤的临床特点为：不伴肝硬化，停止使用性激素后，许多良性肿瘤自然消退，恶性肿瘤亦有长期存活的报道。一般认为

9、性激素相关的 HCC，生存期比较长。鉴于 HCC 有性激素受体，为 HCC 内分泌治疗提供了根据。 2.肝硬化 肝硬化是与 HCC 有关的最重要的危险因素。在西班牙 HCC 以肝硬化为基础的病例占 80%以上，在肝硬化病人中 HCC 的年发生率为 3%5%。巴塞罗那的资料表明，经详细检查，5%的代偿性肝硬化诊断为 HCC。当检查肝硬化并发食管胃底静脉曲张出血的病人，这个百分比上升到 15%；当检查发生自发性细菌性腹膜炎的肝硬化病人时，其中 20%为 HCC。此外在日本、意大利和美国尸检研究表明，在肝硬化病人中 HCC 的发生率为 20%80%。 3.乙肝病毒 乙肝病毒（HBV）是 HCC 的一

10、个重要致癌因素。在 HBV 感染的高流行地区 HCC发生率高，表明了 HBV 与 HCC 之间的联系。此外随访研究表明，在 HBV 携带者中发生 HCC 的危险也明显增高，在慢性肝病患者中则更高，而在无慢性肝损害的健康携带者中，这种危险没那么高。HBV 的肿瘤基因机制被认为是基于基因损害，这种损害与慢性炎症和 HBV 的 DNA 整合到宿主基因组有关。 4.丙肝病毒 流行病学研究表明，丙肝病毒（HCV）与 HCC 的发生有关。在 HCC 病人中抗HCV 抗体的阳性率，在南欧和日本为 70%80%，在中国和南非约 30%。约 20%的 HCC病人同时存在慢性 HCV 感染和 HBV 感染或酗酒，

11、这些因素可能在 HCC 的发生上有相互作用。虽然慢性 HCV 感染病人发生 HCC 的危险增加，但没有 HCV 肿瘤基因直接作用的证据，因而认为 HCV 可能是通过诱导慢性炎症坏死性的肝炎，来发生肝硬化，而促进 HCC 的发生。因为研究表明：HCC 很少在 HCV 阳性的正常肝脏发生，而大多数病例在与 HCV 有关的肝硬化情况下发生。 5.酒精 酒精（alcohol）本身不是致癌物，它对肝癌的发生起间接作用。酒精可导致酒精性肝硬化，在肝硬化基础上再发生 HCC。一些研究表明，酒精与 HCV 感染起协同作用，因为酒精性肝硬化伴 HCV 感染的病人比具有两者任一因素的病人 HCC 发生率都高。在美

12、国和意大利，酒精占 HCC 病因的 3245%。超过 1800 万的美国成人滥用酒精，比HCV 的患病率要高 5 倍。每天 80 克，超过 10 个月的酒精摄入增加了 HCC 约 5 倍的发病率。每年有 1%的人因为酒精引起失代偿性肝硬化进而发展为 HCC。 HCV 感染者若饮酒会使其患 HCC 的风险加倍。6.曲霉毒素 黄曲霉毒素为强烈的致癌物，在潮湿条件下可污染贮藏的食物，而且流行病学研究表明，污染程度与 HCC 发生率有关。台湾最近的研究表明，那些具有可测定的黄曲霉素 B1血清水平的病人 HCC 发生的多变量校正后的可能性比率为 5.5。黄曲霉毒素B1诱发 P53 的 249 密码子突变

13、，这可能是导致 HCC 发生的机制之一。然而黄曲霉毒素污染的高发区与 HBV 感染高发区有地区的重迭性，因此，黄曲霉毒素的肿瘤基因作用部分可能还与 HBV 的协同作用有关。 7.服避孕药 这类药物对照研究的目的大多数是决定性激素避孕药是否能增加妇女患 HCC 的危险率，以及与 HBV/HCV 感染的影响。在肝炎非流行地区口服避孕药的妇女 HCC 的相对危险为24倍，而肝炎流行地区的妇女仅为1倍，因此还不能说明避孕药和HBV/HCV之间有协同作用，但口服避孕药可以增加患 HCC 的相对危险率。 8.遗传传因素 业已证明，HCC 的发生是遗传和环境共同作用的结果，HCC 的发生在多基因基础上有主基

14、因的作用。台湾学者进行的一项病例对照研究发现， HBV 阳性肝癌患者的一级亲属有 HCC 增加的危险。患 HCC 的调整率比（OR）为 2.4，若家中有2 例的 HCC患者，则 OR 增加到 5.5。病例一级亲属比对照一级亲属更易发生 HCC。HCC 高发家族可能与家族成员暴露于同一危险因素的机会增多有关，如 HBV 在家族成员中的相互传染或饮用同一污染水源，使得 HCC 发病具有家族聚集性.但遗传因素在 HCC 病因中的作用仍不可忽视。 三、肝癌西医的治疗进展 (一)手术治疗 多数的临床研究表明，手术治疗仍是提高原发性肝癌远期疗效的首要方法，但目前仅 10%15%的 HCC 病人能获得有效的

