第四章-高分子生物医药材料

1、l生物体是有机高分子存在的最基本形式，有机高分子是生命的基础。动物体与植物体组成最重要的物质蛋白质、肌肉、纤维素、淀粉、生物酶和果胶等都是高分子化合物。因此，可以说，生物界是天然高分子的巨大产地。高分子化合物在生物界的普遍存在，决定了它们在医学领域中的特殊地位。此外，在各种材料中，高分子材料的结构，化学组成和理化性质与生物体最为接近，因此最有可能用作医用材料。 l生物医学高分子材料（Biomedica1 Polymer）也称医用高分子材料，指的是用于制造能增强或取代生物组织、脏器和体外器官功能的代用品，以及药物剂型和医疗器械的聚合物材料。 l金属，无机和合成高分子材料的应用统计l高分子材料的飞

2、速发展为医用材料提供了丰富的物质基础。如今塑料、合成橡胶、合成纤维三大合成材料及其复合物在人体上的应用，已覆盖了体内体外，包括血液系统、呼吸系统、消化系统、循环系统、生殖系统、皮肤、感觉器官、运动系统、泌尿系统、以及神经系统中的末梢神经等各领域。 1.按来源分类 （1） 天然天然医用高分子材料医用高分子材料 如胶原、明胶、丝蛋如胶原、明胶、丝蛋白、角质蛋白、纤维素、粘多糖、甲壳素及其衍白、角质蛋白、纤维素、粘多糖、甲壳素及其衍生物等。生物等。（2） 人工合成人工合成医用高分子材料医用高分子材料 如聚氨酯、硅橡如聚氨酯、硅橡胶、聚酯等。胶、聚酯等。（3 3） 天然生物组织与器官天然生物组织与器官

3、 包括：包括：取自患者自体的组织取自患者自体的组织 取自其他人的同种异体组织取自其他人的同种异体组织 来自其他动物的异种同类组织。来自其他动物的异种同类组织。 合成高分子生物医学材料 有四种聚合物是专门为生物医学应用而开发的：聚乙交酯（PGA）聚（丙交酯）（PLA） 聚乙交酯-丙交酯（PGLA） 聚-对-二氧杂环已酮（PDS） 有几种已工业化生产的聚合物，虽不是专门为生物医学应用而生产，但通过用专门的技术进行加工后也可以制成供生物医学方面应用的纤维、细丝、微孔材料和管状材料。聚四氟乙烯（用做微孔织物和薄膜） 聚丙烯（用做微孔薄膜和中空纤维膜 )聚丙烯腈（用做中空纤维膜） 聚酰胺纤维 2.按材料

4、与活体组织的相互作用关系分类 生物惰性生物惰性（bioinert）高分子材料 在体内不降解、不变性、不会引起长期组织反应的高分子材料，适合长期植入体内。 生物活性生物活性（bioaciive）高分子材料 指植入生物体内能与周围组织发生相互作用，促进肌体组织、细胞等生长的材料。 生物吸收生物吸收（bioabsorbable）高分子材料 这类材料又称生物降解高分子材料。这类材料在体内逐渐降解，其降解产物能被肌体吸收代谢，或通过排泄系统排出体外，对人体健康没有影响。如用聚乳酸制成的体内手术缝合线、体内粘合剂等。3.按生物医学用途分类 l手术治疗用高分子材料手术治疗用高分子材料 缝合线，黏胶剂，止血剂

5、，各种导管，引流缝合线，黏胶剂，止血剂，各种导管，引流管，一次性输血输液器材管，一次性输血输液器材l药用及药物传递用高分子材料药用及药物传递用高分子材料l靶向性高分子载体（肝靶向性，肿瘤靶向性），靶向性高分子载体（肝靶向性，肿瘤靶向性），高分子药物（干扰素，降胆敏），高分子控制高分子药物（干扰素，降胆敏），高分子控制释放载体（胶囊，水凝胶，脂质体）释放载体（胶囊，水凝胶，脂质体）l人造器官或组织人造器官或组织l人造皮肤，血管，骨，关节，肠道，心脏，肾人造皮肤，血管，骨，关节，肠道，心脏，肾等等l非生物降解非生物降解：聚氨酯、聚橡胶、聚乙烯、聚丙烯酸酯 应用：韧带、皮肤、血管、人工器脏等 特点：

