生物药剂学第二章药物的吸收

1、第二章第二章 药物的吸收药物的吸收学习内容 第一节 药物的跨膜转运 第二节 口服药物的胃肠道吸收 第三节 影响药物胃肠道吸收的生理因素 第四节 影响药物胃肠道吸收的物理化学因素 第五节 影响口服药物吸收的剂型因素 第六节 促进口服药物吸收的方法 第七节 口服药物吸收的研究方法学习要求1.掌握药物的几种跨膜转运机制。2.掌握影响口服药物吸收的各种因素。3.熟悉药物胃肠转运机制。4.熟悉促进口服药物吸收的方法。5.了解细胞膜的结构与特点、胃肠道的结构与功能及口服药物吸收的研究方法。第一节 药物的跨膜转运n膜转运（membrane transport）:物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。n药物吸收:

2、药物从给药部位向循环系统转运的过程。 n口服药物的吸收过程：口服给药时，药物透过消化道的上皮细胞，进入门静脉或淋巴管，再转运至循环系统。 一、生物膜的结构与性质p生物膜生物膜: :细胞外表面的质膜与各种细胞器的细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜的统称。它不仅把细胞内容物和细亚细胞膜的统称。它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。物质交换的门户。p生物膜生物膜组成组成: :细胞膜主要由磷脂、蛋白细胞膜主要由磷脂、蛋白质和少量糖类组成。质和少量糖类组成。液态镶嵌液态镶嵌模型模型经典模型经典模型1935年提出年提出脂质双分

3、子构脂质双分子构成基本骨架，成基本骨架，脂质层两侧分脂质层两侧分布膜蛋白布膜蛋白带电荷的小孔带电荷的小孔特殊载体和酶特殊载体和酶1972年提出年提出强调了膜的强调了膜的流动性和不流动性和不对称性对称性1975年提出年提出进一步解释进一步解释了膜的流动了膜的流动性和完整性性和完整性晶格镶嵌晶格镶嵌模型模型生物膜结构生物膜结构生物膜结构生物膜结构生物膜性质生物膜性质膜结构的半透性膜结构的半透性3膜结构的不对称性膜结构的不对称性2膜的流动性膜的流动性1二、药物的跨膜转运途径与机制1细胞通道转运（transcellular pathway）2细胞旁路通道转运（paracellular pathway）

4、药物转运机制药物转运机制转运机制转运机制转运形式转运形式被动转运被动转运简单简单扩散扩散膜孔转运膜孔转运载体载体蛋白介导蛋白介导转运转运促进扩散促进扩散主动转运主动转运膜动转运膜动转运胞饮作用胞饮作用吞噬作用吞噬作用（一）被动转运（passive transport）FickFicks s扩散定律扩散定律hCCDAktCGI/dd式中：式中：dtdCh h为膜厚度为膜厚度为扩散速度，为扩散速度，“”表示扩散速度减小表示扩散速度减小D D为扩散系数为扩散系数A A 为扩散表面积为扩散表面积k k为油水分配系数为油水分配系数C CGIGI为胃肠道中的药物浓度为胃肠道中的药物浓度C C为血药浓度为血

5、药浓度GIPCtCddn被动转运的特点被动转运的特点 ：1.1.药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；2.2.不需要载体，膜对药物无特殊选择性；不需要载体，膜对药物无特殊选择性； 3.3.不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；细胞代谢抑制剂的影响； 4.4.不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。 被动转运的速度特征：一级速度过程。（二）主动转运（active transport） n主动转运的特征为：主动转运的特征为： 1.逆浓度梯度转运；逆浓

6、度梯度转运； 2.需要特异性载体（需要特异性载体（carriercarrier）；）； 3.转运过程须消耗能量（转运过程须消耗能量（ATPATP）；）；4.4.结构类似物能产生结构类似物能产生竞争竞争性性抑制抑制作用作用；5.5.转运速率及转运量与载体的量及其活性有关；转运速率及转运量与载体的量及其活性有关；6.6.受代谢抑制剂的影响；受代谢抑制剂的影响；7.7.存在物质结构特异性和吸收部位特异性；存在物质结构特异性和吸收部位特异性；主动转运速率可用米氏（Michealis-Menten）方程来描述。(三）促进扩散（facilitated transport）n促进扩散又称为易化扩散，是指某些

