第7章 亲核加成反应-d

1、第第7 7章章 亲核加成反应亲核加成反应 内容提要：内容提要：一、碳碳重键的亲核加成（一、碳碳重键的亲核加成（氰乙基化反应，氰乙基化反应，MachwalMachwal加成加成） 二、羰基的亲核加成（二、羰基的亲核加成（立体选择性立体选择性）三、羧酸衍生物与亲核试剂的反应（三、羧酸衍生物与亲核试剂的反应（Claisen 缩合缩合）四、金属氢化物与羰基的加成反应四、金属氢化物与羰基的加成反应 五、五、 ,-不饱和羰基化合物的加成反应不饱和羰基化合物的加成反应六、六、 碳碳-氮重键的亲核加成反应（氮重键的亲核加成反应（ Mannich 反应反应） C NCNCSCO第第7 7章章 亲核加成反应亲核加

2、成反应 NO2CHOCORCOORCONH2CNSO2RCCY碳碳- -杂重键的亲核加成：杂重键的亲核加成：碳碳- -碳重键的亲核加成：碳重键的亲核加成：Y为强吸电子为强吸电子基团，基团，如：如：一、碳碳重键的亲核加成反应一、碳碳重键的亲核加成反应（一）碳碳双键的亲核加成（一）碳碳双键的亲核加成Y:NO2CHOCORCOORCONH2CNSO2R1.1.反应机理反应机理CCY+ENuCCHNuYCCHNuY+ECCHNuYEPhCCHCNPhCNHPhCCHCNPhCNCCPhPhCNCNHCNCNHC6H5OHC6H5OCH2CH2CNCH2CHCNNH3CH2CHCNH2NCH2CH2CN

3、二苯胺H2NCH2CH2CNH2NCH2CH2COOHH2O（一）碳碳双键的亲核加成（一）碳碳双键的亲核加成2.2.氰乙基化反应氰乙基化反应反应通常在碱性条件下进行。反应通常在碱性条件下进行。CH3CCH3OKOHCH3CCOCH2CH2CN3CH2CHCN3该反应可看成是丙烯腈与含活泼氢的化合物所发生的该反应可看成是丙烯腈与含活泼氢的化合物所发生的加成反应。加成反应。R2CCRCROR3. Micheal 加成反应加成反应RR2CCRCRORR2CCRCRORR2CCRCROHRR2CCRCROHH（一）碳碳双键的亲核加成（一）碳碳双键的亲核加成碳负离子对缺电子的碳负离子对缺电子的C=C双键

4、（双键连有吸电子基）双键（双键连有吸电子基）的加成反应。的加成反应。机理：机理：Micheal Micheal 加成的反应体系：加成的反应体系：底物：底物：R CHCH ZZ: 含杂原子的不饱和键且与双键共轭的基团含杂原子的不饱和键且与双键共轭的基团CH2CHC HOCH2CHC ROCH2CHC OROCH2CHC NCH2CHNO2试剂：试剂：能够产生能够产生C的试剂：的试剂：CH3COCH2COOEtNCCH2COOEtRCH2NO2CH2COOEt23. Micheal 加成反应加成反应氰乙基化反应是氰乙基化反应是Micheal Micheal 加成的特例。加成的特例。Micheal

5、加成是形成加成是形成C-C单键的一般方法之一。单键的一般方法之一。例例如，常用来合成甾族化合物的脂环体系：如，常用来合成甾族化合物的脂环体系：3. Micheal 加成反应加成反应OCH3HCO2C2H5C2H5OOCH3HCHOCH3CH2COCH CH2(CH3)3COOCH3CH2CHOH2CCOH3CH2COHH2O，HCO2HCH3H3CO第一步：第一步：Claisen酯缩合酯缩合第二步：第二步：Michael加成加成（二）碳碳叁键的亲核加成反应（二）碳碳叁键的亲核加成反应C2H5OHCCHHKOHCH2CHOC2H5相对于烯烃，炔烃易于进行亲核加成反应。其相对于烯烃，炔烃易于进行亲

