非注射用中成药说明书内容质量评价与完善建议.docx

1、医院药学非注射用中成药说明书内容质量评价与完善建议周旭，肖辉，王艳萍，聂鹤云，吴勇奇，陈双龙，朱卫丰江西中医药大学循证医学研究中心，江西南昌330004摘要：目的评价非注射用中成药说明书内容质量，并提出相应修改完善建议。方法通过网络数据座及实地收集随机获取846份非注射用中成药说明书，以国家食品药品监督管理总局法规文件为标准，评价25个说明书项目完全缺项、内容无效和内容不全发生率。结果完全缺项率最高的项目为【药代动力学】(99.5%)、【临床试验】(93.0%)、【药理舞】(69.4%),【不良反应】(72.1%)和【禁忌】(56.1%)的内容无效率最高，缺项+无效率最高的项目为【药代动力学】

2、(99.8%)、【药物相互作用】(97.5%)和【临床试验】(93.0%)。【成份】【性状】【包装】【瑚空治】【用法ffl量】【绿里毒理】企业】等目有不同比例说明书魂供完整信息。结论当前非注射用中成药说明书存在较严重的缺项、内容无效、内容不全问题，亟需药监部门加强管理。关键词：非注射用中成药：说明书；质量评价；完善建议中图分类号：R288文献标识码：A文章编号：1005-5304(2021)03-0128-05DOI：10.19879/ki.IOO5-53O4.2O2OO3825开放科学(资源服务)标识码(OSID)：QualityAssessmentandImprovementSuggest

3、ionsforInstructionContentofNon-injectableChinesePatentMedicinesZHOUXu,XIAOHui,WANGYa叩ing,NIEHeyun,WUYongqi,CHENShuanglong,ZHUWeifengEvidence-basedMedicineResearchCenter,JiangxiUnixersityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330004,ChinaAbstract:ObjectiveToevaluatethequalityoftheinstructioncontentofno

4、n-injectableChinesepatentmedicines;Toproposesuggestionsfbramendmentandimprovement.MethodsTotally846non-injectableChinesepatentmedicineinstructionswererandomlyselectedfromonlinedatabasesandfieldcollections.UsingtheregulatorydocumentsreleasedbytheChineseFoodandDrugAdministrationasthecriteria,therateso

5、fcompletemissing,invalidcontent,andincompletecontentin25itemsoftheinstructionswereevaluated.ResultsTheitemswiththehighestcompletemissingratewere|Pharmacokinetics1(99.5%),(ClinicalTrials)(93.0%),andIPharmacologyandToxicology!(69.4%).TheitemswiththehighestinvalidcontentratewereAdverseReaction)(72.1%)a

6、ndContraindications(56.1%).Theitemswiththehighestmissing+invalidratewere|Pharmacokinetics(99.8%),(DrugInteractions!(97.5%),andClinicalTrials(93.0%).Differentproportionsofinstructionsdidnotprovidecompleteinformationintheitems|Ingredients,|Properties!,Packaging,FunctionandIndications!，(UsageandDosage1

7、,(PharmacologyandToxicology,andIManufacturer.ConclusionThecurrentinstructionsofnon-injectableChinesepatentmedicinessufferseriousdeficiencies,suchascompletemissingofitem,invalidinformation,andincompleteinformation,whichrequireastrengthenedmanagementofthedrugregulatorydepartment.Keywords:non-injectabl

8、eChinesepatentmedicines;instructions:qualityassessment;improvementsuggestions基金项目：江西省卫生健康委员会中医药科技计划(2018A402):江西中医药大学1050青年人才工程(5142001011)通讯作者：朱卫丰,E-mail：zwft)733据统计，2014年中成药工业总产值达6107亿元，近10年年增长率均超10%；2016年药店销传的中成药占所有药品近半总份额(47.2%)但伴随规模不断扩增，中成药规范化使用和管理问题日益突出。有调查表明，93%中成药处方由西医师开出，94.9%的西医师曾开出中成药处方，但

9、大部分西医师不了解中成药药性和配伍禁忌、辨证论治，仅凭模糊感觉用药，导致疗效降低、加重患者经济负担，甚至引发严重的安全问题同。造成该困境的主要原因之一是当前缺乏内容完整清晰、证据充足的中成药说明书指导西医师临床用药。目前已有研究调查中药注射剂说明书的内容缺陷问题，发现普遍存在功能主治表述不规范、药物相互作用不明确和特殊人群用药方法不清楚等4虬非注射用中成药说明书的内容质量尚不清楚。因注射和非注射用中成药在药理特点、治疗对象及应用范围等方面差异显著，故不能简单将注射剂说明书评价结果扩展至非注射剂。本研究随机抽取846份非注射用中成药说明书，评价和总结各类说明书内容缺陷的发生率和可能原因，旨在为促

