自身免疫病和免疫缺陷

1、自身免疫病自身免疫病克隆选择学说（克隆选择学说（Clonal selection theory)Frank Macfarlane Burnet (18991985)于于1957年提出年提出自身免疫和自身免疫病自身免疫和自身免疫病自身免疫（自身免疫（AutoimmunityAutoimmunity）：存在于所有个体）：存在于所有个体机体免疫系统对自身细胞或自身成分所发生的免疫应答。机体免疫系统对自身细胞或自身成分所发生的免疫应答。表现：生理状态下可检出一些自身抗体存在。表现：生理状态下可检出一些自身抗体存在。自身抗体与年龄、性别的关系自身抗体与年龄、性别的关系01020 30 40 50 60

2、70 809050100女性女性男性男性自身抗体检出率自身抗体检出率 自身免疫病自身免疫病 (Autoimmune disease (Autoimmune disease ，AID)AID)： 机体免疫系统对自身抗原产生免疫应答、造成机体免疫系统对自身抗原产生免疫应答、造成组织或器官损伤、功能障碍、并最终导致各种临组织或器官损伤、功能障碍、并最终导致各种临床症状的疾病。床症状的疾病。自身免疫和自身免疫病自身免疫和自身免疫病自身免疫病的主要特点自身免疫病的主要特点 患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗体和（或）患者体内可检测到针对自身抗原的自身抗体和（或）自身反应性自身反应性T淋巴细胞。淋巴细胞

3、。自身抗体或自身反应性自身抗体或自身反应性T淋巴细胞造成相应的组织细淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍。胞损伤或功能障碍。病情的转归与自身免疫反应强度密切相关。病情的转归与自身免疫反应强度密切相关。反复发作，慢性迁延反复发作，慢性迁延自身免疫病的分类自身免疫病的分类器官特异性器官特异性AIDAID（Organ specific AID)Organ specific AID) 患者的病变患者的病变局限于某一特定的器官局限于某一特定的器官，由针对器官，由针对器官特异性抗原的免疫应答引起。特异性抗原的免疫应答引起。 如：桥本氏甲状腺炎、如：桥本氏甲状腺炎、Graves病、胰岛素依赖的糖尿病病、

4、胰岛素依赖的糖尿病全身性（器官非特异性）全身性（器官非特异性）AIDAID（systemic AID)systemic AID) 患者的病变患者的病变分布广泛分布广泛，可见于多种器官和组织。，可见于多种器官和组织。 如：系统性红斑狼疮（如：系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（）、类风湿关节炎（RE）（一）自身抗体引起的自身免疫病（一）自身抗体引起的自身免疫病 1、针对细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的自身细胞破坏、针对细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的自身细胞破坏性性AID 自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性血小板减少性紫癜自身免疫性血小板减少性紫癜 自身免疫性中性粒细胞

5、减少症自身免疫性中性粒细胞减少症 药物诱导的溶血性贫血药物诱导的溶血性贫血 恶性贫血恶性贫血药物药物药物诱导的溶血性贫血发生机制药物诱导的溶血性贫血发生机制2、针对细胞表面受体的自身抗体引起的、针对细胞表面受体的自身抗体引起的AID： 激动型抗受体自身抗体激动型抗受体自身抗体 毒性弥漫性甲状腺肿（毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease ) 阻断型抗受体自身抗体阻断型抗受体自身抗体 重症肌无力（重症肌无力（Myasthenia gravis）3、由针对细胞外成分的自身抗体引起的、由针对细胞外成分的自身抗体引起的AID 肺出血肾炎综合征肺出血肾炎综合征（Goodpasture syndr

6、ome)： 抗基底膜抗基底膜4型胶原自身抗体型胶原自身抗体 肾小球、肺泡肾小球、肺泡血管血管C3a C3a C5aC5a中性粒细胞中性粒细胞IV型胶原型胶原肺出血肾炎综合症发病机制肺出血肾炎综合症发病机制4、自身抗体、自身抗体-免疫复合物引起的免疫复合物引起的AID系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（RA）Mechanism of SLE 抗核抗体抗核抗体(ANA)(ANA)： 抗抗DNADNA和核蛋白抗体和核蛋白抗体, ,是是SLESLE诊断指标之一。诊断指标之一。 还有其他多种自身抗体还有其他多种自身抗体( (红红细胞抗体、血小板抗体等）细胞抗体、血小板

7、抗体等）自身细胞自身细胞核抗原核抗原IgGIgG型自型自身抗体身抗体复合物沉积于皮肤、肾小球、复合物沉积于皮肤、肾小球、关节、脑等器官的小血管壁关节、脑等器官的小血管壁组织细胞损伤组织细胞损伤释放更多的核抗原释放更多的核抗原Mechanism of RA 类风湿因子类风湿因子(RF):(RF): 针对变性针对变性IgGIgG的抗体的抗体,RA,RA患者的患者的RFRF检出率为检出率为80%80%，正常人只有，正常人只有2%2%。关节软骨关节软骨滑液与滑液与滑膜腔滑膜腔滑膜滑膜滑膜增厚滑膜增厚骨质损伤骨质损伤炎性滑液炎性滑液关节软骨关节软骨受损变薄受损变薄(a) 健康关节健康关节(b) 类风湿性