6、大多数不具生物活性，与组织不易牢固结合，易导致毒性、过敏性等反应。l生物降解生物降解：聚乳酸、聚酯、聚酸酐、改性的天然多糖和蛋白质等 应用：暂时执行替代组织和器官的功能，或作为药物缓释系统和送达载体、缝合线、创伤辅料 特点：易降解，降解产物经代谢排出体外，对组织生长无影响。l它们之间的关系可表示为： l(一）一） 对医用高分子材料本身性能的要求对医用高分子材料本身性能的要求l1.耐生物老化性。对于长期植入的医用高分子材料，生物稳定性要好，但对于暂时植入的医用高分子材料，则要求能够在确定时间内降解为无毒的单体或片断，通过吸收、代谢过程排出体外。l2.物理和力学稳定性。针对不同的用途，在使用期内医

7、用高分子材料的强度、弹性、尺寸稳定性、耐磨性应适当。对于某些用途，还要求具有界面稳定性。l3.易于加工成型。l4.材料易得，价格适当。l5.便于消毒灭菌。l（二）对医用高分子材料的人体效应的（二）对医用高分子材料的人体效应的要求要求-生物相容性生物相容性l 生物相容性是描述生物医用材料与生物体相互作用情况的概念。如果说某种材料的生物相容性好，是指这种材料能够与肌体相互适应，即材料对肌体没有显著或严重的不良反应，肌体也不引起材料性能的改变。l 生物相容性包括血液相容性、组织相容性和生物降解吸收性。l1 1 血液相容性血液相容性 l指材料与血液接触时，不发生溶血或凝血。指材料与血液接触时，不发生溶

8、血或凝血。l具有抗血栓性能的材料的表面结构有以下特征。具有抗血栓性能的材料的表面结构有以下特征。 l (1) (1) 带负电荷表面带负电荷表面 l （2 2）具亲水性或疏水性均衡的表面）具亲水性或疏水性均衡的表面 l （3 3）具微相分离结构表面）具微相分离结构表面 l （4 4）具接枝或涂覆抗凝血物质表面天然的抗凝）具接枝或涂覆抗凝血物质表面天然的抗凝血物质有尿激酶、肝素、前列腺素等。血物质有尿激酶、肝素、前列腺素等。l (5) (5) 伪内膜形成表面伪内膜形成表面 高分子材料的凝血作用高分子材料的凝血作用（1 1）血栓的形成）血栓的形成 通常，当人体的表皮受到损伤时，流出的血液通常，当人体

9、的表皮受到损伤时，流出的血液会自动凝固，称为血栓。实际上，血液在受到下列会自动凝固，称为血栓。实际上，血液在受到下列因素影响时，都可能发生血栓：因素影响时，都可能发生血栓： 血管壁特性与血管壁特性与状态发生变化；状态发生变化； 血液的性质发生变化；血液的性质发生变化； 血液血液的流动状态发生变化。的流动状态发生变化。血栓形成过程示意图血栓形成过程示意图 血液与异物表面接触血浆蛋白吸附血小板粘附血小板放出凝血因子血小板血栓血栓形成红血球粘附溶血凝血致活酶活化凝血酶原活化纤维蛋白朊沉积血液相容性高分子材料的制取血液相容性高分子材料的制取（1 1）使材料表面带上负电荷的基团）使材料表面带上负电荷的基

10、团 例如将例如将芝加哥酸芝加哥酸（1 1氨基氨基8 8萘酚萘酚2, 42, 4二磺酸萘）（见下式）引入聚合物表面后，可减少二磺酸萘）（见下式）引入聚合物表面后，可减少血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高。血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高。NHSO2NNOH NH2SO3HSO3H（2 2）高分子材料的表面接枝改性）高分子材料的表面接枝改性 采用化学法（如偶联法、臭氧化法等）和物理采用化学法（如偶联法、臭氧化法等）和物理法（等离子体法、高能辐射法、紫外光法等）将具法（等离子体法、高能辐射法、紫外光法等）将具有抗凝血性的天然和化学合成的化合物，如肝素、有抗凝血性的天然和化学合成的化

11、合物，如肝素、聚氧化乙烯接枝到高分子材料表面上。研究表明，聚氧化乙烯接枝到高分子材料表面上。研究表明，血小板不能粘附于用聚氧化乙烯处理过的玻璃上。血小板不能粘附于用聚氧化乙烯处理过的玻璃上。 添加聚氧化乙烯（分子量为添加聚氧化乙烯（分子量为60006000）于凝血酶溶）于凝血酶溶液中，可防止凝血酶对玻璃的吸附。因此，在血液液中，可防止凝血酶对玻璃的吸附。因此，在血液相容性高分子材料的研究中，聚氧化乙烯是十分重相容性高分子材料的研究中，聚氧化乙烯是十分重要的抗凝血材料。要的抗凝血材料。 通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构中通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构中的亲水基团与疏水基团的比例，使