10、进非注射用中成药规范化管理提供依据。1资料与方法1.1数据来源检索和收集中华人民共和国卫生部药品标准-中药成方制剂、国家基本药物目录：2018年版和国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）181收录的所有上市非注射用中成药，共计5196种。1.2抽样方法本研究样本量估算公式为n=（Ui-2/6）2XPX（1-P），式中a为【类错误概率，3为容许误差，P为主要结局样本率。取a=0.05,d=3%,P参考周伟龙等对本研究主要关注的安全性内容缺项率的调查结果，取值0.192,计算出最小样本量为663份。对所有中成药进行顺序编号，采用Excel2OI6为每种中成药产生随机数字，按随

11、机数字排序后筛选前1000种中成药。筛选中主要排除不同生产厂家/商品名的同种中成药，仅保留首次出现的品种。若筛选结果未达到最小样本量，则进-步扩大筛选样本。1.3说明书获取途径通过网络数据库和实地收集结合的方式获取说明书原文。检索关键词包括“说明书”“使m说明”“包装”o检索网络数据库包括国家食品药品监督管理总局（）、药智网（）和各说明书对应的药企官网，若I：述数据未收录说明书原文，则辅以百度图片搜索引擎、中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）和中国生物医学文献数据库检索；若仍无法获得，则从江西中医药大学附属医院药房获取说明书实物。因说明书质

12、量评价标准基于2006年国家食品药品监督管理总局发布的中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则（以下简称指导原则）0|和中成药非处方药说明书规范细则山，故只纳入2006年后发布的非注射用中成药说明书。1.4评价方法1.4.1评价内容处方药评价内容包括指导原则要求列出的25个项目，其中【核准日期】和【修订日期】分开评价，非必需项目【警示语】和【特殊药品、外用药品标识】未纳入评价；对非处方药，从【注意事项】提取孕妇及哺乳期妇女、儿童和老年3种特殊人群用药信息，与处方药合并评价。对非处方药的评价不涉及中成药非处方药说明书规范细则不要求列出的【临床试验】【药理毒理】和【药代动力学】3项

13、。1.4.2评价指标完全缺项：某项目完全无内容。位置错误：因指导原则要求处方药说明书单列【孕妇及哺乳期妇女用药】【儿童用药】和【老年用药】3项，若未按要求单列，如列入【注意事项】则评为“位置错误”。内容无效：指某项目虽有内容但对指导用药无实质意义，如【不良反应】和【禁忌】项中仅说明“尚不明确”“请遵医嘱”等：并计算缺项+无效数/率。内容不全：某项目未提供指导原则要求的所有信息，如【成份】中未列全部药物组成，或缺辅料。1.5质量控制用MicrosoftAccess2016软件建立说明书内容数据库和表单，首先预提取和评价20份说明书，根据提取结果修改完善数据库设计。然后由2名评价员（肖辉和王艳萍）

14、进行独立、重复的说明书数据提取和质量评价。若提取或评价结果有不一致之处，由二者讨论解决，若无法达成-致则由项目负责人裁定。1.6统计学方法采用SPSS23.0统计软件进行分析。对每个项目各评价指标进行频数和百分比的描述性统计。统计仅处方药需提供的项目时，在分母中剔除非处方药数。市一名评价员（聂鹤云）进行统计分析，另一名评价员（吴勇奇）验证结果。2结果与分析2.1抽样结果随机排序并筛选前100（）种药品，筛除同种药品后，最终获得846种非注射用中成药。其中处方药599种、非处方药247种。通过网络数据库获得电了图片版说明书829份，实地获取说明书17份。2.2完全缺项率处方药说明书项目中，几乎所

15、有说明书（99.5%）均无【药代动力学】，其次为【临床试验】（93.0%缺项）和【药理毒理】（69.4%缺项）。处方药和非处方药均需列出的项目中，【药物相互作用】缺项率最高，达67.6%；其次为【老年用药】【儿童用药】【孕妇及哺乳期妇女用药】【核准日期】和【修改日期】，分别为57.0%、51.8%、42.7%、25.5%和16.9%；另有少量说明书无【规格】（0.8%）、【贮藏】（0.5%）和【包装】（0.2%）项目。其余项目均无缺项。详见图lo图1846种非注射用中成药说明书内容完全缺项情况2.3内容无效进一步分析说明书内容对指导用药是否无效，【不良反函和【禁忌】内容无效率最高，分别为72.

