胃食管反流病

1、12 胃食管反流病胃食管反流病（gastroesephageal reflux disease GERD） 胃食管反流病的反流和反流物引起的刺激症状不仅涉及食管，也包括食管外部位，部分病人长期得不到确诊，严重影响病人的经济资源及生活品质。 3 关于关于GERD的新观点：的新观点： 1.以往认为: GERD是一个疾病谱,按病情由轻到重依次为: NERD RE Barrett食管食管,可随病情发展可随病情发展 而转化而转化 近年来近年来Fass和Ofman提出GERD有 RE、NERD和BE三个独立类型,彼此之间极少 转化的疾病 4 目前研究倾向目前研究倾向: NERD的症状不代表食管炎的严重程度

2、 NERD与与RE是发病机制不同的两种疾病是发病机制不同的两种疾病 NERD患者中存在不同的亚型患者中存在不同的亚型 如酸反流、非酸反流、功能性胃灼热等如酸反流、非酸反流、功能性胃灼热等 发病机制中发病机制中： RE:与动力障碍更具有相关性；与动力障碍更具有相关性； NERD:致病因素中有感觉异常、心理等因素致病因素中有感觉异常、心理等因素 5 目前对目前对GERD诊断尚缺乏理想的金指标诊断尚缺乏理想的金指标: 面临的挑战是诊断方法不敏感,NERD的诊断率低 食管pH及胆汁反流的监测，阳性率尚有限 食管阻抗+pH监测(M-pH),能提高GERD的诊断阳性率,但尚未广泛用于临床 内镜及食管胶囊内

3、镜表现有食管炎症者可明确诊断,但在GERD中尚有70%为内镜阴性(NERD),由于诊断方法不敏感,NERD的诊断率低 u 奥美拉唑试验奥美拉唑试验对有反流症状而无警告信号者行PPI试验奥美拉唑20mg Bid x 7 天. 症状消失或基本好转者可诊断GERD。非典型症状者，亦可用此作试验性治疗;若治疗过程出现吞咽困难、体重减轻等则需进一步检查以排除其他病变(并非金指标). BE诊断全靠内镜的检查诊断,虽然国内对BE研究起步仅5年,但诊断及治疗已有共识,可是仍然存在许多悬而未决的问题 6 由于由于BE本身常不引起症状本身常不引起症状, 内镜检查和黏膜活检是内镜检查和黏膜活检是BE的诊断根据的诊断

4、根据,由此可见内镜检查准确性的重要由此可见内镜检查准确性的重要(既不漏诊,也不能随意扩大诊断) 内镜检查必须明确区分: SCJ(鳞鳞-柱状上皮交界柱状上皮交界)及及GEJ(胃食管结合处胃食管结合处) 这对于识别BE十分重要,但因为解剖学上的GEJ与内镜观察的SCJ并不一致,且反流性食管黏膜在外观上可与BE混淆,此时确诊需要病理活检证实 色素内镜与放大内镜有助于对灶状肠上皮化生的定色素内镜与放大内镜有助于对灶状肠上皮化生的定位并指导活检位并指导活检,但目前国内尚难广泛应用但目前国内尚难广泛应用7 单纯的单纯的BE并不是食管腺癌的癌前病变并不是食管腺癌的癌前病变 在柱状上皮内有特殊类型肠化(即型肠

5、化)才是癌前病变(无特殊类型肠化的BE是良性病变) 柱状上皮发生异型变性,特别是高度异型变时,可认为是早期食管腺癌(可手术或内镜介入治疗),没有异型变的BE可随访 共识中指出BE有发展为食管腺癌的危险性,因此应对BE患者定期随访,目的是早期发现异型增生和早期癌,随访周期:内镜检查的间隔时间应根据异型增生的程度而定. 临床医师面临的问题问题: 若没有病理依据,应如何制定随访周期及最佳治疗方案(尤其是临床无症状患者),以免过度检查或贻误病情！8 关于关于GERD与与Hp感染之间关系感染之间关系 对胃食管反流病的抗对胃食管反流病的抗Hp治疗问题至今仍然继续争治疗问题至今仍然继续争论，争论的领域论，争

6、论的领域 1. Hp感染是否会诱发GERD 2. Hp感染与GERD流行病学的相关性如何 3. 根除Hp后是否对GERD发病有影响等等 9 目前存在较多争议，尚未达到共识目前存在较多争议，尚未达到共识 长期应用PPI治疗GERD时，Hp感染能够加重胃萎缩的进展 欧洲Hp研究组建议对GERD病人的Hp感染进行根治，但也指出，根治并没有确切的科学根据 香港威尔士医院2004年研究结果提示根治Hp可能导致更多的胃食管反流病反弹 国内有学者提出：对于合并消化性溃疡或多灶萎缩性胃炎有Hp感染或有胃癌家族史、胃癌高发区的GERD病人，应予以根除治疗 10 GERD与食管以外器官疾病与食管以外器官疾病 1.