15、外科治疗，包括肝移植和手术切除治疗。为此早期诊断提高肝癌手术切除率尤为重要。1.手术切除部分肝切除术是肝功能储备良好（Child A 级）的小肝癌的最佳治疗选择，可惜诊断HCC 时只有不足 30%的患者具有手术切除的机会，肿瘤较大、发生血管侵犯、肝外转移或肝功能储备差等原因限制了手术的机会。2.原位肝移植 通常，原位肝移植适于肝硬化严重、不能耐受手术切除且无血管侵犯及肝外转移的小肝癌（单个肿瘤5cm 或肿瘤数目3 个且每个肿瘤3cm 的患者，可同时去除肿瘤及严重硬化肝），对仔细选择小 HCC 患者进行肝移植治疗的疗效优于外科切除，1 年生存率约 80 %，3 年生存率约 70%，微血管浸润是影

16、响预后的关键因素。手术死亡率约10%。有时乙型肝炎和（或）丙型肝炎肝硬化患者血清 AFP 水平持续升高，但影像学检查可能无占位性病变发现，有研究观察到这些患者手术移出肝中可发现 HCC，因此，对于 AFP 持续升高但未发现占位病变的肝硬化患者可考虑进行肝移植。 (二)非手术治疗 HCC 的非手术治疗是为了控制病情，可用作手术切除或肝移植的辅助治疗。当肿瘤多发或过大、发生血管累及或伴发其他脏器严重病变，手术治疗为禁忌时，主要考虑非手术治疗。 (1)局部消融治疗： 其中经皮酒精注射（Percutaneous ethanol injection PEI）的应用最为广泛。通过使蛋白变性及血管栓塞效应破

17、坏肿瘤组织，肿瘤直径5cm 且数目3 个者适于 PEI 治疗。该疗法对直径3cm 小 HCC 瘤组织的完全破坏率可达 70%80%。但对于直径5cm的肿瘤疗效欠佳，数次治疗后仍有肿瘤的复发。 (2)化疗栓塞 HCC 较大不适于手术切除及原位肝移植的患者通常适用于经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization ，TACE）治疗。正常肝组织的血供主要来自门静脉，而 HCC 的血供主要来自肝动脉。 (3)全身化疗 HCC 对化疗药物不敏感，阿霉素、顺铂、丝裂霉素及 5-氟尿嘧啶单用或联合用药进行全身化疗的毒性均较大，疗效不显著。选择供应肿瘤的肝动脉

18、注入化疗药物，可提高局部药物浓度，降低全身毒性，疗效优于全身化疗，但对生存率并无明显提高。 四、中医药在原发性肝癌介入治疗中的应用 (一)临床资料依据临床研究方案中制定的病例纳入标准，3 家医院共收集患者 120 例，全部为 2004年 12 月至 2007 年 3 月间住院或门诊病例，其中地坛医院为 68 例，东直门医院 23 例，东方医院 29 例。(二)原发性肝癌的治疗现状 原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中列第三位，仅次于胃癌和食管癌。我国属原发性肝癌的高发地区，尤以东南沿海多见。近几年世界各地原发性肝癌的发病率都呈现上升趋势，成为严重危害人类健康的重要疾病

19、之一。值得注意的是：肝癌起病隐匿，从 12cm 的肝癌到出现临床症状，平均间隔 26 个月。由于其恶性程度高，发展变化快，早期即有肝内播散，加之患者多合并有肝硬化，因此能获得手术治疗的病例仅占 20%左右。半个世纪以来，肝癌的治疗方法虽然有了显著进步，然而肝癌总体的相对 5 年生存率仍然较低。目前，由于大部分肝癌患者发现时已属中、晚期，临床治疗效果较差。因此，如何提高治疗效果、减轻化放疗的毒副作用、改善患者的生活质量、延长生存期、预防或减少肝癌的转移和复发，成为当前肝癌治疗研究的重点和难点。近年来，通过中医学者可贵的探索和不懈的努力，使中医药在肝癌的治疗中发挥着越来越重要的作用，已经逐步渗透到

20、肝癌治疗的各个环节与方法中，目前原发性肝癌的治疗已形成中西医结合为主的综合治疗模式。 近年来，对于不能手术切除的中晚期肝癌，经肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）被公认为是有效的主要治疗方法，但 TACE 也有不足之处：如术后容易出现栓塞综合征，表现为不同程度的恶心呕吐、发热、腹胀、腹痛等，严重影响患者的生活质量。另外也有研究证实 TACE 术后肿瘤侧支血供的形成常致复发和转移，成为影响疗效的主要因素。近几年，许多中医工作者在这方面做了有益的探索，研究发现中医药不仅具有抗肿瘤、延长生存期、改善生活质量的作用，还能治疗栓塞综合征及防治复发和