16、1%和56.1%；无效表述主要为“尚不明确。29.9%说明书【药物相互作用】除“如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师”外无实质内容。【注意事项】无效率为25.2%,主要表述为“尚不明确”“在医生指导下月朗1”和“请遵医嘱”。3种特殊人群【老年用药】【儿童用药】【孕妇及哺乳期妇女用药】内容无效率分别为25.5%、25.4%和25.1%,主要表述为“遵医嘱”和“尚不明确”。另有0.2%说明书中【药代动力学】【药理毒理】内容无效。合并计算完全缺项和内容无效总数后，缺项+无效率从高到低依次为：【药代动力学】（99.8%）、【药物相互作用】（97.5%）、【临床湖佥】（93.

17、0%）、【老年用药】（82.0%）、。罹用药】（77.1%）、【不良反应】（72.1%）、【药理毒理】（69.8%）、【孕妇及哺乳期妇女用药】（67.7%）、【禁忌】（56.1%）、【核准日期】（25.5%）、【注意事项】（25.2%）、【修改日期】（16.9%）。详见表1。2.4位置错误599份处方药说明书中，分别有339份（56.6%）、243份（40.6%）和239份（39.9%）错将“孕妇及哺乳期妇女用药”“儿童用药”和“老年用药”内容写入【注意事项】中。表1846种非注射用中成药说明书内容无效和缺项情况药品项目内容无效份数完全缺项份数核准日期0216修改日期0143规格07不艮反应6

18、100禁忌4750注意事项2130孕妇及哺乳期妇女用药212361儿童用药215437老年用药216478药物相作用253572临床试验0557药理毒理2416药代动力学2596贮藏04包装022.5内容不全基本信息类项目的内容不全情况为：指导原则规定【成份】中应列出所有处方组成和辅料（国家一级保密方除外），木研究纳入的846种中成药有4种为国家保密方，其余842种中成药的说明书中631份（74.9%）缺辅料内容、55份（6.5%）未列出全部处方组成且缺辅料内容。指导原则规定【性状】应描述药品外形、颜色、气、味，但38.9%说明书缺气，10.3%缺味，4.3%缺气和味，0.7%同时缺外形、气和

19、味。57.1%说明书【包装】项目中缺包装材料内容。【生产企业】项目中，13.8%说明书缺网址，6.7%缺注册地址，22.7%同时缺注册地址和网址。用药指导项目的内容不全情况为：16份(1.9%)说明书【功能主治】缺少以中医辨证用药角度描述的“功能”内容。指导原则规定【用法】需至少包含给药途径、方式和时间等基本内容，【用量】需提供剂量和疗程内容，纳入说明书【用法】中23份(2.8%)缺给药方式、14份(1.7%)缺给药途径、223份(26.4%)同时缺给药方式和时间、83份(9.8%)同时缺给药途径和时间，【用量】项目中81.3%说明书缺疗程内容。此外，183份有【药理毒理】内容的说明书中，17

20、0份(92.9%)缺毒理内容。见表2。表2846种非注射用中成药说明书内容不全情况3讨论项目有内容的说明书份数缺少内容类型内容不全份数内容不全率/%成份842缺辅料63174.9842未列全部处方组成，且缺辅料556.5性状846缺气32938.9846缺味8710.3846缺气、味364.3846缺外形、气、味60.7包装844缺包装材料48257.1生产企业846缺注册地址和网址19222.7846缺网址11713.8846缺注册地址576.7功能主治846缺功能161.9用法846缺治药方式、给药时间22326.4846缺给药途径、给药时间839.8846缺治药方式232.7846缺给药

21、途径141.7用量846缺疗程内容68881.3药理帝理183缺毒理内容17092.9注：内容不全率(%)=内容不全价数：有内容的说明书价数X100%3.1说明书存在问题本研究显示，当前非注射用中成药说明书的不足之处主要有四方面。缺乏安全性信息：集中表现在【不良反应】【禁忌】和【药物相互作用】等完全缺项率高或仅填充“尚不明确”“请遵医嘱”和“如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师”等无效信息，对医师和患者的合理用药均无实质指导作用四口-。处方药缺乏药理毒理和临床研究信息：【药代动力学】【临床试验】和【药物相互作用】缺项+无效率在90%以上，【药理毒理】【老年用药】UL

22、1用药】和【孕妇及哺乳期妇女用药】缺项+无效率均大于60%。处方药特殊人群用药信息位置混乱：指导原则明确规定了处方药说明书需单列【孕妇及哺乳期妇女用药】UL1用药】和【老年用药】项目，但仍有约半数处方药说明书将相关内容写进【注意事项】项目中。部分项目信息不全：【成份】【性状】【包装】【功能主治】【用法】【用量】【药理毒理】【牛产企业】等均有一定比例说明书未提供完整信息。3.2说明书存在问题的原因导致非注射用中成药说明书内容欠完善的主要原因为当前政策法规尚未严格规定说明书编撰和内容来源标准。因历史原因，早期非注射用中成药上市无需严格开展疗效和安全性评价，故指导原则允许对【孕妇及哺乳期妇女用药】U