7、非心源性胸痛(Non cardiac chest pain, NCCP) 最常见的原因是食管疾病所致,约占50%-87%,而食管源性胸痛中又以胃食管反流病占主要因素.食管与心脏的神经(迷走神经)支配相一致,胃食管反流可反射性引起冠脉供血不足,心电图有缺血性改变,此类胸痛极为酷似心绞痛 此类胸痛诊断易误诊、症状易混淆;经济负担大；生活质量差 112.非典型胃食管反流病引起呼吸系统及耳鼻咽喉系统疾病，临床并不少见。目前认为GERD对顽固性咳嗽、哮喘及咽喉等疾病起重要作用。v 反流物至咽部：咳嗽、呛咳、声嘶、咽痛，甚至咽喉肿瘤v 反流物至口腔：唾液分泌增多v 食管反射或反流物至气管或肺而出现咳嗽、气

8、急、哮喘，有时甚至呼吸暂停、支气管痉挛而窒息v 反复发作性肺炎，严重者出现肺间质纤维化v GERD可能引发慢性或复发性中耳炎： 美国华盛顿大学研究,从儿童中耳炎的渗液中检出胃蛋白酶/胃蛋白酶原,其浓度为血清浓度的101 000倍,证明并非血清渗出12 胃食管反流诱发哮喘机制胃食管反流诱发哮喘机制 最近研究，气管、支气管树与食管有相同的胚胎起源，即远端食管是由胚胎时期的肺芽发育而来，并都由迷走神经自主支配。 a.a.食管内酸食管内酸 增加支气管对乙酰胆碱的高反应性增加支气管对乙酰胆碱的高反应性 微通气痉挛和呼吸频率改变 神经反射引起气道黏膜炎性介质释放（P物质） 感觉神经的激活、外周神经肽的释放

9、，增加总肺阻力，（其可被激活的NK-2NK-2受体拮抗剂消除，这为激肽和缓激肽拮抗剂治疗伴有胃食管反流的哮喘依据）。 b.微量吸入微量吸入 气管酸化导致气道阻力增加133.睡眠障碍睡眠障碍(睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停)与胃食管反流关系研究与胃食管反流关系研究 vLPR(指胃食管反流物进入上呼吸道内): 表现桑音改 变、清咽喉、声带疲劳和咳嗽，严重者喉痉挛和声门癌症v睡眠障碍如睡眠呼吸暂停与GERD关系非常密切, 若存在睡眠障碍或焦虑、抑郁的患者可能会加重反流的症状,且治疗效果往往不佳. 14 4.GERD与功能性肠病与功能性肠病与IBS(主要是腹泻型IBS及功能性腹泻)存在一定关系: 胃食管反流

10、病的胃食管动力学异常与下消化道功能异常有重叠 IBS患者中46.5%有GERD症状 在GERD患者中57%病人同时有上、下消化道功能性胃肠病的症状 在1/3病人中，经积极治疗GERD后可以改善功能性胃肠病的症状 NERD与IBS可能很相似,因为NERD病人存在高敏现象,国内已有学者用MRI和fMRI对NERD患者进行相关研究认为大脑部位信号异常 这也是当前研究的热点这也是当前研究的热点 15 GERD的治疗从三方面入手：的治疗从三方面入手： 1.改变生活方式改变生活方式 2.药物治疗药物治疗 3.非药物治疗非药物治疗 当前当前GERD的治疗药物仍是第一位，也是应用最广泛的治疗药物仍是第一位，也

11、是应用最广泛的的目前目前GERD治疗的有效药物治疗的有效药物 抑酸剂、抗酸剂黏膜保护药胃肠动力药临床研究表明：临床研究表明：GERD的药物治疗基础是抑酸抑酸 16 GERD是一种慢性复发倾向的疾病，西方国家报道停药后半年复发率70%-80%。药物治疗应遵循长期、维持、有效的原则。因有个体差异，治疗需个体化。 须注意的是有一部分NERD与功能性消化不良、肠易激综合征症状重叠，除PPI抑制酸外，还应注意有否睡眠障碍及佐以调节心理精神障碍的药物 17有关治疗的几个问题有关治疗的几个问题RE:理想的PPI治疗能使90%以上RE患者治愈,但停药后与反流相关症状和RE易复发,RE本身也是一种慢性病,当前对

12、于多数病人,尤其老年多病的人 ,多种疾病相互作用,且患者经济难于承受,生活质量差NERD:据我国多中心研究,NERD食管pH监测阳性者,临床表现不比RE重,但对PPI治疗反应却不如RE患者,生活质量易受影响.因此在病因寻找及治疗应全方位、整体考虑(原发病、环境、心境)BE：对有反流患者，主要是抑酸治疗，抑酸药物中PPI优于H2受体拮抗剂18 新近英国Cooper等认为，长期PPI治疗BE虽然不能缩短Barrett食管的病变长度，但可使部分患者的鳞状上皮再生，降低食管腺癌的发生率 。 我国共识中提出PPI治疗BE，推荐应用大剂量PPI治疗 问题：PPI应用多久？（终生？） 对无症状患者应如何治疗