12、其达到一个最佳的亲水基团与疏水基团的比例，使其达到一个最佳值，也是改善材料血液相容性的有效方法。值，也是改善材料血液相容性的有效方法。 （3 3）制备具有微相分离结构的材料）制备具有微相分离结构的材料 研究发现，具有微相分离结构的高分子材料研究发现，具有微相分离结构的高分子材料对血液相容性有十分重要的作用，而它们基本对血液相容性有十分重要的作用，而它们基本上是嵌段共聚物和接枝共聚物。其中研究得较上是嵌段共聚物和接枝共聚物。其中研究得较多的是聚氨酯嵌段共聚物，即由软段和硬段组多的是聚氨酯嵌段共聚物，即由软段和硬段组成的多嵌段共聚物，其中软段一般为聚醚、聚成的多嵌段共聚物，其中软段一般为聚醚、聚丁

13、二烯、聚二甲基硅氧烷等，形成连续相；硬丁二烯、聚二甲基硅氧烷等，形成连续相；硬段包含脲基和氨基甲酸酯基，形成分散相。段包含脲基和氨基甲酸酯基，形成分散相。 在这类嵌段共聚物血液相容性的研究中发现，在这类嵌段共聚物血液相容性的研究中发现，软段聚醚对材料的抗凝血性的贡献较大，而其软段聚醚对材料的抗凝血性的贡献较大，而其分子量对血液相容性和血浆蛋白质的吸附均有分子量对血液相容性和血浆蛋白质的吸附均有显著影响。同样，具有微相分离结构的接枝共显著影响。同样，具有微相分离结构的接枝共聚物、亲水聚物、亲水/ /疏水型嵌段共聚物等都有一定的抗疏水型嵌段共聚物等都有一定的抗凝血性。凝血性。（4 4）高分子材料的

14、肝素化）高分子材料的肝素化 肝素是一种硫酸多糖类物质（见下式），是最肝素是一种硫酸多糖类物质（见下式），是最早被认识的天然抗凝血产物之一。早被认识的天然抗凝血产物之一。HOHHO HHOHOOOHHHOHHCOOHHCH2OSO3HHNHSO3HOHOHHO HHOHOOHHHOHHCOOHHCH2OSO3HHNHSO3H 肝素的作用机理是催化和增强抗凝血酶与凝血肝素的作用机理是催化和增强抗凝血酶与凝血酶的结合而防止凝血。将肝素通过接枝方法固定在酶的结合而防止凝血。将肝素通过接枝方法固定在高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的抗凝血性改变的重要

15、途径。在高分子材料结构中引抗凝血性改变的重要途径。在高分子材料结构中引入肝素后，在使用过程中，肝素慢慢地释放，能明入肝素后，在使用过程中，肝素慢慢地释放，能明显提高抗血栓性。显提高抗血栓性。（5 5）材料表面伪内膜化）材料表面伪内膜化 人们发现，大部分高分子材料的表面容易沉渍人们发现，大部分高分子材料的表面容易沉渍血纤蛋白而凝血。如果有意将某些高分子的表面制血纤蛋白而凝血。如果有意将某些高分子的表面制成纤维林立状态，当血液流过这种粗糙的表面时，成纤维林立状态，当血液流过这种粗糙的表面时，迅速形成稳定的凝固血栓膜，但不扩展成血栓，然迅速形成稳定的凝固血栓膜，但不扩展成血栓，然后诱导出血管内皮细胞

16、。这样就相当于在材料表面后诱导出血管内皮细胞。这样就相当于在材料表面上覆盖了一层光滑的生物层上覆盖了一层光滑的生物层伪内膜。这种伪内膜伪内膜。这种伪内膜与人体心脏和血管一样，具有光滑的表面，从而达与人体心脏和血管一样，具有光滑的表面，从而达到永久性的抗血栓。到永久性的抗血栓。l2.2.组织相容性组织相容性 l指材料与血液以外的生物组织接触时，指材料与血液以外的生物组织接触时，材料本身的性能满足使用要求而对生物材料本身的性能满足使用要求而对生物体无刺激性、不使组织和细胞发生炎症、体无刺激性、不使组织和细胞发生炎症、坏死和功能下降，并能按照需要进行增坏死和功能下降，并能按照需要进行增殖和代谢。殖和

17、代谢。l具体来说，要求材料置于一般组织表面、具体来说，要求材料置于一般组织表面、器官空间组织内等处后，活体组织不发器官空间组织内等处后，活体组织不发生排斥反应，材料自身也不因与活体组生排斥反应，材料自身也不因与活体组织、体液中多成分长期接触发生性质劣织、体液中多成分长期接触发生性质劣化，功能下降。化，功能下降。 组织相容性是指材料与人体组织，如骨骼、牙组织相容性是指材料与人体组织，如骨骼、牙齿、内部器官、肌肉、肌腱、皮肤等的相互适应性。齿、内部器官、肌肉、肌腱、皮肤等的相互适应性。 高分子材料植入对组织反应的影响：高分子材料植入对组织反应的影响： 高分子材料植入人体后，对组织反应的影响因高分子