6、核加成反应。其原因原因是如果发生亲电加成，生成的碳正离子较不稳定。是如果发生亲电加成，生成的碳正离子较不稳定。CC+EECCCCE即：sp2sp杂化杂化+EECCCE即：sp3sp2杂化杂化CCC(A)(B)碳正离子碳正离子A A不如不如B B稳定，其能量差一般为稳定，其能量差一般为41.8kJmol41.8kJmol1 1。（二）碳碳叁键的亲核加成反应（二）碳碳叁键的亲核加成反应NHOOHNOHCCHNOCHCHH2OOHNOCHCH2应用实例：应用实例：用与苯乙烯类似的方法，该反应产物聚合成聚乙烯基用与苯乙烯类似的方法，该反应产物聚合成聚乙烯基吡咯烷吡咯烷-2- -2- 酮（酮（PVPPV

7、P）。）。 PVPPVP作为一种合成水溶性高分作为一种合成水溶性高分子化合物，具有水溶性高分子化合物的一般性质，胶子化合物，具有水溶性高分子化合物的一般性质，胶体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶或凝聚体保护作用、成膜性、粘结性、吸湿性、增溶或凝聚作用，但其最具特色，因而受到人们重视的是其优异作用，但其最具特色，因而受到人们重视的是其优异的溶解性能及生理相容性。的溶解性能及生理相容性。除了除了CCC NCNCSCO均可与亲核试剂发生加成反应。均可与亲核试剂发生加成反应。底物底物 试剂试剂底物的性质底物的性质E EE ENuNu亲电性亲电性亲电性：亲电性：底物的底物的中心碳原子带有中心碳原子

8、带有部分的正电荷。部分的正电荷。NuNu- -亲核性亲核性亲核性：亲核性：底物中心底物中心碳原子带有部分负碳原子带有部分负电荷。电荷。二、羰基的亲核加成反应二、羰基的亲核加成反应（一）亲核加成反应机理（一）亲核加成反应机理碱催化：碱催化：COBANuCABONuH或或E E+ +CABONuCABOHNu慢慢 试剂进攻羰基上试剂进攻羰基上C原子，生成氧负离子的一步原子，生成氧负离子的一步 是决定反应速率的一步。是决定反应速率的一步。 为使亲核试剂的负电荷裸露出来，增加亲核性，为使亲核试剂的负电荷裸露出来，增加亲核性， 常需碱催化：常需碱催化：HNu + BNu + HB二、羰基的亲核加成反应二

9、、羰基的亲核加成反应+ HACOHBACOHBNuNuHAACOHBNu+ HA酸催化：酸催化：ACBOBHACOHBACOHA- A羰基质子化，可以提高羰基的反应活性，羰基质子化，可以提高羰基的反应活性， 羰基质子化后，氧上带有正电荷，很不稳定，羰基质子化后，氧上带有正电荷，很不稳定，电子发生转移，使碳原子带有正电荷。电子发生转移，使碳原子带有正电荷。决定反应速率的一步，是决定反应速率的一步，是NuNu - -进攻中心碳原子的一步。进攻中心碳原子的一步。（一）亲核加成反应机理（一）亲核加成反应机理+酸除了活化羰基外，还能与羰基形成氢键：酸除了活化羰基外，还能与羰基形成氢键：COH Cl 质子

10、性溶剂也起到同样作用：质子性溶剂也起到同样作用：COH Sol 都使羰基活化。都使羰基活化。（二）羰基加成的活性（二）羰基加成的活性1. 底物底物 反应活性取决于羰基的中心碳原子带有正电荷的反应活性取决于羰基的中心碳原子带有正电荷的多少及空间效应。多少及空间效应。（一）亲核加成反应机理（一）亲核加成反应机理HCHORCHO RCOCH3RCORC6H5COCH3（1）电子效应）电子效应当羰基与具有当羰基与具有+I或或+C的基团直接相的基团直接相连时，由于增加了中心碳原子的电连时，由于增加了中心碳原子的电子云密度，故使反应活性降低。子云密度，故使反应活性降低。COY当当Y: C C, C C,

11、Ph时，基团具有时，基团具有+C效应，效应，羰基活性降低。羰基活性降低。K104CH3CHOHCNCHCH3OHCNPhCHOK=210HCNCHPhOHCN（二）羰基亲核加成的活性（二）羰基亲核加成的活性CClClClCOOHHHCCl3CHOH2OCCl3CHOHOH Cl3C 是强吸电子基团，使是强吸电子基团，使 羰基带有更多的正电荷；羰基带有更多的正电荷； 产物中形成分子内氢键，使产物中形成分子内氢键，使 产物稳定，平衡向右移动。产物稳定，平衡向右移动。(2) (2) 空间效应空间效应与羰基相连的基团空间效应越大，越不利于反应进行。与羰基相连的基团空间效应越大，越不利于反应进行。CCH

