药物化学论文

1、 艾滋病（AIDS)自从1981次被发现以来,至今仍未成功研究出可以彻底治疗的办法，但现在就目前的情况，人们研究出了很多抗艾滋病的药物。 自 1987 年首个抗 HIV-1 药物齐多夫定问世以来，人类在抗 HIV-1 研究领域不断探索，最终使艾滋病从绝症转变为可控的终身慢性疾病。然而，目前的抗 HIV-1 药物并不能彻底清除患者体内的HIV-1，且长期使用带来的副作用以及耐药性问题日渐突出，因此，开发新靶点的抗 HIV-1 药物成为当务之急。对抗 HIV-1 药物及其复方制剂的研究进展作个简介。一、 抗 HIV-1 药物的类别 针对 HIV-1 进攻人体 T 淋巴细胞的过程: 吸附、进入、脱壳

2、、逆转录、整合、复制、转录、翻译、装配和成熟1，可将抗 HIV-1 药物分为 7 类，包括核苷类逆转录酶抑制剂( NRTI) 、核苷酸类逆转录酶抑制剂(NtRTI) 、非核苷类逆转录酶抑制剂( NNRTI) 、蛋白酶抑制剂( PI) 、整合酶抑制剂( INI) 、融合抑制剂( FI) 和复合受体抑制剂( CRI) 。1. 1 核苷类逆转录酶抑制剂 NRTI 为核酸类似物，当其进入被感染细胞后，经过 3 个胞内磷酸化过程插入病毒反义 DNA 中; 由于 NRTI 缺少 3羟基，不能形成双链 DNA，使病毒失去复制模板，并终结 DNA 链的合成，从而抑制病毒的复制。1. 2 核苷酸类逆转录酶抑制剂

3、 NtRTI 的作用机制与 NRTI 类似。从结构式上看，NtRTI 已结合了1 个磷酸基团，当其装配入 DNA 链后，该基团不易被磷酸酯酶水解，药物稳定性得到提高。且与 NRTI 相比，NtRTI 的疗效和副作用均增加。1. 3 非核苷类逆转录酶抑制剂 NNRTI 可与逆转录酶的变构位点结合，通过改变逆转录酶的构象来抑制底物与逆转录酶的结合，属非竞争性抑制。与 NRTI 相比，NNRTI 只针对逆转录酶，而不抑制 DNA 多聚酶活性，故毒性相对较小; 其不需经胞内磷酸化即具活性，故可抑制胞外游离的病毒逆转录酶，进一步降低了病毒感染性7。然而，由于 NNRTI 与逆转录酶的变构位点的结合部位窄

4、小，使得对某一种 NNRIT 耐药的病毒株极易对多种 NNRTI 产生耐药性。1. 4 蛋白酶抑制剂 HIV-1 蛋白酶的作用是将翻译好的多聚蛋白Gag 和 Gag-Pol 进行水解，使其成为成熟的 HIV-1 结构和功能蛋白。PI 则可模拟天然 HIV-1 蛋白底物与蛋白酶结合，干扰蛋白酶活性位点，阻止蛋白前体的水解，从而抑制新病毒的装配，进而达到抑制病毒复制的目的。1. 5 整合酶抑制剂 整合酶的作用系将病毒( 如 HIV-1) DNA 插入宿主细胞的染色体内，随后病毒可利用宿主细胞基因的复制功能完成其复制，INI 则可通过抑制整合酶活性，阻止该过程的进行。由于整合酶仅存在病毒中，不存在于

5、哺乳动物体内，故 INI 具有高效低毒的特点。1. 6 复合受体抑制剂和融合抑制剂 HIV-1 进入靶细胞需经历 3 个步骤: 首先，病毒外表面糖蛋白亚基 gp120 与宿主细胞表面 CD4 受体结合，使病毒附着在细胞上; 其次，gp120 与宿主细胞的复合受体 CXCR4 或 CCR5 反应; 最后，HIV-1的跨膜亚基 Gp41 的构象发生改变，激活融合肽，从而使病毒外壳与宿主细胞膜融合，并致病毒 RNA 进入宿主细胞质中。由此可见，CXCR4、CCR5 和 Gp41均可作为抗 HIV-1 的有效靶点。目前，研究人员已开发出靶向作用于 CXCR4 或 CCR5 的 CRI 以及靶向作用于

6、Gp41 的 FI。二、新药品利匹韦林2.1 特点 非核苷类逆转录酶抑制剂正越来越频繁地被用作抗艾滋病三联疗法组分之一，但不良反应和易发生耐药是 NNTIs 的主要缺陷。利匹韦林( rilpivirine，PV，商品名 Edurant) 是由美国 Tibotec 公司开发的新型 NNTIs，于 2011 年 5 月 20 日获美国 FDA 批准上市，具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。2.2作用机制利匹韦林通过非竞争抑制 HIV-1 逆转录酶( T) 从而抑制病毒复制，但不会抑制人体细胞的 DNA 聚合酶 ， 和 2 .3药动学利匹韦林主要经胃肠道吸收，与健康成人相比，

7、HIV-1 感染患者对本品的吸收较差。单剂量服用本品 25 mg，达峰时间为 4 h，AUC0-24 h为( 2 397 1 032) nghmL 1。利匹韦林的血浆蛋白结合率为 99. 7% ，主要经 CYP3A4 代谢。利匹韦林 85% 经胃肠道排泄，其中原形占 25% ; 6. 1% 经尿排泄，全部为代谢产物。血浆半衰期为 34 55 h。利匹韦林的绝对生物利用度尚不明确，空腹服用本品的生物利用度比与餐同服低 40% ，本品和只含蛋白质的饮食同服与和正常饮食同服相比，生物利用度低 50%，所以本品应在饭中服用，以促进吸收。合并 HBV/HCV 感染对利匹韦林的吸收没有影响。性别和种族对