18、材料植入人体后，对组织反应的影响因素包括材料本身的结构和性质（如微相结构、亲水素包括材料本身的结构和性质（如微相结构、亲水性、疏水性、电荷等）、材料中可渗出的化学成分性、疏水性、电荷等）、材料中可渗出的化学成分（如残留单体、杂质、低聚物、添加剂等）、降解（如残留单体、杂质、低聚物、添加剂等）、降解或代谢产物等。此外，植入材料的几何形状也可能或代谢产物等。此外，植入材料的几何形状也可能引起组织反应。引起组织反应。 （1 1）材料中渗出的化学成分对生物反应的影响）材料中渗出的化学成分对生物反应的影响 材料中逐渐渗出的各种化学成分（如添加剂、材料中逐渐渗出的各种化学成分（如添加剂、杂质、单体、低聚物

19、以及降解产物等）会导致不同杂质、单体、低聚物以及降解产物等）会导致不同类型的组织反应，例如炎症反应。类型的组织反应，例如炎症反应。 组织反应的严重程度与渗出物的毒性、浓度、组织反应的严重程度与渗出物的毒性、浓度、总量、渗出速率和持续期限等密切相关。一般而言，总量、渗出速率和持续期限等密切相关。一般而言，渗出物毒性越大、渗出量越多，则引起的炎症反应渗出物毒性越大、渗出量越多，则引起的炎症反应越强。越强。 例如，聚氨酯和聚氯乙烯中可能存在的残余单例如，聚氨酯和聚氯乙烯中可能存在的残余单体有较强的毒性，渗出后会引起人体严重的炎症反体有较强的毒性，渗出后会引起人体严重的炎症反应。而硅橡胶、聚丙烯、聚四

20、氟乙烯等高分子的毒应。而硅橡胶、聚丙烯、聚四氟乙烯等高分子的毒性渗出物通常较少，植入人体后表现的炎症反应较性渗出物通常较少，植入人体后表现的炎症反应较轻。轻。 如果渗出物的持续渗出时间较长，则可能发展如果渗出物的持续渗出时间较长，则可能发展成慢性炎症反应。如某些被人体分解吸收较慢的生成慢性炎症反应。如某些被人体分解吸收较慢的生物吸收性高分子材料容易引起慢性无菌性炎症。物吸收性高分子材料容易引起慢性无菌性炎症。（2 2）高分子材料的生物降解对生物反应的影响）高分子材料的生物降解对生物反应的影响 高分子材料生物降解对人体组织反应的影响取高分子材料生物降解对人体组织反应的影响取决于降解速度、产物的毒

21、性、降解的持续期限等因决于降解速度、产物的毒性、降解的持续期限等因素。降解速度慢而降解产物毒性小，一般不会引起素。降解速度慢而降解产物毒性小，一般不会引起明显的组织反应。但若降解速度快而降解产物毒性明显的组织反应。但若降解速度快而降解产物毒性大，可能导致严重的急性或慢性炎症反应。如有报大，可能导致严重的急性或慢性炎症反应。如有报道采用聚酯材料作为人工喉管修补材料出现慢性炎道采用聚酯材料作为人工喉管修补材料出现慢性炎症的情况。症的情况。（3 3）材料物理形态等因素对组织反应的影响）材料物理形态等因素对组织反应的影响 高分子材料的物理形态如大小、形状、孔度、高分子材料的物理形态如大小、形状、孔度、

22、表面平滑度等因素也会影响组织反应。另外，试验表面平滑度等因素也会影响组织反应。另外，试验动物的种属差异、材料植入生物体的位置等生物学动物的种属差异、材料植入生物体的位置等生物学因素以及植入技术等人为因素也是不容忽视的。因素以及植入技术等人为因素也是不容忽视的。 曾对不同形状的材料植入小白鼠体内出现肿瘤曾对不同形状的材料植入小白鼠体内出现肿瘤的情况进行过统计，发现当植入材料为的情况进行过统计，发现当植入材料为大体积薄片大体积薄片时，出现肿瘤的可能性比在薄片上穿大孔时高出一时，出现肿瘤的可能性比在薄片上穿大孔时高出一倍左右。而海绵状、纤维状和粉末状材料几乎不会倍左右。而海绵状、纤维状和粉末状材料几