12、3CH3CH2OHCNCCH3CH3CH2OHCNK 1C(CH3)3(CH3)3OK N O X试剂的亲核性依次减弱试剂的亲核性依次减弱如：如：CH3 NH2 OH 试剂可极化度越大，越有利于亲核加成反应。试剂可极化度越大，越有利于亲核加成反应。CH3CHO + H2OCH3CH(OH)2K 1CH3CHO + HCNCH3CHOHCNK 104（二）亲核加成的活性（二）亲核加成的活性COEtEtHCNEt2COHCNK=38COEtEtNaHSO3Et2COHSO3NaK=4 10-4 对于羰基的亲核加成反应，对于羰基的亲核加成反应， 碳负离子作为进攻碳负离子作为进攻试剂，亲核性最强，这里

13、予以着重介绍。试剂，亲核性最强，这里予以着重介绍。（二）亲核加成的活性（二）亲核加成的活性具有较小体积的亲核试剂，利于反应进行。具有较小体积的亲核试剂，利于反应进行。2. 试剂的亲核性试剂的亲核性1. Wittig 反应反应Wittig 试剂：试剂：Ph3PC R2Ph3PCH2膦的内鎓盐膦的内鎓盐膦的叶立德膦的叶立德 (ylid)Wittig 试剂与羰基发生亲核加成反应，生成烯烃：试剂与羰基发生亲核加成反应，生成烯烃：COPh3PCRRCCRRPh3PCHR(n-Bu)3PCHR(RO)3P CHR（三）亲核加成反应的实例（三）亲核加成反应的实例（1）反应机理）反应机理CO +Ph3PCR2

14、COR2CPPh3COR2CPPh3COR2CPPh3CCRR+ PPh3O氧膦环丁烷中间体氧膦环丁烷中间体三苯基氧膦是非常稳定的，反应向右进行。三苯基氧膦是非常稳定的，反应向右进行。1. Wittig 反应反应Wittig 试剂是膦盐在强碱的作用下制备的：试剂是膦盐在强碱的作用下制备的：Ph3P + XCHRRCHRRPh3PXBu-LiCHRRPh3PWittig 反应应用范围很广。反应应用范围很广。CRR(H)O:R, ArCZCH2R(H)OZ: OH, OR, NR2,对于对于CCCO 试剂只与羰基作用。试剂只与羰基作用。1. Wittig 反应反应Ph3PCHCH3CHCH3COO

15、CH2CH3CHOCOOCH2CH3CH Ph3P OPh3PCHOCH3OCHOCH3H+H2OCHOP PP Ph h3 3O OO OC CO OC CH H3 3O OC CO OC CH H3 3+vA乙酸酯1. Wittig 反应反应2. 羟醛缩合羟醛缩合 (Aldol Reaction)含含-氢的醛或酮氢的醛或酮在酸或碱的催化下在酸或碱的催化下缩合反应缩合反应- 羟基醛或酮羟基醛或酮羟醛缩合羟醛缩合CH3CHO + CH3CHOOHCH3CHCH2COHOH反应机理：反应机理：碱催化：碱催化：HO+ H CH2CHOHOH + CH2CHOCH2CHOStep 1烯醇负离子烯醇负

16、离子CH3CHOCHOCH2CH2CHOCH3CHOCH2CHOStep 2An alkoxide ionStep 3CH3CHOCH2CHOHOH CH3CHCH2CHOHOOHStronger baseWeakerbase碱催化利于醛的缩合，而不利于酮的缩合。碱催化利于醛的缩合，而不利于酮的缩合。2. 羟醛缩合羟醛缩合 (Aldol Reaction)酸催化：酸催化：CH3CCH3O+ HClCH3CCH2OHH + ClCH3CCH2OH-HClCH3CCH2OH+ CCH3CH3OHCH3CCH2OHCCH3CH3OH羰基质子化及烯醇的生成羰基质子化及烯醇的生成烯醇进攻质子化的羰基烯醇