7、物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。n因其同属于载体媒介转运，故不少特性与主动转运相同，如有结构和部位的专属性、竞争转运及“饱和”现象等。n但与 主动转运的区别在于此转运过程不消耗能量和由浓度差来推动扩散，而借助载体进行转运又与被动扩散转运方式有所区别。n与被动转运相同的是促进扩散服从顺浓度梯度扩散原则，不消耗能量。但促进扩散的速度要比单纯扩散的速度快得多，某些高极性的药物的促进扩散转运速度更快。 （四）膜动转运（membrane mobile transport） n膜动转运是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。n膜动转运可分为胞饮

8、和吞噬作用两种方式。胞饮作用一般指摄取液体物质，吞噬作用一般指摄取固体颗粒状物。 n膜动转运也有部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下端吸收较为明显。 药物的跨膜转运途径与机制转运方式转运方式载体载体机体能量机体能量转运的物质转运的物质简单扩散无不需要脂溶性药物（有机弱酸或有机弱碱）膜孔转运无不需要水溶性小分子药物促进扩散有不需要高极性药物，水溶性和脂溶性均较差的药物主动转运有需要水溶性药物，离子型药物胞饮作用无需要液体大分子或液体状药物吞噬作用无需要固体颗粒状物药物的转运机制被动转运：简单扩散、膜孔转运转运蛋白介导转运：促进扩散、主动转运膜动转运：胞饮作用、吞噬作用小结n药物的转运是一种极为

9、复杂的过程。具体药物药物的转运是一种极为复杂的过程。具体药物究竟以何种机制吸收，与药物的特性、各部位究竟以何种机制吸收，与药物的特性、各部位细胞膜的特征以及生物环境因素有密切关系。细胞膜的特征以及生物环境因素有密切关系。n一种药物有时以某种转运为主，有时则以几种一种药物有时以某种转运为主，有时则以几种途径同时进行。但多数药物作为机体的异物，途径同时进行。但多数药物作为机体的异物，其吸收和转运机制往往以类脂途径的被动扩散其吸收和转运机制往往以类脂途径的被动扩散为主。为主。 三、药物体内转运过程中重要的细胞膜1.肠和肾小管的上皮细胞2.血管内皮细胞血管内皮细胞123基底侧351组织侧血管内腔侧14

10、23组织侧基底侧组织侧血管内腔侧血管内腔侧连续型无窗内皮细胞不连续型内皮细胞连续型有窗内皮细胞一、胃肠道的结构与功能第二节第二节 口服药物的胃肠道吸收口服药物的胃肠道吸收二、药物胃肠转运机制1.通过不流动水层2.通过肠上皮3.透过细胞间隙4.通过淋巴吸收肠腔肠腔不搅动水层微绒毛紧密连接跨细胞间隙转运膜动转运被动转运转运蛋白介导转运血液血液 一、胃肠道的体液环境二、胃肠道的运动三、胃肠道的代谢反应四、胃肠道的血液和淋巴循环五、食物六、P-糖蛋白七、病理学因素第三节第三节 影响药物胃肠道吸收的生理因素影响药物胃肠道吸收的生理因素1胃肠液的PH值影响药物的解离。由于胃肠道粘膜是一种类脂膜，故分子型药

11、物比离子型药物易于吸收。胃液呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收；小肠较高的PH环境(PH57)有利于弱碱性药物的吸收。 2胃肠液中含有的酶类、胆酸盐及粘蛋白等物质会对药物吸收产生不同的影响。酶类主要是分解破坏多肽及蛋白质；胆酸盐能增大难溶性药物的溶解度从而促进其吸收；粘蛋白可能会与药物发生结合而影响吸收。 3不流动水层是高脂溶性药物透膜吸收的屏障。一、胃肠道的体液环境一、胃肠道的体液环境（一）胃的运动 胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。（二）胃空速率：单位时间内胃内容物的排出量。胃空速率增加，有利于胃中不稳定药物及肠溶制剂的吸收，不利于主动转运药物的吸收。胃空速率降低，有利于弱酸性药物的