13、（治疗或不 治疗？）19夜间酸突破（夜间酸突破（NAB）问题：）问题：（NAB概念：晚22时致次日早8时，胃内pH4。0的时间超过1小时） 约有70%以上GERD患者存在NAB，在夜间酸突破期间，有30%-50%患者会伴发食管反流酸 对于有黏膜穿透性食管炎患者，酸可致食管运动功能障碍，使酸暴露延长 微量酸暴露会刺激细胞增生（易癌变） 因此，NAB对食管炎、BE具有重要意义。 如何治疗：如何治疗： 有人提出PPI bid+睡前H2受体拮抗剂 但H2受体拮抗剂使用2周后出现受体耐受疗效下降 有赖于更新一代PPIs的诞生 20如何选择如何选择PPIs: PPIs：从药理角度，可把PPIs分二大类（第

14、一代、第二代，还有更新的PPIs尚在临床试验中）第一代第一代PPIs个体差异大个体差异大,药物之间相互作用影响疗效或不良作用药物之间相互作用影响疗效或不良作用原因原因:人类肝人类肝CYP2C19酶的基因多肽性酶的基因多肽性,PPI有有2个基因位点变异即个基因位点变异即1.纯合子强代谢型纯合子强代谢型(EMs)即野生型即野生型2.杂合子强代谢型又称中间型杂合子强代谢型又称中间型(IMs),其中有一个位点变异其中有一个位点变异3.弱代谢型弱代谢型(PMs)即二个基因位点均变异即二个基因位点均变异这三个类型的药代动力学差异大这三个类型的药代动力学差异大(药效参数如血浆浓度曲药效参数如血浆浓度曲线下面

15、积线下面积AUC):第一代第一代PPIs强、弱代谢型药效参数差达强、弱代谢型药效参数差达4.76.3倍倍 21种族种族存在存在CYP2C19基因多肽性，如基因多肽性，如人人 种种 变异变异 EMs%（强）（强）IMs%（中间）（中间） PMs%（弱）（弱）白种人白种人 较少较少 60-80 20-40 5东方人东方人 普遍普遍 25-40 40-50 10-20这说明第一代这说明第一代PPIs东方人种的药效差异大，较多人对药的反应好，东方人种的药效差异大，较多人对药的反应好，用量亦可减少的原因用量亦可减少的原因新一代新一代PPIs雷贝拉唑主要通过雷贝拉唑主要通过CYP3A4代谢，但其代谢，但其

16、PKA值高值高埃索米拉唑为非酶代谢的消旋体，剔除药效差的埃索米拉唑为非酶代谢的消旋体，剔除药效差的L-异构体异构体 22 第一代第一代PPIs： 共同缺点：起效慢；药效不够强，需几次投药才达最大药效；抑酸不够稳定；服药与进餐时间可影响药效及药代动力学参数；个体差异大（依赖肝P450中CYP2C19酶代谢） 第二代第二代PPIs： 共同优点：起效快；抑酸好，抑酸稳定;个体差异小;与其他药相互作用少 23研发中的研发中的PPIs：1.质子泵拮抗剂（PPAs） 钾离子竞争性酸阻制剂(P-CABs):竞争性抑制质子泵(即H+-K+-ATP酶)中的K+而起作用 优点:作用直接,起效快(30min) 剂量

17、依赖明显 达峰快(首剂药后60min达最大效应,胃内Ph6) 保持血药浓度与质子泵活化无关,可以减少 NAB发生 代表药:Soraprazan 2.Tenatoprazole 药效长,稳定,适合长期或维持治疗者;半衰期2天以上,停药后5天仍然有药效 3. 胃泌素-胆囊收缩素2受体拮抗剂:前途不乐观24临床如何选择临床如何选择PPIs药物药物1. 由于食管炎与Bareett食管仅占GERD 的10%.治疗需长期用药,以愈合病灶、防复发为主，而且需要维持用药，所以选择PPIs可以不需起效快的。2. 90%NERD患者因为不必担心其恶变，所以治疗以缓解症状是唯一的目标，因此不必强调长期或维持用药，可以选择按需按需治疗，由此最好选择新一代PPIs3.其他：其他： Hp根除疗法PPIs的选择 消化性溃疡并出血PPIs的选择 GU及DU 的PPIs的选择25 Hp根除疗法根除疗法PPIs的选择的选择: PPI本身对Hp的杀菌力很弱,主要是靠其抑酸,提高胃内pH, 令抗菌素MIC减少,杀菌能力增强 第一代P