17、进攻质子化的羰基CH3CCH2OHCCH3CH3OHCH3CCHOCCH3CH3OH2H-H2O, -HCH3CCHOCCH3CH3酮的缩合反应常在酮的缩合反应常在酸催化下进行。酸催化下进行。2. 羟醛缩合羟醛缩合 (Aldol Reaction) 羟醛缩合反应的分类羟醛缩合反应的分类a. 自身缩合：自身缩合：同种分子之间缩合。同种分子之间缩合。C6H5CHO + CH3CHO稀NaOH50？Claisen-Schmidt反应反应b.交叉缩合：交叉缩合：不同分子之间的缩合。不同分子之间的缩合。 两种醛都有两种醛都有-H。产物复杂，难分离，合成意义产物复杂，难分离，合成意义不大。不大。 一种有一

18、种有-H的醛（酮），另一种无的醛（酮），另一种无-H的醛。的醛。肉桂醛90%CCHCHOH反式为主2. 羟醛缩合羟醛缩合 (Aldol Reaction)羟醛缩合反应的意义：羟醛缩合反应的意义： 增长碳链增长碳链，构建，构建分子骨架分子骨架。 向分子中引入向分子中引入多个官能团多个官能团：羟基、双键、羰基。：羟基、双键、羰基。 不对称合成中不对称合成中构建多个相邻的手性中心构建多个相邻的手性中心。c.c.分子内的缩合：分子内的缩合： 含有含有-H-H的的二元醛或酮二元醛或酮； 碳链足够长碳链足够长，利于形成，利于形成五、六元五、六元环。环。羟醛缩合反应的分类：羟醛缩合反应的分类：稀OH_HOO

19、O2. 羟醛缩合羟醛缩合 (Aldol Reaction)【应用应用】华法林华法林（Warfarin,一种抗凝血药一种抗凝血药）的合成：的合成：第一步：第一步：羟醛缩合反应羟醛缩合反应（Claisen-Schmidt）。）。第二步：麦克尔第二步：麦克尔（Michael）加成反应加成反应CHOCH3COCH3CHCHCOCH3（苄叉丙酮）+10%NaOH25OOHOOOHOOOH2O,TEBA回流+（华法林，Warfarin）香豆素苄叉丙酮2. 羟醛缩合羟醛缩合 (Aldol Reaction)3. 羰基亲核加成的立体选择性羰基亲核加成的立体选择性（1）当羰基邻位的碳原子是手性碳原子时，用）当羰

20、基邻位的碳原子是手性碳原子时，用LiAlH4和和NaBH4还原羰基或格氏试剂与羰基加成还原羰基或格氏试剂与羰基加成时，时，亲核试剂在空间有一定的选择性，加成满足亲核试剂在空间有一定的选择性，加成满足Cram规规则一则一： 羰基与不对称碳原子相连时，反应试剂从空羰基与不对称碳原子相连时，反应试剂从空阻较小的基团之间进攻羰基得到主要产物。阻较小的基团之间进攻羰基得到主要产物。M MS SL LR RO ONuM MS SL LR RO ON Nu u加成时的优势构象是：加成时的优势构象是：羰基处在羰基处在M M和和S S之间之间。C C2 2H H5 5H HC C6 6H H5 5H H3 3C

21、 CO OC C6 6H H5 5H HC C2 2H H5 5O OH HC CH H3 3H HC C6 6H H5 5H HC C2 2H H5 5H HC CH H3 3H HO O+75%25%NaBH3-H（2）当羰基化合物存在分子内氢键时，加成的立体）当羰基化合物存在分子内氢键时，加成的立体选择性满足选择性满足Cram规则二：规则二： 羰基邻位的不对称碳原子上有羰基邻位的不对称碳原子上有-OH, -NH2等能与羰等能与羰基氧形成氢键的基团时，基氧形成氢键的基团时，亲核试剂从含氢键环的空亲核试剂从含氢键环的空间阻碍较小的一边对羰基加成。间阻碍较小的一边对羰基加成。Y YH HL L

