漆洪波教授解读美国妇产科医师学会“妊娠高血压疾病指南2013版”

1、漆洪波教授解读美国妇产科医师学会（ACOG）“妊娠高血压疾病指南2013版”作者：漆洪波本指南包括了约60条“推荐”，为了更好的指导临床，每条推荐后面均列出了“Quality of evidence（证据质量）”和“Strength ofrecommendation（推荐强度）”。妊娠高血压疾病是妊娠期常见的疾病，以高血压、水肿、蛋白尿、抽搐、昏迷、心肾功能衰竭，甚至发生母儿死亡为临床特点。在过去十年内，对子痫前期的认识已取得实质性的进展，但是，包括美国在内，对妊娠高血压疾病的分类、诊断和处理方案仍不规范，为了推出一个基于循证医学成果的最佳诊疗指南，2011年，美国妇产科医师学会（ACOG）成

2、立了关于妊娠高血压疾病工作组(American College of Obstetriciansand GynecologistsTask Force on Hypertension in Pregnancy)，该工作组由17名来自产科学、母胎医学、高血压、内科学、肾脏学、麻醉医学、生理学和患者宣传等领域的专家组成，主要有3个任务：（1）回顾全球已经发表的妊娠高血压疾病领域的文献并进行循证分级评价，总结信息；（2）理解这些信息并形成临床指南；（3）确立实验室和临床研究的任务和方向。2013年11月，备受关注的ACOG“Hypertensionin Pregnancy”通过ACOG 官方杂志“O

3、BSTETRICS & GYNECOLOGY”发布（以下简称ACOG2013版指南）。该指南分为10章节，分别是：（1）Classification ofHypertensive Disorders of Pregnancy（妊娠期高血压疾病的分类）；（2）Establishing theDiagnosis of Preeclampsia or Eclampsia（建立子痫前期或子痫的诊断）；（3）Prediction ofPreeclampsia（子痫前期的预测）；（4） Prevention ofPreeclampsia（子痫前期的预防）；（5）Management ofPreec

4、lampsia and HELLP Syndrome（子痫前期和HELLP综合征的处理）；（6）Management of WomenWith Prior Preeclampsia（有子痫前期病史妇女的处理）；（7）Chronic Hypertension andSuperimposed Preeclampsia（慢性高血压并发子痫前期）；（8）Later-Life CardiovascularDisease in Women With Prior Preeclampsia（子痫前期病史妇女的晚年心血管疾病）；（9）Patient Education（患者教育）；（10）The State o

5、f the Scienceand Research Recommendations（研究现状及研究推荐）。本指南包括了约60条“推荐”，为了更好的指导临床，每条推荐后面均列出了“Quality of evidence（证据质量）”和“Strength ofrecommendation（推荐强度）”。尽管指南内容详实，面面俱到，但是只有1/10的推荐是来源于高品质的证据。本期将解读ACOG2013版指南的第1-5章。1.妊娠期高血压疾病的诊断和分类工作组建议继续沿用以前的分类方法（该分类于1972年ACOG提出并且由1990和2000年的美国国家高血压疾病教育大纲得到进一步完善）。妊娠期高血压疾

6、病分为：（1）妊娠期高血压（孕20周后新发血压140/90mmHg，无蛋白尿，产后12周内恢复正常）；（2）子痫前期子痫；（3）慢性高血压（任何原因）；（4）慢性高血压并发子痫前期。解读 ACOG2013版指南中子痫前期诊断的最大变化为：不再依赖是否有蛋白尿或者蛋白尿的严重程度来诊断子痫前期，在没有蛋白尿的病例中，出现高血压同时伴有以下表现，仍可诊断为子痫前期：（1）血小板减少（血小板计数100109/L）；（2）肝功能损害（血清转氨酶水平为正常值2倍以上）；（3）肾功能损害（血肌酐升高大于1.1mg/dL或为正常值2倍以上）；（4）肺水肿；（5）新发生的脑功能或视觉障碍。ACOG2013版指

7、南中妊娠期高血压疾病的血压诊断标准未变，尿蛋白的诊断标准有3个：尿蛋白定量300mg/24h，尿蛋白/肌酐0.3或者尿蛋白定性1+（仅用于定量方法不可用时）。特别强调，尽量使用24h尿蛋白定量，如果没有足够时间，建议采用尿蛋白/肌酐比值。ACOG2013版指南建议将子痫前期分为无严重表现的子痫前期（preeclampsia without severe features）和伴有严重表现的子痫前期（preeclampsia with severe features）。子痫前期分为“轻度”或“重度”并不科学，因为子痫前期是渐进的过程，“轻度子痫前期” 只能代表诊断时的状态，如果继续妊娠，将转为重度

