胸膜间皮瘤的诊治新进展

1、恶性胸膜间皮瘤恶性胸膜间皮瘤malignant pleural mesothelioma（MPM） 沈阳市第四人民医院沈阳市第四人民医院 肿瘤内科肿瘤内科 李雯君李雯君 源自胸膜间皮细胞的一种源自胸膜间皮细胞的一种 恶性肿瘤恶性肿瘤 在胸膜表面呈弥漫性生长在胸膜表面呈弥漫性生长 12胸膜胸膜腹膜、心包膜、腹膜、心包膜、睾丸鞘膜睾丸鞘膜1恶性程度高恶性程度高2早期诊断困难早期诊断困难3尚无确切有效的治疗手尚无确切有效的治疗手段段！预后差预后差病死率高病死率高流行病学流行病学男性发病率高于女性，男性发病率高于女性，50-60岁是发病高峰岁是发病高峰潜伏期时间长潜伏期时间长发病率不断上升，发病率不断

2、上升，2010201020202020年达高峰年达高峰致病因素致病因素首次接触石棉至首次接触石棉至MPM发病，通发病，通常需要常需要20年年-65年。年。石棉暴露史石棉暴露史v 青石棉青石棉 致癌作用最强致癌作用最强v 铁石棉铁石棉v 温石棉温石棉 尚不清尚不清非石棉因素非石棉因素(1)v 矿物纤维：沸石矿物纤维：沸石v 矿矿 物：镍、二氧化硅、铍物：镍、二氧化硅、铍v 放射线放射线v 有机化合物：聚胺基甲基乙酯、黄霉有机化合物：聚胺基甲基乙酯、黄霉属物（黄曲霉素属物（黄曲霉素B1B1相关复合物）、氧化相关复合物）、氧化乙烯乙烯v N- N-甲基甲基-N-N-亚硝基脲类：亚硝基脲类：3-3-甲

3、基胆蒽、甲基胆蒽、甲基亚硝脲、甲基亚硝脲、1-1-硝基硝基-5,6-5,6-二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶、乙烯雌酚、乙烯雌酚 、石油、液态石蜡、石油、液态石蜡非石棉因素非石棉因素(2)v 病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒v 慢性炎症：复发性肺部感染、结核性慢性炎症：复发性肺部感染、结核性胸胸 膜炎、复发性憩室炎、家族性地中海膜炎、复发性憩室炎、家族性地中海热热v 职业暴露：鞋、皮革、纺织厂工人、职业暴露：鞋、皮革、纺织厂工人、石石 化工人、石匠或职业暴露于铜、镍、化工人、石匠或职业暴露于铜、镍、橡橡 胶、玻璃纤维和粉末胶、玻璃纤维和粉末v 致癌辅剂：致癌辅剂：3-3-甲基胆

4、蒽甲基胆蒽- -石棉、石棉、 N- N-甲甲 基基-N-N-亚硝脲亚硝脲- -石棉石棉v 遗传因素遗传因素遗传学遗传学v 土耳其土耳其CappodocianCappodocian区域显示了区域显示了 MPM MPM的遗传易感性的遗传易感性v 易感家族中易感家族中50%50%死于死于MPMMPMv 常染色体显性遗传常染色体显性遗传v 染色体染色体1p,3p,9p1p,3p,9p和和6q6q缺失、缺失、2222号号 染色体缺失染色体缺失病理【病理【WHO（2004）】）】上皮样上皮样50%以上以上预后较好预后较好肉瘤样肉瘤样双相性双相性促结缔组织促结缔组织增生性增生性2%易误诊，预后差易误诊，预后

5、差恶性上皮样（恶性上皮样（1）恶性上皮样（恶性上皮样（2）恶性上皮样（恶性上皮样（3）恶性肉瘤样恶性肉瘤样双相性双相性 项项 目目 MPM MPM 腺癌腺癌 (% positive) (% positive) (% positive) (% positive)粘液卡红粘液卡红 35 506035 5060PAS PAS 偶偶 60 60奥辛兰奥辛兰 3050 3050 罕见罕见(hyaluronidase digestion)(hyaluronidase digestion)组织染色组织染色与腺癌鉴别与腺癌鉴别超微结构超微结构 MPM MPM腺癌腺癌细胞表面微绒毛细胞表面微绒毛细长、纡曲、多细