23、乎不会引起肿瘤引起肿瘤. . 一般来说，植入体内材料的体积大、粗糙、不均一般来说，植入体内材料的体积大、粗糙、不均匀的表面会加剧其周围组织的反应。植入材料与生匀的表面会加剧其周围组织的反应。植入材料与生物组织之间的相对运动，也会引发较严重的组织反物组织之间的相对运动，也会引发较严重的组织反应。应。高分子材料在体内的表面钙化高分子材料在体内的表面钙化 观察发现，高分子材料在植入人体内后，再经观察发现，高分子材料在植入人体内后，再经过一段时间的试用后，会出现钙化合物在材料表面过一段时间的试用后，会出现钙化合物在材料表面沉积的现象，即钙化现象。钙化现象往往是导致高沉积的现象，即钙化现象。钙化现象往往

24、是导致高分子材料在人体内应用失效的原因之一。试验结果分子材料在人体内应用失效的原因之一。试验结果证明，钙化现象不仅是胶原生物材料的特征，一些证明，钙化现象不仅是胶原生物材料的特征，一些高分子水溶胶，如聚甲基丙烯酸羟乙酯在大鼠、仓高分子水溶胶，如聚甲基丙烯酸羟乙酯在大鼠、仓鼠、荷兰猪的皮下也发现有钙化现象。鼠、荷兰猪的皮下也发现有钙化现象。 一般而言，材料植入时，被植个体越年青，材一般而言，材料植入时，被植个体越年青，材料表面越可能发生钙化。多孔材料的钙化情况比无料表面越可能发生钙化。多孔材料的钙化情况比无孔材料要严重。孔材料要严重。 l3 3生物降解吸收性生物降解吸收性 l 指材料在活体环境中

25、可发生速度能控指材料在活体环境中可发生速度能控制的降解，并能被活体在一定时间内自制的降解，并能被活体在一定时间内自行吸收代谢或排泄。行吸收代谢或排泄。l 按照在生物体内降解方式可分为水按照在生物体内降解方式可分为水解型和酶解型两种。解型和酶解型两种。 l作为种需在体内长期存留的高分子材料，耐生物老化性是十分重要的。高分子材料在生物体内与血液、体液接触后的物理、化学性能的下降称为“体内老化”，受下列因素影响：l (1)体液引起的聚合物降解、交联或相变；l (2)游离基引起的氧化降解；l (3)酶所引起的分解作用。l上述因素对聚合物的作用，还与聚合物本身的活性有关。 l由于高分子材料接触生物体的部

26、位不同，其耐生物老化性的要求有很大差异，并不是作任何用途的高分子材料都要有很好的耐老化性。相反，在某些场合当高分子材料发挥了相应的效用以后，反倒希望它有生物降解性，能尽快的被机体组织分解吸收或排出。在这种情况下，对材料的唯一要求是在降解过程中不产生有害于机体的副产物。如医用缝合线、医用粘合剂、控释药物载体、人工血红蛋白的胶囊、人工皮肤及人工神经等都需应用这一类可生物降解的高分子材料。 l从化学反应的角度看，聚合物降解有如下三种可能：l (1)疏水聚合物主链上的不稳定键被水解变成低分子量的水溶性分子；l (2)非水溶性的聚合物通过侧链基团的水解、离子化或质子化，变成水溶性聚合物；l (3)交联聚

27、合物被水解掉不稳定的交联链，而变成可溶于水的线型分子。l（三）具备效果显示功能（三）具备效果显示功能l 具有显示其医用效果的功能，即具有显示其医用效果的功能，即生物功能性生物功能性。l 1. 1. 可检查、诊断疾病可检查、诊断疾病l 2 2可辅助治疗疾病如注射器、缝合线和手套等可辅助治疗疾病如注射器、缝合线和手套等手术用品材料手术用品材料l 3. 3. 可分别满足各脏器对维持或延长生命功能的可分别满足各脏器对维持或延长生命功能的性能要求性能要求l 4. 4. 具备支持活体、保护软组织、脑和内脏的功具备支持活体、保护软组织、脑和内脏的功能等。能等。l 5. 5. 具备可改变药物吸收途径，控制药物

28、释放速具备可改变药物吸收途径，控制药物释放速度、部位，并满足疾病治疗要求的功能。度、部位，并满足疾病治疗要求的功能。l（四）对医用高分子材料生产与加工的要求（四）对医用高分子材料生产与加工的要求l要防止在医用高分子材料生产、加工工程中引入对要防止在医用高分子材料生产、加工工程中引入对人体有害的物质。人体有害的物质。l1.1.严格控制用于合成医用高分子材料的原料的纯度，严格控制用于合成医用高分子材料的原料的纯度，不能代入有害杂质，重金属含量不能超标。不能代入有害杂质，重金属含量不能超标。l2.2.医用高分子材料的加工助剂必须是符合医用标准。医用高分子材料的加工助剂必须是符合医用标准。l3.3.对