8、HIV-1 感染者的药动学无临床相关影响。2.4利匹韦林的用法及注意事项利匹韦林是另一种二芳基嘧啶亚类 NNRTI。体外试验证实，它对野生型和耐药型HIV-1 均有活性28-30，日前刚结束成人阶段的期临床研究（TMC278-C209: ECHO 和 TMC278-C215:THRIVE），并被 FDA 批准主要用于治疗成人 HIV-1初发患者21。该药具有以下特性：剂型为 25 mg /片，用 法为 1 次/d，就餐时服用，这样吸收率可增加40%；蛋白结合率为 99%，主要通过 CYP3A4 代谢，半衰期为 3747 h，高胃酸浓度可降低其血药浓度21。主要不良反应有失眠（5.7%）、抑郁（

9、4.7%）和皮疹（7.9%）等，并会出现剂量依赖的 QT 间期延长21，31-32。利匹韦林、替诺福韦和恩曲他滨制成的复合制剂有望被 FDA 批准用于治疗 HIV-1 感染初治成年患者。Azijn 等33研究表明，利匹韦林对野生型 HIV-1亚型 M 的 EC50 为 0.071.01 nmol，对亚型 O 的 EC50为 2.888.45 nmol；大多数单一的 NNRTI RAMs 不影响利匹韦林的活性，其中包括发生在位点 100、103、106、138、179、188、190、221、230 和 236 上的变异。变异 Y181C 不影响药物敏感性，而 Y181I/V 或 K101P会导

10、致耐药。期临床研究显示，变异 V90I、K101E/P/T、E138K/G、V179I/L、Y181I/C、V189I、H221Y、F227C/L 和 M230L 与利匹韦林的病毒学治疗失败有关，E138K 在利匹韦林治疗的患者中出现频率最高，且通常是和 M184I 一起出现的，与拉米夫定和恩曲他滨耐药有关的 M184I /V 变异以及和替诺福韦有关的 K65R/N 变异在利匹韦林病毒学失败者中较多见，依非韦伦病毒学失败者则要相对少些21。体外研究发现利匹韦林和依曲韦林间存在交叉耐药，利匹韦林对 62%的依非韦伦和奈韦拉平耐药株有效。对 HIV-1 亚型 M 的研究显示，与利匹韦林有关的NNR

11、TI RAMs 有 V90I、L100I、K101E、V106A/I、V108I、E138G/K/Q/R、V179F/ I、Y181C/ I、V189I、G190E、H221Y、F227C 和 M230I/L，其中 E138R 是新发现的变异。2.5 适应证和用法用量利匹韦林用于治疗感染 HIV-1 的成年患者， 一般和其他类型抗艾滋病药联合使用 。 利匹韦林的推荐剂量为每次25mg， 每日一次， 餐后口服 。2.6不良反应初次服用利匹韦林的患者， 至少有 2% 有轻中度 ( 2级) 不良反应， 如恶心 、 呕吐 、 腹痛， 皮疹， 头痛 、 头晕， 抑郁 、 失眠 、 谵妄， 疲劳 。 其他

12、常见不良反应还有肌酐 、 丙氨酸转移酶 、 总胆红素 、 总胆固醇和低密度脂蛋白升高， 以及攻击性增加 。 不到 2% 的的患者出现中等强度及以上( 2 级) 的不良反应， 包括腹泻 、 胆囊炎 、 胆石症， 食欲降低， 嗜睡 、 睡眠障碍 、焦虑， 系膜增生性肾小球肾炎 。 约 2% 的患者由于不良反应停止治疗， 导致停药最常见的原因是精神障碍(1% ) ， 因 皮疹而停药约占 0. 1% 。2.7 药物相互作用利匹韦林由 CYP3A4 代谢 。 CYP3A 抑制剂， 如唑类抗真菌药氟康唑 、 伊曲康唑 、 酮康唑或大环内酯类抗生素克拉霉素 、 红霉素 、 醋竹桃霉素可能会使利匹韦林的血药浓

13、度升高，但合用时无需调整剂量 。 CYP3A4 强诱导剂， 如利福平 、 利福喷丁 、 卡马西平 、 奥卡西平 、 苯巴比妥 、 苯妥英钠则使利匹韦林的血药浓度降低， 可能导致疗效降低以及耐药性 。质子泵抑制剂如埃索美拉唑 、 奥美拉唑及抗酸药氢氧化镁 、 碳酸钙使胃内 pH 升高， 从而降低利匹韦林的血药浓度，因此不建议同时服用 。 H2 受体阻断剂如法莫替丁， 如果在利匹韦林给药前 12 h 或之后 4 h 服用 ， 不会影响利匹韦林的血药浓度， 可作为质子泵抑制剂的替代药物 。利匹韦林和其他抗 HIV-1 药物 ( 蛋白酶抑制剂地瑞拉韦 、 利托那韦和阿扎那韦， 以及核苷类逆转录酶抑制剂如去羟肌苷) 的相互作用较少， 合用时无需调整剂量 。 利匹韦林对 CYP3A 抑制剂或其他在肝脏代谢的药物， 如对乙酰氨基酚和口服避孕药无显著影响 。 四、利匹韦林的合成路线 卤代苯胺和丙烯腈为原料， 经 Heck 反应 、 成盐得中间体1; 以 2-甲硫基嘧啶-4-醇和 4-氨基苯腈为原料， 经 N基化 、 氯代反应得中间体 2; 化合物 1 和 2 经 N-烃基化反应得目标产物利匹韦林 。由于没有其他合成方式 则无法比较其优缺点。 五、小 结 作为一种新型的 NNTIs，