12、吸收。二、胃肠道的运动二、胃肠道的运动二、胃肠道的运动二、胃肠道的运动3影响胃空速率的因素n 胃空速率表达式：n 影响因素：（1）食物的组成和性质；（2）胃内容物的黏度和渗透压；（3）胃内容物体积；（4）药物的影响；（5）其他因素。VKdtdVm（三）小肠的运动 小肠的运动形式： 1.紧张性收缩 2.节律性分节运动 3.蠕动 推动肠内容物逐渐向下移动，饭后蠕动活性增加，故大多数药物宜饭前服用。二、胃肠道的运动二、胃肠道的运动混 合三、胃肠道的代谢反应三、胃肠道的代谢反应n 酸水解n 碱水解n 酶解n 肠道菌丛 药物胃肠粘膜循环系统血液循环（98%）淋巴循环（2%） （一）胃肠血流速度 当药物的

13、透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；当透膜速率大于血流速率时；血流是吸收的限速过程。 （二）首过效应 （三）淋巴循环四、胃肠道的血液和淋巴循环四、胃肠道的血液和淋巴循环五、食物五、食物延缓或减少药物的吸收：改变胃空速率；消耗胃肠内水分，使胃肠粘液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；增加胃肠道内容物的粘度，使药物的扩散速度减慢。促进药物的吸收：脂肪类食物促进胆汁分泌从而增加难溶性药物的溶解度。六、P-糖蛋白P-糖蛋白是“药物溢出泵”七、病理学因素七、病理学因素1. 胃肠道运行时间的改变2. 胃肠道吸收部位完整性的缺失3. 胆汁分泌减少4. 肝病及肝功能不良者 第四节影响药物胃肠道吸收

14、的第四节影响药物胃肠道吸收的 物理化学因素物理化学因素一、药物的解离度（一、药物的解离度（pKa）与脂溶性（）与脂溶性（Ko/w） pH-分配假说（pH-partition hypothesis）：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。分子型与离子型药物浓度之比是pKa与消化道pH的函数。enderson-Hasselbalch方程式如下：弱酸性药物：pKaPH=lg（Cu/Ci）弱碱性药物：pKaPH=lg（Ci/Cu）分子型离子型二、溶出速率二、溶出速率 1药物溶出理论：药物溶出理论：Noyes-whitney方程 dC/dt=DS/h（CsC） dC/dt=kS（Cs

15、C） dC/dt=kSCs扩散分子扩散分子固体粒子固体粒子扩散层扩散层胃肠道细胞膜胃肠道细胞膜血液循环血液循环影响溶出速率的因素影响溶出速率的因素（）表面积：粒径减小，表面积增大。1.75 m（加0.1%聚山梨酯80）2.75 m3.150180 m4.750 m（）溶解度：晶型、溶剂化物、盐型。u多晶型的概念u不同晶型的溶解度与溶出度顺序： 无定型亚稳定型稳定型u晶型相互转换的条件： 熔融和加热；粉碎与研磨；贮存。溶剂化物的概念溶剂化物的溶解度与溶出度顺序： 有机溶剂化物无水物水合物影响溶出速率的因素影响溶出速率的因素三、药物在胃肠道中的稳定性三、药物在胃肠道中的稳定性 药物在胃肠道遭到酸、

16、酶的破坏，导致吸收减少，生物利用度降低。一、剂型一、剂型各种口服剂型吸收速度的次序依次为：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片二、制剂处方和辅料二、制剂处方和辅料三、制备工艺三、制备工艺第五节影响口服药物吸收的第五节影响口服药物吸收的 剂型因素剂型因素第六节促进口服药物吸收的方法第六节促进口服药物吸收的方法一、提高药物溶出速度1、制成水溶性前体药物2、制成盐类3、制成无定型药物4、合成磷脂复合物5、加入表面活性剂6、增加表面积第六节促进口服药物吸收的方法第六节促进口服药物吸收的方法二、加入口服吸收促进剂第七节 口服药物吸收的研究方法一、体外法二、在体法三、体内法在体小肠吸收51342复习题1.名词解释名词解释胃空速率 多晶型 溶出速率 pH-分配学说 吸收 被动转运 主动转运促进扩散 2.简述被动转运、主动转运的特征及速度过程。简述被动转运、主动转运的特征及速度过程。3.简述促进扩散与主动转运、被动扩散的相同点及不同点。简述促进扩散与主动转运、被动扩散的相同点及不同点。4.大剂量顿服维生素大剂量顿服维生素B2、B6能否相应提高疗效？简述其原因及正确的服用方法。能否相应提高疗效？简述其原因及正确的服用方法。5.为什么小肠是药物吸收的主要部位？为什么小