8、子痫前期。最近的研究发现，尿蛋白与妊娠结局的关系并不大1，因此大量蛋白尿（5g/24h ）不作为“子痫前期的严重表现”的诊断标准。另外，由于子痫前期胎儿生长受限（FGR）与一般FGR的处理方式类似，同时FGR的发生有许多原因，因此FGR不作为“子痫前期的严重表现”的诊断标准。以下表现则作为子痫前期的严重表现：(1)收缩压160mmHg或舒张压110mmHg（卧床休息,两次血压测量间隔至少4h）；(2)血小板减少（血小板100×109 / L）；（3）肝功能损害（血清转氨酶水平为正常值2倍以上）；（4）肾功能损害（血肌酐升高大于1.1mg/dL或为正常值2倍以上）；（5）肺水肿；（6）

9、新发生的脑功能或视觉障碍。2子痫前期的预测许多因素会增加子痫前期发生的风险，但应注意部分子痫前期也可出现在无明显危险因素的首次妊娠妇女中。以下为子痫前期的临床危险因素：（1）初产；（2）前次妊娠并发子痫前期；（3）慢性高血压和/或慢性肾脏疾病；（4）血栓病史；（5）多胎妊娠；（6）体外受精-胚胎移植；（7）子痫前期家族史；（8）1型糖尿病或2型糖尿病；（9）肥胖；（10）系统性红斑狼疮；（11）高龄（40岁）。ACOG2013版指南提出，利用以上临床危险因素来预测子痫前期有一定的价值，其对早发型子痫前期的检出率为37%，晚发型子痫前期的检出率为29%，假阳性率为5%。目前尚无独立可靠的预测子痫

10、前期的方法。子宫动脉多普勒超声检查联合生化标志物检测，可能对早发型子痫前期的预测有一定价值。解读 关于利用子宫动脉多普勒超声来预测子痫前期已经做了大量的研究。一些研究评估了该方法预测早发型子痫前期的价值，阳性似然比在5.0-20之间，阴性似然比在0.1-0.8之间3。但是单独使用子宫动脉多普勒超声对早发型子痫前期的预测价值较低，主要的原因是此项技术存在较大的变异率，预测准确度较低。在孕妇的循环系统中，抗血管生成因子如可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、可溶性内皮素，以及促血管生成因子如胎盘生长因子（PIGF）和血管内皮生长因子（VEGF）等的浓度会在子痫前期临床症状出现前数周或数月发

11、生变化，所以它们可作为预测子痫前期的潜在生化标志物4，但临床上运用其对子痫前期相关的不良妊娠结局的早期预测还有待进一步研究。还有一些研究表明，将早孕期循环中的胎盘蛋白-13与其他预测标志物联合检测可能会提高对子痫前期的预测能力5。另外，检测尿酸、循环血管生成因子以及sFlt-1与PlGF的比值等可能在预测妊娠期高血压疾病或子痫前期患者的不良预后中有价值。所有这些生化标志物的预测作用还需要大量的前瞻性研究来评估。值得注意的是，这些生化标志物尚没有得到FDA的批准，因此其临床使用价值仍有待进一步评估。3.子痫前期的预防关于子痫前期的预防方式分为四类：（1）抗凝药物治疗；（2）补充维生素C和维生素E

12、；（3）补充钙剂；（4）其他营养干预措施。3.1 抗凝药物及抗氧化剂预防子痫前期ACOG2013版指南推荐，对于有早发子痫前期且早于34孕周早产史，或多次子痫前期病史的妇女，推荐在早孕晚期开始每日给予低剂量阿司匹林（60-80mg）。不推荐使用维生素C、E预防子痫前期。解读 研究发现，对于有子痫前期高危因素的妇女来说，早期使用阿司匹林有预防作用，而对于低风险的孕妇则没有太大意义6。低剂量的阿司匹林没有太大的副作用，也没有证据证明服用低剂量的阿司匹林会增加出血或胎盘早剥的风险。此法可被认为是在高风险妇女中预防子痫前期的首要方法。氧化应激与子痫前期的发病机理有关，因此有人提出抗氧化剂维生素C和维生