23、li用药】【老年用药】【药物相互作用】【临床试验】【药理毒理】和【药代动力学】7项标示“如未进行该项相关研究，可不列此项”及对【不良反应】【禁忌】和【注意事项】3项标示“尚不明确”。因规定宽松，药企无需耗费大量资金开展相关临床研究，导致说明书无可引之证。但这些说明书内容是医生和患者获取循证医学证据的主要来源，缺项可能直接造成对症不准确、特殊人群用量错误和引发不良反应等问题。对于【不良反应】等安全性项目，即使有第三方证据，药企也可能因利益冲突或信息滞后而未能及时更新说明书内容。如2014年张小巧31报告了21例脑心通胶囊相关不良反应，包括11例胃痛、6例恶心呕吐、3例食欲不振和1例嗜睡，但该药2

24、015年更新的说明书中【不良反应】仍为“尚不明确”；2009年张碧华等回报告17例西黄丸相关皮疹、瘙痒、过敏等不良反应，但2016年版的西黄丸说明书中【不良反应】也为“尚不明确”.3.3说明书修改完善建议尽管注射和非注射用处方中成药说明书制定均以指导原则为标准，但与现有注射剂说明书的调查结果比较的，本研究结果中非注射用中成药说明书【药物相互作用】【药理毒哩】【老年用药】UL4用药】【孕妇及哺乳期妇女用药】等项目完全缺项率高于注射剂说明书。该差异的根木原因是药监部门更重视中药注射剂的临床证据生产和不良事件监测，并出台了规范中药注射剂说明书内容的系列政策法规。因此，非注射用中成药说明书内容的进一步

25、规范也需依靠药监部门的法规政策建设。基于本研究结果，笔者从法规政策层面提出以下非注射用中成药说明书的修订完善建议。第一，建议药监部门全面制定非注射用中成药说明书各项目报告规范，要求药企提供当前可得最佳证据信息，并定期更新。证据可源自研究文献和药监部门监测数据等。对于大多数中成药，当前药理毒理和临床研究水平不足以支撑中成药说明书的全部内容。因此，若当前尚无相关证据，可由药监部门责令药企出资、由权威第三方评价机构开展上市后药理毒理和临床研究评价。第二，因非处方药发生安全性问题的可能性小，当前法规政策对非处方药要求相对宽松。但非处方药使用体量庞大，不良反应真实发生数未必少，故医生患者仍有从说明书中获

26、得详尽药理机制、疗效和安全性信息的需求。因此，建议同处方药一样，要求非处方药将【不良反应】【禁忌】【注意事项】【特殊人群用药】【临床试验】【药理毒理】等安全性项目内容作为强制修订完善内容。此外，因绝大部分中成药成分复杂，无法开展药代动力学研究，【药代动力学】项目不符合中成药特色，可不做要求。第三，虽然国家食品药品监督管理总局在20I7年连续发布中成药规格表述技术指导原则和中成药通用名称命名技术指导原则等中成药说明书内容规范法规文件，但本研究结果显示，目前非注射用中成药说明书的多项基本信息仍存在内容不全情况。尤其是部分说明书【成份】未列出所有主料和辅料、【功能主治】缺乏从中医角度描述药品功能等问

27、题可能影响正确用药。指导原则对上述项目的编制细节己有详细规定，故内容不全的原因是药企未按规定严格执行。因此，建议药监部门加强对说明书细节信息的审核，督促药企补充完善所有细节信息。4结语现有非注射用中成药说明书制定标准己落后于中成药快速发展现状，进步完善势在必行。新标准的制定可借鉴化学药品经救，重视对高级别证据的要求，并充分考虑中医药诊疗特点和我国实际医疗和社会环境，实行种类和风险的分类分级管理，逐步推进完善和执行。完善说明书内容将促进提高非注射用中成药的疗效和安全性，助推我国构建中西医并重、中西药并用的大健康服务体系。参考文献：1 智研咨询.2016-2022年中国中成药市场运行态势及未来前景预测报告EB/OL.(2015-07-01)2019-12-10,http:/2 中康研究院.2016-2017中国六大终端用药市场蓝皮书EB/OL.(20171012)20191012.hltp://arlicledetail103234717.html.3 贺斌,曾西军.西医师使用中成