29、于体内应用的医用高分子材料，生产环境应当对于体内应用的医用高分子材料，生产环境应当具有适宜的洁净级别。具有适宜的洁净级别。l在体内一段时间可以发挥功能，一段时间后开始降解并失去原有的功能，其降解产物经新陈代谢后被吸收或排出体外。l原料来源丰富，便宜易得；易加工成型；具有适宜的物理力学性能；不引起异体免疫反应。l天然多糖类材料：纤维素、甲壳素、淀粉、木质素、海藻酸l天然蛋白类材料：胶原、纤维蛋白 l1甲壳素的存在l 甲壳质又名几丁质、甲壳素、壳多糖，广泛存在于节足动物（蜘蛛类、甲壳类）的翅膀或外壳及真菌和藻类的细胞壁中。l 在自然界中，甲壳质的年生物合成量约100亿吨，是地球上除纤维素以外的第二

30、大有机资源，是人类可充分利用的巨大自然资源宝库。 2.甲壳质及壳聚糖的生物活性l1) 抗菌、杀菌作用 壳聚糖及其衍生物可抑制细菌、霉菌生长。壳聚糖具有抑制细菌、霉菌生长的活性，是抗菌谱较广的天然抗菌物质，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及白色念珠菌均有明显抑制效果。 l2) 抗肿瘤作用 l 壳聚糖具有直接抑制肿瘤细胞的作用，并可通过活化免疫系统显示抗癌活性。壳聚糖及其衍生物还可以作为优良的抗肿瘤药物的靶向载体，Kamiyama K实验证明水溶性壳聚糖衍生物能够增加药物对病灶区血管壁的通透性，有利于药物向肿瘤组织的渗透，从而将药物选择性的分布于癌变部位，降低对正常组织的毒副作用，同时还能够延缓药物在

31、体内的降解速度，提高药物的疗效，成为抗肿瘤药物研究领域的热点。l3) 促进组织修复及止血作用 l 作为止血剂有促进伤口愈合、抑制伤口愈合纤维增生、并促进组织生长的功能，对烧、烫伤有独特疗效。l4) 增强免疫力 l 壳聚糖能增强巨噬细胞的吞噬作用和水解酶的活性，刺激巨噬细胞产生淋巴因子，启动免疫系统，且不增加抗体的产生。 5）抗氧化、降脂、降胆固醇和防治动脉粥样硬化 甲壳素和壳聚糖具有还原端基，属于抗氧化剂，因此壳聚糖及其衍生物的防治动脉粥样硬化作用受到了重视。l3.甲壳质及壳聚糖的制备l以虾蟹壳为原料，通过以下步骤制备：l 原料预处理 l 将虾蟹壳的肉质、污物尽可能剔除，后用水洗净，注意虾蟹壳

32、一定要新鲜的，腐败的应去掉。l 浸酸 l 取洗净的新鲜虾蟹壳，加HCI溶液浸泡，除去其中CaCO3、Ca3（PO4）2等矿物质成分。l 碱煮l 将浸酸后的软壳浸泡于NaOH溶液中煮沸1h左右，目的是使蛋白质被碱液溶解，油脂皂化溶于碱水中，同时色素也遭到破坏。l 氧化脱色 l 将碱煮后的虾蟹壳浸于清水中，滴入KMnO4酸性溶液，以氧化原料中的色素和一些未被碱除去的杂质。l 还原l 将氧化后的原料浸泡清水中，并滴入草酸溶液，直至蟹虾壳的褐色完全褪尽，色泽呈纯白为止。滤干后干燥，得到甲壳质。l 脱乙酰基 l 将甲壳质浸泡于NaOH溶液中可达到脱乙酰目的。脱乙酰基后滤干后干燥，即得壳聚糖。l l酰基化

33、（改善了溶解性、膜表面湿润性和凝血性）l羧基化（可吸附碱土金属离子，增强了保水性，膜透气性，能够抑菌、杀菌）l酯化（具有抗凝血、抗癌作用）l醚化（改善水溶性，保水性）lN-烷基化（改善水溶性）l水解（具有抗癌作用，对中枢神经有镇静作用）5甲壳质、壳聚糖及其衍生物的应用l-生产药物的原料l壳聚糖及其水解的壳聚寡糖、氨基葡萄糖等已用作生产药物的中间体、载体或辅料。l-药用辅料l 甲壳质及其衍生物作为新型的药用辅料已收载于药剂辅料大全及药用辅料应用技术，它们可用作制剂的填充剂、分散剂、粘结剂、崩解剂、包衣剂、制粒剂、稳定剂、植入剂的载体、控释制剂的赋形剂和控释膜材料、微囊和微球的囊材、抗癌药物的复合