6、长、纡曲、多 短、短、 少少细胞间桥粒细胞间桥粒 大大 少少张力丝、糖原颗张力丝、糖原颗粒粒分布胞间、核周丰分布胞间、核周丰富富 少少免疫组化免疫组化 腺腺 癌癌 项项 目目 MPM MPM 非肺性非肺性 肺肺 性性 (% positive) (% positive) (% positive) (%positive)(% positive) (%positive) Thrombomodulin(Thrombomodulin(凝血调节蛋凝血调节蛋白白) )9191(-)(-)(-)(-)MC(MC(间皮细胞抗体间皮细胞抗体) )(+)(+)(-)(-)(-)(-)Calretinin(Calre

7、tinin(钙网膜蛋白钙网膜蛋白) )HBME-1 HBME-1 8383(+)(+)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)Ber-EP4Ber-EP4（糖蛋白）（糖蛋白） 1 1 20208383 8787100100CEA(CEA(癌胚抗原）癌胚抗原） 9 9 1111 50 50 1001009393TTF-1(TTF-1(甲状腺转录因子甲状腺转录因子) )(-)(-)(-)(-)7070Leu-mLeu-m1 1 CD15 CD150 0 8 858586969 100100免疫组化免疫组化 腺腺 癌癌 项项 目目 MPM MPM 非肺性非肺性 肺肺 性性 (% positi

8、ve) (% positive) (% positive) (% positive) (%positive)(%positive) Keratin(Keratin(细胞角蛋白、细胞角蛋白、CKS)CKS)100100100100100100AUAIAUAI(-)(-)(+)(+)(+)(+)B72.3B72.30 0 4 43030 4040(+)(+)HFMG-2HFMG-20 0 44443030 40407575 9696VimentinVimentin（波纹蛋白（波纹蛋白) )8484 1001009191100100EMAEMA（上皮膜抗原）（上皮膜抗原）0 0 7575858591

9、91 100100鉴别腺癌与间皮瘤的抗体鉴别腺癌与间皮瘤的抗体 腺癌腺癌 间皮瘤间皮瘤u细胞角蛋白（细胞角蛋白（cytokeratin CK） + +u波形蛋白（波形蛋白（Vimentin） +/- +/-u癌胚抗原（癌胚抗原（CEA M7072） +/- -uLeuM1 +/- - uB72.3 +/- -uBer-Ep4 +/- -u钙网膜蛋白（钙网膜蛋白（Calretinin） - +uCK5 - +uHBME-1 - +u*血小板调节素（血小板调节素（TM） - +u*上皮膜抗原（上皮膜抗原（EMA） + +u分泌成分分泌成分 + -u人胎盘产乳素人胎盘产乳素 + -uLewis bl

10、ood group antigen + -u *血小板调节素（血小板调节素（Thrombomodulin TM）在内皮细胞、间皮细胞、巨噬细胞、室管）在内皮细胞、间皮细胞、巨噬细胞、室管膜细胞、缄默细胞阳性。膜细胞、缄默细胞阳性。u*EMA间皮瘤以胞膜阳性为主，腺癌以胞浆阳性为主。间皮瘤以胞膜阳性为主，腺癌以胞浆阳性为主。 恶性胸膜间皮瘤与肺腺癌的免疫组化比较恶性胸膜间皮瘤与肺腺癌的免疫组化比较标记物标记物胸膜间皮瘤胸膜间皮瘤肺腺癌肺腺癌Calretinin+_Ck5/6+_WT-1(wilms瘤基因瘤基因产物产物)+_CEA_+B72.3_+TTF-1_+CK7(+)CK5&6(+)TTF-