21、转移。目前其作为辅助用药配合介入治疗原发性肝癌的应用很多。 (三)治疗特色主要体现在以下几个方面： (1)抗肿瘤、提高抑瘤率 周炳刚、邬晓东等人的多项研究表明，健脾疏肝、活血化瘀及解毒软坚的中药与 TACE 有协同作用，对中晚期肝癌有较好的治疗效果，可以提高抑瘤率、减轻 TACE的副作用。 (2)延长生存期 俞世唐等应用榄香烯乳介入合并中医药治疗 362 例中晚期肝癌，予以扶正固本、凉血活血、疏肝等中药为主，结果 0.5 年生存率为 86%，1 年生存率为 69%，2 年生存率为 18%，3 年生存率为 91%，5 年生存率为 0.55%，明显高于单纯西医治疗。 (3)改善生活质量 董明娥等在

22、介入治疗同时，加用益气健脾，滋阴益肾的中药治疗。治疗前后卡氏评分情况比较差异有显著性（P<0 01），中西医结合治疗组在生存率及生活质量方面明显优于单纯西医介入组，说明中药联合介入具有增强晚期肝癌患者免疫功能、改善生活质量的作用。 (4)改善肝脏功能的损害 随着疾病的进展，大多数中晚期肝癌患者都存在较为严重的肝功能损害，此期配合中药治疗可以有效改善肝脏功能。在肝的储备功能方面，黄国贤等将 63 例临床确诊为中晚期肝癌的患者，随机分成实验组和对照组，结果加服中药的实验组患者吲哚靛青绿储留率 （indocyanine green retention rate at 15 min，ICGR15

23、）升高不明显，而对照组患者 ICGR15 呈上升趋势，两组 ICGR15 比较差异有显著性（P <0.05）， 说明中药配合介入治疗，能保护和改善肝癌患者的肝储备功能。在肝功能指标方面：何辉等介入化疗联合复方苦参注射液治疗中晚期肝癌 30 例，结果治疗组治疗前后谷丙转氨酶比较差异有显著性（<0 05），而对照组治疗前后无明显变化。两组患者治疗前后肝功能比较差异有显著性（<0 01），治疗组明显优于对照组。 (5)改善消化道症状 中晚期肝癌患者往往存在恶心、呕吐、纳差、腹胀、便秘或腹泻等消化系统症状，严重影响着患者的生活质量。黄国贤等在介入后第 1 天起给予治疗组患者服用健脾补

24、气为主的中药，疗程结束后两组病例比较，结果显示：对照组恶心、呕吐发生率分别为65%、95%，两组比较差异有显著性（<0 05），对照组明显高于治疗组。 3.6 改善发热、腹痛等症状 杨金祖等从介入术后第 1 天起，在常规治疗基础上加服新癀片，如体温超过 38，则加大剂量，结果显示治疗组患者发热、腹痛的程度明显低于对照组，两组比较差异有显著性。 (6)改善骨髓抑制 姜新红等将 60 例患者随机分为治疗组和对照组，治疗组予健脾生血丸结合介入治疗，与对照组单行介入比较。结果显示：虽然治疗组患者白细胞、血红蛋白、血小板有所下降，但下降值和下降程度明显低于对照组（<0.01），两组有显著性差

25、异。对照组此 3 项指标下降明显（<0.01）。 (7)防治复发和转移 肝癌 TACE 术后复发转移的研究将是 21 世纪肝癌研究的热点。近年引人注目的是肿瘤血管相关的指标研究，如测定血中血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）浓度、用抗 CD34 检测瘤内微血管密度（microvessel density， MVD）等，都与肝癌预后密切相关。因此将抗血管生成治疗同 TACE 的灌注化疗相结合，从肿瘤血管和瘤细胞两方面治疗肿瘤，是当前国内外研究的重点。近几年研究较多， 也有不少实验研究发现很多中药提取物具有很好的抗肿瘤血管生成作用。如川芎嗪可抑制小鼠 Lewis 肺癌移植瘤的生长和转移，其作用机制与抑制 VEGF 的表达、抑制血管生成有关。薏苡仁具有明显的抑制 S180 肉瘤生长作用，降低 VEGF 表达可能是其抑制肿瘤血管形成的主要机制之一。此外临床上也有相关中药复方报道，如林钧华等将 50例原发性肝癌患者随机分为 TACE 组和 TACE 加健脾理气方组，于 TACE 前后测定血清VEGF 水平，观察生存率和远处转移率。结果