22、S SN Nu uNuO OR RY YL LS SO OR RH HP Ph hO OM Me eM Me eP Ph hO OP Ph hM Me eO OM Me eH HO OP Ph hM Me e+90%10%BrMg-MeMe-MgBrP Ph hM Me eO OM Me eM Me eP Ph hO OH H一定条件3. 羰基亲核加成的立体选择性羰基亲核加成的立体选择性（3）Cornforth规则：规则：当酮的当酮的-碳原子连有卤素原子碳原子连有卤素原子时，由于卤原子与羰基的偶极相互作用，使时，由于卤原子与羰基的偶极相互作用，使酮的优势酮的优势构象是卤原子与羰基处于同一平面的

23、反位构象是卤原子与羰基处于同一平面的反位。试剂优先。试剂优先从空间阻碍最小的一边进攻。从空间阻碍最小的一边进攻。C Cl lC CH H3 3H HC CH H3 3O OC Cl lH HC CH H3 3H HO OC CH H3 3C C2 2H H5 51) C2H5MgBr2)H2O但是，当但是，当-碳原子连接的烃基较大，产生的空间效应碳原子连接的烃基较大，产生的空间效应与氯原子的空间效应相差不大时，则与氯原子的空间效应相差不大时，则Cornforth规则受规则受到限制。到限制。3. 羰基亲核加成的立体选择性羰基亲核加成的立体选择性三、羧酸衍生物与亲核试剂的反应三、羧酸衍生物与亲核试

24、剂的反应1. 反应机理反应机理NuCRLOHCNuRLOHCNuRLOHCNuRO+ HLL: 离去基团离去基团加成消除反应加成消除反应在在Nu上引入酰基的反应上引入酰基的反应2.2.反应活性反应活性作为酰基化试剂，其活性为：作为酰基化试剂，其活性为：RCOClRCOSR(RCO)2ORCOORRCONH2X: 具有具有-I效应，效应，CCl键的极性大。键的极性大。酯中烷氧基具有酯中烷氧基具有+C效应效应，增大了酰基与烷氧基间，增大了酰基与烷氧基间的电子云密度，使酰氧键难于断裂。的电子云密度，使酰氧键难于断裂。酰胺中的酰胺中的NH2的的+C效应效应，使羰基的反应活性降低。，使羰基的反应活性降低

25、。酸酐中的酰基是吸电子基团酸酐中的酰基是吸电子基团，使酰氧键易于断裂，使酰氧键易于断裂，酸酐的反应活性比酯大。酸酐的反应活性比酯大。 也可从离去基团的难易来理解。也可从离去基团的难易来理解。三、羧酸衍生物与亲核试剂的反应三、羧酸衍生物与亲核试剂的反应酯的水解：酯的水解：R COOR酰氧键酰氧键的断裂的断裂烷氧基的烷氧基的断裂断裂 无论是酸催化还是无论是酸催化还是碱催化，一般发生酰氧碱催化，一般发生酰氧键断裂。键断裂。酸催化反应机理：酸催化反应机理：RCOORHCOHORRC OROHOH2R快(慢慢) )H2O+ +3. 反应举例反应举例三、羧酸衍生物与亲核试剂的反应三、羧酸衍生物与亲核试剂的

26、反应COHOHRRCOOHC OROHORHHORH+ROH + H当当R为：为：CR1R2R3*时，由于发生酰氧键断裂，时，由于发生酰氧键断裂，所以，得到构型保留产物。所以，得到构型保留产物。RO - 比比ROH 不易离去不易离去碱催化：碱催化：OHC OROOHR慢RCOOHRCOORROROHRCOO +羧酸根离子的生成，使碱催化下羧酸根离子的生成，使碱催化下的酯水解反应不可逆；但酸催化的酯水解反应不可逆；但酸催化的酯水解反应可逆。的酯水解反应可逆。3. 反应举例反应举例若若RO 中的中的C原子是三级碳原子时，在酸催化时，原子是三级碳原子时，在酸催化时，发生烷氧键断裂：发生烷氧键断裂：由

27、于含有三级碳原子基团的空间效应，使得水分子由于含有三级碳原子基团的空间效应，使得水分子难于进攻羰基，同时也不利于质子转移。难于进攻羰基，同时也不利于质子转移。RCOOCRRRHRCOHOCRRRRCOOH+ CRRRH2OCRRRH2O-HCRRRHO3. 反应举例反应举例4. Claisen 酯缩合及相关反应酯缩合及相关反应两个酯分子至少有一个酯分子是含有两个酯分子至少有一个酯分子是含有氢氢在强碱的作用下，相互缩合成在强碱的作用下，相互缩合成羰基酯。羰基酯。2 CH3COC2H5OOC2H5CH3CCH2COC2H5OO反应机理：反应机理：第一步：第一步：CH3COEtONaOC2H5CH2