13、素E可预防子痫前期的发生。但在大量随机试验及安慰剂对照试验研究中发现补充维生素C、E并不能降低子痫前期发生的风险 7。因此并不建议使用维生素C、E来预防子痫前期的发生。3.2 补充钙剂及其他干预措施ACOG2013版指南建议，对于基础钙摄入量不足的孕妇可以通过补充钙剂（1.5-2g）来预防子痫前期。不建议限制孕期食盐的摄入量来预防子痫前期，不建议卧床休息或限制其他体力活动来预防子痫前期及其并发症。解读 研究表明补钙能在一定程度上降低了子痫前期发生的风险（RR0.45；95% CI0.31-0.65），尤其是在基础钙摄入量不足的孕妇中有很大的作用(RR0.36；95% CI0.20-0.65）8

14、。还有研究发现限制食盐摄入（研究对象603人）和使用利尿剂（7000个随机病人）并没有减少子痫前期的发病率9。也有研究怀疑维生素D缺乏是导致子痫前期的一个危险因素10。但是补充维生素D是否有用仍然未知。对于其他营养干预（如：鱼油、蒜）目前还没有足够的证据说明可预防子痫前期的发生。对于肥胖的孕妇来说，应避免限制蛋白和卡路里的摄入（限制蛋白和卡路里的摄入不会降低发生孕期高血压发生的风险，反而会增加胎儿生长受限的风险）。虽然卧床休息以前被认为是一种预防策略，但支持其成立的证据不足，并且缺乏对卧床休息有关的围产期孕产妇发病率、死亡率以及副作用的评估。相反，适量锻炼可以改善血管的功能，刺激胎盘血管生成，

15、从而预防子痫前期的发生。在非妊娠患者中适当的运动可以减少高血压和心血管疾病的发生，建议正常妊娠妇女每日做30分钟的适当锻炼11。但是目前仍然缺乏关于运动来预防子痫前期的效用的足够证据，因此需要大量的实验去评估适量运动是否可以改变母体内皮功能紊乱及预防不良的妊娠结局。4. 子痫前期和HELLP综合征的处理ACOG2013版指南关于子痫前期治疗方式的最大改变在于：没有严重表现的子痫前期患者终止妊娠时机的选择（可在妊娠37周以后）以及对产后子痫前期重视程度的提高。在轻度妊娠期高血压和无严重表现的子痫前期病例中，孕妇和胎儿都是相对安全的，成熟新生儿分娩后并不需要密切或长时间的新生儿护理。所以对轻度妊娠

16、期高血压和无严重表现的子痫前期患者的处理方式取决于母儿状况评估结果、孕龄、有无胎膜破裂或阴道流血及是否临产等情况以及患者自身的意愿。4.1 无严重表现的妊娠期高血压和子痫前期患者的产前评估ACOG2013版指南建议，对于没有严重表现的妊娠期高血压或子痫前期患者，可连续评估以下内容：孕妇症状和胎动（每天记录），连续监测血压（每周2次），检测血小板和肝酶（每周1次）。妊娠期高血压的患者，可以门诊检测尿蛋白（至少每周1次），在家或者在门诊测血压（至少每周一次）。解读 轻度妊娠期高血压可能在诊断后1-3周内进展为重度妊娠期高血压或子痫前期，而无严重表现的子痫前期可以在几天之内进展为重度子痫前期，因此需

17、要加强对病情的监测。4.2妊娠期高血压和子痫前期患者的一般处理ACOG2013版指南提出，持续血压160/110mmHg的轻度妊娠高血压或子痫前期患者，不建议使用降压药治疗。子痫前期伴随重度高血压的患者（持续血压160/110mmHg）,建议降压治疗。没有严重表现的妊娠高血压或子痫前期患者，不需要严格卧床休息。解读 对于非重度高血压病例中降压药物的使用并没有达成共识。使用降压药物可以降低进展为重度高血压的风险，但也可能对胎儿生长造成损害。一项关于轻到中度高血压患者血压控制的研究（4282名孕妇）发现，与对照组相比，降压治疗可以使进展为重度高血压的风险减半（RR0.50；95%CI0.41-0.