11、1(-)Vim(+)E-ca(+)EGFR(+)P53(-)BCL-2(-)D2-40(+)MC(+)CK7（细胞角蛋白）（细胞角蛋白）u许多腺上皮及移行上皮中的一种碱性角许多腺上皮及移行上皮中的一种碱性角蛋白。蛋白。CK7通常在下列腺癌中表达：通常在下列腺癌中表达：u1肺肺u2乳腺乳腺u3卵巢（浆液性和粘液性肿瘤）卵巢（浆液性和粘液性肿瘤）u4子宫颈肿瘤子宫颈肿瘤u5胆管上皮和胆管癌胆管上皮和胆管癌u6膀胱移行细胞癌膀胱移行细胞癌CK5/CK6u分子量为分子量为58KD和和56KD的角蛋白，存在的角蛋白，存在于鳞状上皮、导管上皮的基底细胞、肌于鳞状上皮、导管上皮的基底细胞、肌上皮细胞和间皮细

12、胞，腺上皮不表达上皮细胞和间皮细胞，腺上皮不表达u用于鳞癌和腺癌别，间皮瘤和腺癌的鉴用于鳞癌和腺癌别，间皮瘤和腺癌的鉴别别u导管上皮良恶性增生的鉴别导管上皮良恶性增生的鉴别TTF-1（甲状腺转录因子（甲状腺转录因子-1）u在肺癌中的表达在肺癌中的表达:75%的肺非小细胞癌（的肺非小细胞癌（NSCLCs)阳性表达，腺癌阳性表达，腺癌(ACs)明显高明显高于鳞癌于鳞癌(SCC)，90%以上的原发性小细以上的原发性小细胞肺癌胞肺癌(SCLC)表达阳性表达阳性,TTF-1在非小细在非小细胞肺癌（胞肺癌（NSCLCs)阳性表达强度与病人阳性表达强度与病人的预后成呈负相关，可作为一项独立的的预后成呈负相关

13、，可作为一项独立的预后指标，肺的典型性类癌预后指标，肺的典型性类癌(TCS)均为均为阴性，表明小细胞肺癌和非小细胞肺癌阴性，表明小细胞肺癌和非小细胞肺癌可能有一个不同于可能有一个不同于TCS的共同起源的理的共同起源的理论。论。Vim（波纹蛋白，（波纹蛋白，Vimentin）u一种细胞中间丝蛋白抗体，在多数软组一种细胞中间丝蛋白抗体，在多数软组织肿瘤均可表达，但纤维细胞较明显，织肿瘤均可表达，但纤维细胞较明显，在一些上皮性肿瘤也有阳性反应。常用在一些上皮性肿瘤也有阳性反应。常用作间叶源与上皮源肿瘤的第一线鉴别抗作间叶源与上皮源肿瘤的第一线鉴别抗体。体。 E-CaE-Ca（E E钙粘附蛋白）钙粘附

14、蛋白）u介导细胞间粘连作用的跨膜糖蛋白，其介导细胞间粘连作用的跨膜糖蛋白，其功能丧失引起细胞之间连接的破坏，主功能丧失引起细胞之间连接的破坏，主要用于肿瘤侵袭和转移方面的研究。要用于肿瘤侵袭和转移方面的研究。EGFR（表皮生长因子受体）（表皮生长因子受体）u研究表明在许多实体肿瘤中存在研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。及细胞凋亡的抑制有关。uEGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前重

15、要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。的过表达。P53P53u肿瘤抑制基因，突变型肿瘤抑制基因，突变型P53P53蛋白稳定表蛋白稳定表达，达，P53P53蛋白阳性表明肿瘤预后差。蛋白阳性表明肿瘤预后差。bcl-2u 这种蛋白抑制细胞凋亡。这种蛋白抑制细胞凋亡。u 免疫组化表达免疫组化表达u 1通常套区（通常套区（mantle zone）的小）的小B淋巴细胞和许多淋巴细胞和许多T细胞表达细胞表达bcl-2u 2bcl-2常在常在t(14;18)(q32;q21)染色体易位所致的滤泡性淋巴瘤染色体易位所致的滤泡性淋巴瘤