8、关节炎类风湿性关节炎 （二）自身反应性（二）自身反应性T淋巴细胞引起的淋巴细胞引起的AID 胰岛素依赖性糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） CD8+CTL 对胰岛的对胰岛的 细胞发生免疫应答细胞发生免疫应答 实验性变态反应性脑脊髓炎实验性变态反应性脑脊髓炎 （EAE） 髓鞘碱性蛋白（髓鞘碱性蛋白（MBP） 多发性硬化多发性硬化 （MS） 神经髓磷脂碱性蛋白（神经髓磷脂碱性蛋白（Myelin）CD8CD8+ +CTLCTL（TcTc）细胞和）细胞和Th1Th1细胞都可对自身细胞进细胞都可对自身细胞进行攻击、引起炎性损害，导致自身免疫病行攻击、引起炎性损害，导致自身免疫病多发性硬化的发病机制多

9、发性硬化的发病机制AID AID 发生的相关因素发生的相关因素抗原方面的因素抗原方面的因素免疫系统调节功能异常免疫系统调节功能异常遗传、内分泌因素遗传、内分泌因素抗原方面的因素抗原方面的因素（1）免疫隔离部位隐蔽抗原的释放）免疫隔离部位隐蔽抗原的释放体内如脑、睾丸、眼及子宫等部位的抗原成分与体内如脑、睾丸、眼及子宫等部位的抗原成分与免疫系统相对隔离。免疫系统相对隔离。隐蔽抗原：脑、精子、眼晶状体。隐蔽抗原：脑、精子、眼晶状体。机体对这类抗原未形成自身耐受性，在手术、外机体对这类抗原未形成自身耐受性，在手术、外伤、感染等情况下，这些抗原可引起伤、感染等情况下，这些抗原可引起AID （2）自身抗原

10、发生改变）自身抗原发生改变 （修饰（修饰Ag）物理因素：电离辐射、冷、热刺激物理因素：电离辐射、冷、热刺激化学因素：药物等化学因素：药物等生物因素：细菌、病毒等病原体感染生物因素：细菌、病毒等病原体感染例：药物性溶血性贫血例：药物性溶血性贫血 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 （3）分子模拟（）分子模拟（Molecular mimicry)/交叉抗原交叉抗原 某些微生物（如细菌、病毒）与机体内某些正常的宿某些微生物（如细菌、病毒）与机体内某些正常的宿主细胞或细胞外成分具有相同或相似的抗原决定簇。主细胞或细胞外成分具有相同或相似的抗原决定簇。 A型链球菌型链球菌肾脏、心脏、关节肾脏、心脏、关节肾小球

11、肾炎、风湿热肾小球肾炎、风湿热 EB病毒病毒MBP多发性硬化病多发性硬化病 柯萨奇病毒柯萨奇病毒胰岛胰岛 细胞细胞糖尿病糖尿病A型溶血性链球菌感染引发的风湿热发病机制型溶血性链球菌感染引发的风湿热发病机制免疫系统方面的因素免疫系统方面的因素（1）MHC-II 类分子的异常表达类分子的异常表达（2）免疫忽视的打破）免疫忽视的打破（3）调节性）调节性T细胞的功能失常细胞的功能失常（4）活化诱导的细胞凋亡发生障碍）活化诱导的细胞凋亡发生障碍（5）淋巴细胞的多克隆激活）淋巴细胞的多克隆激活（6）表位扩展）表位扩展免疫系统方面的因素免疫系统方面的因素表位扩展（表位扩展（Epitope spreadein

12、g)抗原抗原表位表位优势表位优势表位( (dominent epitope) )：隐蔽表位隐蔽表位( (cryptic epitope) )初始接触时初始接触时：后续免疫应答中：后续免疫应答中 机体免疫系统在对某一抗原进行持续性免疫应机体免疫系统在对某一抗原进行持续性免疫应答过程中，病原体刺激免疫应答的表位不断增加，答过程中，病原体刺激免疫应答的表位不断增加，这种现象称表位扩展这种现象称表位扩展 免疫系统对自身抗原或免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不诱发应答的抗原表位数目不断增加。断增加。

13、 是自身免疫病迁延并不是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在断加重的原因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病表位扩展与自身免疫病的发生发展表位扩展与自身免疫病的发生发展免疫忽视免疫忽视（immunological ignorance)的打破的打破免疫忽视：指机体免疫系统对低水平自身抗原不发生自身免疫应答的现象。低水平表达低水平表达的自身抗原的自身抗原特异性特异性T细胞细胞克隆免疫忽视克隆免疫忽视无应答非特异性激活非特异性激活耐受状态耐受状态T细胞细胞多克隆刺激剂细胞因子等损伤活化因缺乏辅助信号而活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的处于耐受