18、61），但是对于发生子痫前期（RR0.97；95%CI0.83-1.13）、子痫、肺水肿、胎儿或新生儿死亡（RR0.73；95%CI0.50-10.8）、早产（RR1.02；95%CI0.89-1.16）或小于胎龄儿（RR1.04； 95%CI0.84-1.27）则没有太大影响12。因此并没有足够证据表明在非重度高血压病例中降压治疗可以改善母儿预后，同时降压治疗可减少胎盘和胎儿的血供。治疗重度高血压的目的是为了预防重度高血压相关的心血管并发症（充血性心衰，心肌缺血），肾脏并发症（肾损伤或肾衰），或者脑血管并发症（缺血或出血性中风）的发生。研究证明，在发展中国家未进行降压治疗的重度妊娠期高血压或

19、者子痫前期的患者中，心衰，肺水肿和死亡的发生率增加。即使使用的降压药物的风险不确定，但是考虑到高血压的严重并发症，指南推荐使用降压药物使孕妇的血压维持在安全的范围内。需要降压药物治疗的重度高血压患者，药物及给药途径的选择主要依赖于医生的熟悉度和经验、药物的副作用、禁忌症和成本等。妊娠高血压疾病患者的治疗中，不推荐常规卧床休息13。另外，妊娠期间长时间的卧床休息有增加血栓形成的风险。但是工作组也认为，对于个别患者来说，适当的休息是必要的。4.3 产前胎儿监护ACOG2013版指南提出，没有严重表现的子痫前期患者，建议超声检查评估胎儿生长情况和产前胎儿监护（如胎心监护）来评估胎儿状况。子痫前期患者

20、出现胎儿生长受限（FGR）时，建议使用脐动脉血流监测等方式来评估胎儿胎盘状况。解读 尽管指南主张妊娠高血压疾病应加强产前胎儿监护，但是何时进行胎儿监护、监护的频率以及无胎儿生长受限时采用什么监测方法，这些问题都还有待研究。在缺乏随机对照试验的情况下，仍不确定产前胎儿监护是否可以改善妊娠高血压疾病的母儿结局14。4.4 无严重表现的妊娠高血压或子痫前期患者终止妊娠时机的选择ACOG2013版指南建议，没有严重表现或没有分娩指征的轻度妊娠期高血压或子痫前期患者，孕周37周，可在母胎监测下行期待治疗。没有严重表现的轻度妊娠高血压或子痫前期患者，孕周37周时，建议终止妊娠，而不要继续行期待治疗。解读

21、妊娠34-37周，无严重表现的轻度妊娠期高血压或者子痫前期的患者，并没有随机对照试验证实期待治疗可以改善围产期结局或是增加母儿危险，期待治疗期间相关并发症发生率分别为重度高血压（10%-15%）、子痫（0.2%-0.5%）、HELLP综合征（1%-2%）、胎盘早剥（0.5%-2%）、胎儿生长受限（10%-12%）和胎儿死亡（0.2%-0.5%），但是立即终止妊娠则会增加新生儿ICU入住率、新生儿呼吸系统并发症发生率15。与37周以后终止妊娠相比，虽然新生儿死亡率轻微升高，仍建议没有异常的胎儿监测结果或严重情况（如胎膜早破、早产或阴道出血）存在时，可继续监测母胎状况至37周终止妊娠。4.5 有严

22、重表现的子痫前期患者终止妊娠时机的选择ACOG2013版指南建议，34周的重度子痫前期患者，应终止妊娠；或者无论孕周大小，在母胎状况不稳定的病例中，建议一旦孕妇状况稳定后，立即终止妊娠。34周而母胎情况均稳定的重度子痫前期患者，如果有母胎ICU条件的保障，可以继续妊娠。重度子痫前期进行期待治疗的患者，孕周34周时，建议给予糖皮质激素促进胎肺成熟。解读 重度子痫前期可导致母儿急性的和远期的并发症。重度子痫前期继续妊娠可致孕产妇和胎儿病情进行性恶化，因此，重度子痫前期的孕周达到或超过34周，应考虑终止妊娠。重度子痫前期而孕周<34周的孕妇，出现肺水肿、肾功能衰竭、胎盘早剥、严重血小板减少症、

23、弥散性血管内凝血、持续性头痛、胎儿监测异常或胎儿死亡时，立即终止妊娠是最安全的选择16,17。<34孕周的重度子痫前期患者行期待治疗，母体并发症如ICU监护率、HELLP综合征、胎盘早剥、肺水肿、子痫、肝包膜下血肿、脑卒中发生率明显增加；围产儿并发症如死产、围产期窒息等发生率也增加18。虽然重度子痫前期行期待治疗的研究不多，但是RCT研究显示，妊娠高血压疾病患者产前给予糖皮质激素治疗，可减少RDS (RR 0.50；95%CI0.35-0.72)、新生儿死亡(RR 0.50；95%CI0.29-0.87)、脑室出血(RR 0.38；95%CI0.17-0.87)的发生率19。4.6蛋白尿