16、中过表达，可在中过表达，可在85%的滤泡性淋巴瘤和的滤泡性淋巴瘤和20%的染色体易位的染色体易位t(14:18)所致的弥漫性大所致的弥漫性大B细胞淋巴瘤中检测到，也可在无染色细胞淋巴瘤中检测到，也可在无染色体易位的淋巴瘤中表达。体易位的淋巴瘤中表达。u 3可在胸腺表达，髓质细胞多见，皮质细胞少见可在胸腺表达，髓质细胞多见，皮质细胞少见u 4在正常乳腺上皮细胞中呈强染色在正常乳腺上皮细胞中呈强染色,而在正常乳腺外周基质细而在正常乳腺外周基质细胞中仅部分细胞被染色，通常在乳腺癌中呈阳性反应，尤其是胞中仅部分细胞被染色，通常在乳腺癌中呈阳性反应，尤其是老年患者、低级别、肿瘤体积小或雌孕激素受体阳性者

17、。随着老年患者、低级别、肿瘤体积小或雌孕激素受体阳性者。随着肿瘤进展表达呈减少的趋势，他莫昔芬（肿瘤进展表达呈减少的趋势，他莫昔芬（Tamoxifen）可以减）可以减少这种表达，导管内原位癌通常为阴性表达（少这种表达，导管内原位癌通常为阴性表达（1/35阳性），肺阳性），肺和胃肠道肿瘤很少阳性。和胃肠道肿瘤很少阳性。D2-40u首次是作为淋巴管内皮细胞特异性标记物应用首次是作为淋巴管内皮细胞特异性标记物应用于肿瘤淋巴管形成的研究。于肿瘤淋巴管形成的研究。uD2-40对间皮瘤的诊断和鉴别诊断也有重要价对间皮瘤的诊断和鉴别诊断也有重要价值。据报道值。据报道80%-100%上皮样间皮瘤细胞上皮样间皮

18、瘤细胞D2-40胞质和膜阳性。尽管胞质和膜阳性。尽管calretinin是间皮分化比较是间皮分化比较特异的标记物，但二者联合应用可提高恶性间特异的标记物，但二者联合应用可提高恶性间皮瘤和转移性腺癌的鉴别，因后者皮瘤和转移性腺癌的鉴别，因后者D2-40表达表达阴性。早期研究认为阴性。早期研究认为D2-40在诊断肉瘤样间皮在诊断肉瘤样间皮瘤的敏感性非常低，但近来一项研究发现瘤的敏感性非常低，但近来一项研究发现podoplanin/D2-40在肉瘤样间皮瘤诊断中的敏在肉瘤样间皮瘤诊断中的敏感性高于感性高于calretinin，D2-40可在可在72%（11/14）肉瘤样间皮瘤中表达，其诊断肉瘤样间皮

19、瘤的肉瘤样间皮瘤中表达，其诊断肉瘤样间皮瘤的敏感性和特异性分别为敏感性和特异性分别为86%和和96%。MC（间皮细胞）（间皮细胞）u主要分布于间皮细胞中，其他腺上皮一主要分布于间皮细胞中，其他腺上皮一般不表达，主要用于恶性间皮瘤的诊断般不表达，主要用于恶性间皮瘤的诊断。在鉴别诊断时，恶性间皮瘤的。在鉴别诊断时，恶性间皮瘤的MC阳阳性部位应为胞膜，而其他腺癌多为胞浆性部位应为胞膜，而其他腺癌多为胞浆阳性。阳性。国际恶性胸膜间皮瘤国际恶性胸膜间皮瘤TNM分期系统分期系统国际恶性胸膜间皮瘤国际恶性胸膜间皮瘤TNM分期组合分期组合临床表现及体征临床表现及体征u常见症状常见症状n胸痛胸痛n呼吸困难呼吸困