34、物、片剂的稀释剂等。-人工皮肤（医用敷料）l用甲壳质和壳聚糖制作的外用撒粉、药膏及填充物已广泛用于外科敷料的生产。l用甲壳质、壳聚糖等原料制成的人工皮肤（医用敷料）用于整形内科、皮肤科，作为被覆保护材料。 -手术缝合线 l用甲壳质材料制成的外科手术缝合线，具有柔软、易打结、易吸收无炎症反应等特点，加速愈合。- 抗凝剂l外科手术中已采用壳聚糖作止血材料，它比常规止血剂的止血效果好，且操作简便，不易感染。-人工器官l用甲壳质及衍生物的中空纤维膜制成的人工肾可以经受高温消毒，而且有较大的机械强度。在对血液透析时，克服了长期使用醋酸纤维和铜氨纤维膜制成的人工肾对中、低分子有毒物质透过率低的缺点。-骨修

35、复材料 l甲壳质可制成骨缺损支架材料，骨细胞可在其支架上爬行替代，生长良好。由壳聚糖配以适当的无机盐制造的“骨钉”，在骨外科手术中用于取代钢板以固定骨骼。甲壳质缝线伤口包扎材料护创膜改性产物：l硝酸纤维素l醋酸纤维素l甲基纤维素l乙基纤维素l羧甲基纤维素l羟乙基纤维素l固体分散技术l应用于黏膜给药系统的羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等，制成固相分散体系，可以制成悬浮给药系统，先黏附在胃黏膜上，当黏膜脱落时，在胃内部形成水凝胶，从而延长药剂在胃部的停留时间。l利用纤维素衍生物的溶胀性实现药物的释放l羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等可以制备水凝胶给药系统l纤维素在医学上最重要的用途是制造各种

36、医用膜：血仿膜l胶原是是动物体内富含丰富的蛋白质，它主要存在于动物的结缔组织和硬骨料组织。 l不同组织中的胶原，其化学组成和结构都有差异，一般按胶原的所在组织称之为皮胶原、骨胶原、齿胶原等。 胶原胶原l 胶原是人体组织中最胶原是人体组织中最基本的蛋白质类物质，基本的蛋白质类物质，至今已经鉴别出至今已经鉴别出1313种胶种胶原，其中原，其中 I IIIIIII、V V和和 XI XI 型胶原为型胶原为成纤维胶原成纤维胶原。I I 型胶原在动物体内含型胶原在动物体内含量最多，已被广泛应用量最多，已被广泛应用于生物医用材料和生化于生物医用材料和生化试剂。试剂。l 牛和猪的肌腱、生皮、牛和猪的肌腱、生

37、皮、骨骼是生产胶原的主要骨骼是生产胶原的主要原料。原料。 由各种物种和肌由各种物种和肌体组织制备的胶原差异体组织制备的胶原差异很小。很小。l最基本的胶原结构为由三条肽链最基本的胶原结构为由三条肽链组成的三股螺旋绳状结构，直径组成的三股螺旋绳状结构，直径为为1 11.5nm1.5nm，长约，长约3000nm3000nm，每条，每条肽链都具有左手螺旋二级结构。肽链都具有左手螺旋二级结构。l胶原分子的两端存在两个小的短胶原分子的两端存在两个小的短链肽，称为链肽，称为端肽，不参与三股螺端肽，不参与三股螺旋绳状结构旋绳状结构。端肽是免疫原性识。端肽是免疫原性识别点，可通过酶解将其除去。除别点，可通过酶解

38、将其除去。除去端肽的胶原称为不全胶原，可去端肽的胶原称为不全胶原，可用作生物医学材料。用作生物医学材料。 胶原可以用于制造组织工程支架材料（人造皮胶原可以用于制造组织工程支架材料（人造皮肤、骨组织损伤修复神经组织损伤修复等）、药物肤、骨组织损伤修复神经组织损伤修复等）、药物释放载体材料等。释放载体材料等。胶原在应用时必须交联胶原在应用时必须交联，以控制，以控制其物理性质和生物可吸收性。其物理性质和生物可吸收性。 戊二醛和环氧化合物戊二醛和环氧化合物是常用的交联剂。残留的是常用的交联剂。残留的戊二醛会引起生理毒性反应，因此必须注意使交联戊二醛会引起生理毒性反应，因此必须注意使交联反应完全。反应完