14、状态的B细胞细胞活化诱导的细胞死亡（活化诱导的细胞死亡（AICD）发生障碍）发生障碍Fas或或Fas L基因突基因突变个体易患自身免变个体易患自身免疫性疾病疫性疾病Fas或或FasL敲除小敲除小鼠产生与鼠产生与SLE相似相似的临床表现的临床表现遗传方面的因素遗传方面的因素（1）HLA等位基因的基因型和人类等位基因的基因型和人类AID的易感性相关的易感性相关（2）与自身免疫病发生相关的其他基因）与自身免疫病发生相关的其他基因遗传方面的因素遗传方面的因素（3）性别与某些）性别与某些AID的发生相关：的发生相关：AID好发于育龄女性病人好发于育龄女性病人体内外研究证实雌激素及其他类固醇激素在体内外研

15、究证实雌激素及其他类固醇激素在AID发发病中可能起重要作用。病中可能起重要作用。SLE患者外周淋巴细胞膜上的雌二醇受体表达活动患者外周淋巴细胞膜上的雌二醇受体表达活动期较静止期患者及正常人显著升高。期较静止期患者及正常人显著升高。遗传方面的因素遗传方面的因素AID的治疗原则的治疗原则1. 预防和控制病原体的感染预防和控制病原体的感染 采用疫苗或抗生素控制病原体的感染可降低自身免疫性疾采用疫苗或抗生素控制病原体的感染可降低自身免疫性疾病的发病率病的发病率2. 使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂 环孢菌素、环孢菌素、FK506对多种对多种AID有明显的疗效有明显的疗效3. 细胞因子及其受体阻断剂细胞因子

16、及其受体阻断剂 TNF 单克隆抗体、可溶性单克隆抗体、可溶性TNF受体受体-IgFc融合蛋白、融合蛋白、IL-1 受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白RA治疗治疗 免疫缺陷病免疫缺陷病（Immunodeficiency disease）免疫缺陷病的概念免疫缺陷病的概念 免疫缺陷病（免疫缺陷病（IDDIDD）是免疫系统先天发育不全或后）是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异常天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。免疫缺陷病的分类免疫缺陷病的分类原发性原发性/ /先天性免疫缺陷病（先天性免疫缺陷

17、病（PIDDPIDD） 由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病而致免疫功能不全引起的疾病获得性免疫缺陷病（获得性免疫缺陷病（AIDDAIDD） 后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病。免疫缺陷性疾病。原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 B B细胞缺陷细胞缺陷 50% 50% T T细胞缺陷细胞缺陷 18%18% 联合免疫缺陷联合免疫缺陷 20%20% 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 10%10% 补体缺陷补体缺陷 2%2%根据缺陷免疫细胞和成分不同

18、可分为：根据缺陷免疫细胞和成分不同可分为：适应性免疫缺陷适应性免疫缺陷固有免疫缺陷固有免疫缺陷免疫缺陷病的主要临床特点免疫缺陷病的主要临床特点易发生反复感染易发生反复感染恶性肿瘤恶性肿瘤 发病率比正常人群高发病率比正常人群高100300倍倍伴发自身免疫病伴发自身免疫病 以以SLESLE、RARA及恶性贫血多见及恶性贫血多见遗传倾向遗传倾向 原发性免疫缺陷病有遗传倾向性，约原发性免疫缺陷病有遗传倾向性，约1/31/3为为 常染色体遗传，常染色体遗传，1/51/5为性染色体遗传。为性染色体遗传。PIDD中免疫细胞发育异常及免疫缺陷病举例中免疫细胞发育异常及免疫缺陷病举例获得性免疫缺陷病获得性免疫缺

19、陷病营养不良营养不良恶性肿瘤恶性肿瘤医源性免疫缺陷：医源性免疫缺陷：使用免疫抑制药物使用免疫抑制药物感染：感染： 人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（HIV）、麻疹病毒、）、麻疹病毒、 风疹病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、结核杆菌病毒、结核杆菌诱发获得性免疫缺陷病的因素获得性免疫缺陷综合症（获得性免疫缺陷综合症（AIDSAIDS） AIDS是因是因HIV侵入机体，引起细胞免疫严侵入机体，引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会感染、恶性肿瘤和神经系重缺陷，导致以机会感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合症。统病变为特征的临床综合症。病因病因 HIV HIV感染感染HIVHIV受体及侵入免疫细胞机制受体及侵入免疫细胞机制CD4CD4分子：分子：表达于表达于T T细胞、单核细胞、单核/ /巨噬细胞、树突状细巨噬细胞、树突状细 胞、胞、NKNK细胞和神经胶质细胞细胞和神经胶质细胞CXCR4CXCR4、CCR5CCR5（共受体）（共受体）：表达于多种细胞表面：表达于多种细胞表面HIV损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制1.直接或间接杀伤直接或间接杀伤CD4+T细胞：细胞：2. gp41可诱导多克隆可诱导多克隆B细胞激活，产生多种自身细胞激活，产生多种自身抗体，引起抗体，引起B细胞