20、难n体重降低体重降低u其他症状其他症状n咳嗽咳嗽-声嘶声嘶u发热发热-盗汗盗汗u95%的患者出现胸腔积液的患者出现胸腔积液u体征体征n呼吸音降低或消失呼吸音降低或消失 n单侧胸腔的单侧胸腔的“固定固定”，呈，呈“冰冻胸冰冻胸”n胸廓运动受限胸廓运动受限 影像学检查影像学检查v 大量胸腔积液大量胸腔积液 v 胸膜增厚包绕肺组织胸膜增厚包绕肺组织v 胸膜处有多个大肿块胸膜处有多个大肿块v 肺内多发小结节肺内多发小结节v 纵隔淋巴结肿大纵隔淋巴结肿大v 肺不张肺不张v 气胸气胸v 胸壁结节胸壁结节胸壁结节胸壁结节胸膜大肿块和纵隔淋巴结肿大胸膜大肿块和纵隔淋巴结肿大胸腔积液胸腔积液肺内结节肺内结节实验

21、室检查实验室检查u14%-15%病人半胱氨酸升高病人半胱氨酸升高,u 显示叶酸缺乏显示叶酸缺乏u 12%VB12缺乏缺乏u 32% B6缺乏缺乏u 60-90% 血小板增多血小板增多(大于大于40万万)u贫血贫血uLDH升高升高诊断诊断（一）（一）v 病史病史v 胸部胸部CTCTv MRI MRI优于胸优于胸CTCT，能清楚显示被胸水掩，能清楚显示被胸水掩盖的盖的MPMMPM；纵隔、膈肌及膈下腹膜受累；纵隔、膈肌及膈下腹膜受累情况情况v PET PET 有利有利TNMTNM分期分期诊断（二）诊断（二）v 胸膜活检胸膜活检v 胸水特点：胸水特点： - - 粘稠、血性、比重高、蛋白含量粘稠、血性、

22、比重高、蛋白含量高高 、乳酸脱氢酶及其同功酶增高、乳酸脱氢酶及其同功酶增高 - - 大量增生间皮细胞大量增生间皮细胞 % % - - 找到间皮瘤细胞找到间皮瘤细胞胸腔镜胸腔镜治疗模式治疗模式u 肿瘤的综合治疗肿瘤的综合治疗 包括外科、放疗和化疗的综合治疗。包括外科、放疗和化疗的综合治疗。n外科治疗基于目的不同主要有三大类：控制胸水；外科治疗基于目的不同主要有三大类：控制胸水；多种模式治疗前的减瘤等。多种模式治疗前的减瘤等。 n放疗：调强适形放疗的初步临床研究结果是取得令放疗：调强适形放疗的初步临床研究结果是取得令人鼓舞的，但仍需前瞻性的临床对照研究。人鼓舞的，但仍需前瞻性的临床对照研究。n不能

23、切除的病人可以考虑化疗不能切除的病人可以考虑化疗培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂n尚在探索的治疗模式：胸膜内光动力疗法尚在探索的治疗模式：胸膜内光动力疗法photodynamic therapy（PDT），基因和免疫治疗尚），基因和免疫治疗尚无无III期的临床研究。期的临床研究。u 胸水的处理胸水的处理 反复引流；胸腔内注药；胸腔内的热灌注化反复引流；胸腔内注药；胸腔内的热灌注化疗等疗等治疗模式治疗模式方法方法选选 择择 评评 价价手术手术胸膜切除术胸膜切除术单一手术、一般不能治愈单一手术、一般不能治愈胸膜腔外肺切除术胸膜腔外肺切除术死亡率、病残率高死亡率、病残率高(EPP)(EPP)姑息治疗姑息治疗化疗化疗单药单药有效率低有效率低联合化疗联合化疗姑息性治疗姑息性治疗放疗放疗局部直接治疗局部直接治疗手术辅助治疗手术辅助治疗预防活检部位肿瘤细胞种预防活检部位肿瘤细胞种植植姑息性治疗姑息性治疗综合治疗综合治疗手术手术/ /放疗和放疗和/ /或化疗或化疗三模式联合最有效三模式联合最有效外科治疗外科治疗vMPMMPM中约中约1010 15%15%可手术可手术v肿物局限肿物局限 外科手术切除术后外科手术切除术后5 5年生率年生率15%15%v手术方法手术方法 胸膜剥脱术、胸膜外肺切除胸膜剥脱术、胸膜外肺切除术术v术后生存术后生存 6.7 6.7 21 21个月个月v上皮型