39、全。胶原交联以后，酶降解速度显著下降。胶原交联以后，酶降解速度显著下降。 明胶明胶 明胶是经高温加热变性的胶原，是胶原部分水明胶是经高温加热变性的胶原，是胶原部分水解产物，解产物，通常由动物的骨骼或皮肤经过蒸煮、过滤、通常由动物的骨骼或皮肤经过蒸煮、过滤、蒸发干燥后获得。明胶在冷水中溶胀而不溶解，但蒸发干燥后获得。明胶在冷水中溶胀而不溶解，但可溶于热水中形成粘稠溶液，冷却后冻成凝胶状态。可溶于热水中形成粘稠溶液，冷却后冻成凝胶状态。 纯化的医用级明胶比胶原成本低，在机械强度纯化的医用级明胶比胶原成本低，在机械强度要求较低时可以替代胶原用于生物医学领域。要求较低时可以替代胶原用于生物医学领域。

40、明胶可以制成多种医用制品，如膜、管等。由明胶可以制成多种医用制品，如膜、管等。由于明胶溶于热水，在于明胶溶于热水，在60608080水浴中可以制备浓度水浴中可以制备浓度为为5 52020的溶液，如果要得到的溶液，如果要得到 25253535的浓的浓溶液，则需要加热至溶液，则需要加热至 9090100100。 为了使制品具有适当的机械性能，为了使制品具有适当的机械性能，可加入甘油可加入甘油或山梨糖醇作为增塑剂或山梨糖醇作为增塑剂。 用戊二醛和环氧化合物作交联剂可以延长降解用戊二醛和环氧化合物作交联剂可以延长降解吸收时间。吸收时间。第三节第三节 合成可降解高分子材料合成可降解高分子材料 虽然天然可

41、降解高分子材料具有良好的生物相虽然天然可降解高分子材料具有良好的生物相容性和生物活性，但毕竟来源有限，远远不能适应容性和生物活性，但毕竟来源有限，远远不能适应快速发展的现代医疗事业的需求。因此，人工合成快速发展的现代医疗事业的需求。因此，人工合成的生物降解高分子材料有了快速发展的空间。的生物降解高分子材料有了快速发展的空间。 合成可降解高分子材料多数属于能够在温和生合成可降解高分子材料多数属于能够在温和生理条件下发生水解的生物吸收性高分子，降解过程理条件下发生水解的生物吸收性高分子，降解过程一般不需要酶的参与。一般不需要酶的参与。 lPGA体内降解为羟基乙酸lPLA体内降解为乳酸l共聚物PLG

42、A可通过调节两者比例来调控其降解时间和机械强度lPGA是由它的二聚物开环聚合得到。lPGA具有规整的分子结构和高度结晶性，其熔点高，机械性能好，在有机溶剂中难溶。lPLA制备：通过乳酸的二聚物在催化剂存在下开环聚合而制得；通过乳酸在溶剂存在下直接脱水缩合。P-L-LA；P-D-LA；P-D,L-LAlP-L-LA具有良好的力学性能，且降解吸收时间很长，一般为3年，适用于制作内植骨固定装置；P-D,L-LA降解和吸收的速度较快，一般为3-6月，常用于药物缓释系统和软组织修复材料。 由由乙交酯或丙交酯开环聚合乙交酯或丙交酯开环聚合得到的聚酯得到的聚酯PGAPGA或或PLAPLA的反应式如下式所示。

43、的反应式如下式所示。OOROOR乙交酯（R = H）丙交酯（R = CH3)催化剂 OCHCOnRPGA（R = H）PLA（R = CH3） 由乙交酯或丙交酯开环聚合得到的由乙交酯或丙交酯开环聚合得到的PGAPGA或或PLAPLA也也称为称为聚乙交酯或聚丙交酯聚乙交酯或聚丙交酯。由两种交酯共聚得到的。由两种交酯共聚得到的聚酯，叫聚酯，叫聚乙丙交酯聚乙丙交酯PLGAPLGA。 PLGAPLGA的组成（的组成（GAGA、PLAPLA摩尔比）在摩尔比）在25:7525:7575:2575:25之间时，共聚产物为无定形玻璃态高分子，性能接之间时，共聚产物为无定形玻璃态高分子，性能接近于近于PLAPLA，玻璃转化温度在，玻璃转化温度在50506060。组成为。组成为90:1090:10的聚乙丙交酯的性质接近于的聚乙丙交酯的性质接近于PGAPGA，但柔顺性改善，但柔顺性改善，可作为生物吸收材料在临床上应用。可作为生物吸收材料在临床上应用。 这些聚合物的熔点（这些聚合物的熔点（T Tm m）和热分解）和热分解(T(Td