24、与子痫前期ACOG2013版指南指出，子痫前期的患者终止妊娠时机的选择不能依赖于尿蛋白的多少或者尿蛋白量的变化。解读 尿蛋白与不良妊娠结局之间并没有密切关系，一项行期待治疗的重度蛋白尿（5g/24h）病例（42例），随着孕周延长，孕产妇并发症并没有增加。另一项研究将重度子痫前期患者根据蛋白尿的程度分为中度(<5g/24h)、重度(5-9.9g/24h)、超重度(10g/24 h)，每组的子痫、胎盘早剥、肺水肿、HELLP综合征、新生儿死亡发生率或新生儿病率并没有明显差异20。虽然在期待治疗的过程中蛋白尿不断增加，但是，这个现象不足以用于预测围产期结局。基于这些研究数据，仅有重度蛋白尿或者

25、蛋白尿程度的改变不能作为是否期待治疗或者终止妊娠的指征。4.7 胎儿无存活力的子痫前期ACOG2013版指南建议，重度子痫前期如胎儿尚没有存活能力时，在孕妇情况稳定后应考虑终止妊娠。不建议进行期待治疗。解读 重度子痫前期患者在孕23周之前、23周及24周时行期待治疗，其胎儿存活率分别为0%、18.2%和57.7%。其他的研究也提示重度子痫前期小于23-24孕周时行期待治疗胎儿存活率很低16。因此，在胎儿尚无存活能力的重度子痫前期，建议母体情况稳定后立即终止妊娠。4.8 终止妊娠的时机ACOG2013版指南建议，重度子痫前期患者孕妇和胎儿情况稳定，孕周34周，而存在以下任何情况之一时，需要进行糖

26、皮质激素治疗48h，然后终止妊娠：PPROM、临产、血小板计数减少（100109/L），持续性肝酶升高（比正常值高2倍或更多），FGR（第5个百分位数），严重羊水过少（AFI125px），脐动脉多普勒舒张末期血流反流，新发的肾功能损害或肾功能损害加剧。重度子痫前期患者胎儿有存活力而孕周34周，推荐使用糖皮质激素。但是出现以下任何一种情况，不论孕周大小，一旦孕妇病情稳定后，都不能推迟分娩：未控制的重度高血压、子痫、胎盘早剥、DIC、不可靠的胎儿状态、死胎。解读 重度子痫前期期待治疗的患者，一般均推荐34孕周应终止妊娠。34孕周之前，母亲和胎儿病情的恶化通常是终止妊娠的原因。终止妊娠的母体指征：反

27、复重度高血压；重度子痫前期症状的反复发作；进行性肾功能不全（血肌酐1.1mg/dL或在没有其他肾疾病存在的情况下血肌酐浓度是正常的2倍)；持续性血小板减少或HELLP综合征；肺水肿；子痫；疑似胎盘早剥；临产或胎膜早破。终止妊娠的胎儿指征：34孕周；严重FGR（超声评估,胎儿体重5个百分位）；持续性羊水过少（MVP50px）；BPP评分 4/10（两次间隔至少6h）；脐动脉多普勒舒张末期反流；反复变异减速或晚期减速；死胎。4.9 分娩方式的选择2013版指南指出，子痫前期患者并不是剖宫产的指征，分娩方式应根据孕周、胎先露、宫颈成熟度和母胎状况决定。解读 如病情稳定，经阴道分娩是子痫前期理想的分娩

28、方式，但可能会延长孕周，若进行引产，可能会增加剖宫产率。4.10 硫酸镁的使用血压160/110mmHg的子痫前期患者，而且不伴有临床症状时，不建议使用硫酸镁来预防子痫发作。而子痫患者建议静脉给予硫酸镁，重度子痫前期患者，产时和产后需要使用硫酸镁，以预防子痫发生；子痫前期行剖宫产时，术中持续性静脉滴注硫酸镁，以预防子痫发生。解读 无严重表现的子痫前期患者使用硫酸镁与安慰剂比较，发展为重度子痫前期的百分比并没有明显差异（RR0.90；95%CI0.52-1.54），但研究人数有限，不能得出有力的结论。尽管不建议对无严重表现子痫前期患者常规使用硫酸镁，但出现子痫的先兆症状（如头痛、精神状态改变、视物模糊及上腹疼痛等）时应该考虑硫酸镁治疗。硫酸镁治疗子痫患者（超过11,000病例）的研究表明，子痫的发生率降低了50%（RR0.41；95%CI 0.290.58）22。硫酸镁的用法为：静脉注射4-6g，随后以1-2g/h的维持剂量，用药至少24h。如果母胎状况稳定，可行期待治疗约2