28、COEtO C2H5OHCH2COEtOCH2COEtOCH3COEtO+CH3C OEtO CH2COEtOCH3COCH2COEtOCH2COEtO+ OC2H5第二步：第二步：第三步：第三步：CH3COCH2COEtO+ OC2H5CH3COCHCOEtOCH3CCHCOEtOOC2H5OH“三乙三乙”的酸性大大强于乙醇，的酸性大大强于乙醇，第三步实际不可逆，第三步实际不可逆，拉动整个反应的进行。拉动整个反应的进行。第四步：第四步：酸化酸化4. Claisen 酯缩合反应及相关反应酯缩合反应及相关反应含一个含一个-氢原子的氢原子的酯缩合，酯缩合，需非常需非常强的碱作用。强的碱作用。CH3

29、CCH3HCOCH2CH3OPh3C-Na+两种不同酯仅一个含两种不同酯仅一个含 -氢：氢：COC2H5O+ CH3COOC2H5(1) NaOC2H5COCH2COOC2H5(2) H+(60%)CH2COC2H5O+ C2H5OCOC2H5O(1) NaOC2H5(2) H+CHCOC2H5OCOC2H5O(65%)4. Claisen 酯缩合反应及相关反应酯缩合反应及相关反应HCOOEtNaHH3OOOCHO含含-H的醛、酮、腈都能酯发生缩合反应。的醛、酮、腈都能酯发生缩合反应。一般选用无一般选用无-H的酯作为底物：的酯作为底物：分子内也能发生酯缩合反应分子内也能发生酯缩合反应Dieck

30、mann反应：反应：CH2CH2COOC2H5CH2CH2COOC2H5(1) NaOC2H5, C6H6, 80 (2) H+， 80OHCOOC2H54. Claisen 酯缩合反应及相关反应酯缩合反应及相关反应四、金属氢化物与羰基的加成反应四、金属氢化物与羰基的加成反应络合金属氢化物：络合金属氢化物：LiAlH4NaBH4负氢的给予体负氢的给予体LiAlH4COHCORCOClCOORCCC CCOOH不不 还还 原原NaBH4还原还原 不不 还还 原原NaBH4的选择的选择性强性强还原还原LiAlH4的的还原反应还原反应通常在醚通常在醚中进行中进行反应机理：反应机理：四、金属氢化物与羰

31、基的加成反应四、金属氢化物与羰基的加成反应COCH3H3AlHCHH3COCH3LiLiH3AlLiH3AlOCH(CH3)2CH3COCH3LiH2AlOCH(CH3)2CH3COCH33CH3COCH3LiHAlOCH(CH3)24LiAlOCH(CH3)22再水解，得醇。再水解，得醇。反应实质：亲核加成。反应实质：亲核加成。实验表明：实验表明：氢转移的速率依次降低，因烷氧基取代基氢转移的速率依次降低，因烷氧基取代基不利于氢负离子除去。不利于氢负离子除去。选择性还原：选择性还原：CH2CHCHCHCHOLiAlH4or NaBH4CH2CHCHCHCH2OHNaBH4COOEtOHHOCO

32、OEtCH3OH四、金属氢化物与羰基的加成反应四、金属氢化物与羰基的加成反应一般来说，一般来说，NaBHNaBH4 4不还原酯，下列反应为什么能进行？不还原酯，下列反应为什么能进行？无水乙醇作溶剂，室温反应无水乙醇作溶剂，室温反应4h， 产率产率85%NH3COOCCOOCH3NaBH4NHOH2CCH2OH五、五、 ,-不饱和羰基化合物的加成反应不饱和羰基化合物的加成反应1. 反应机理反应机理CCCORNuCCC ORNuNuC CCORH 1,4-加成加成C C C ORNuC C CNuORC C CNuOHRH1,2-加成加成2. 影响加成方式的因素影响加成方式的因素羰基活性大，试剂的亲核性强时，两者空间位阻羰基活性大，试剂的亲核性强时，两者空间位阻都小时，一般按都小时，一般按