化学原料药工艺研发和工艺验证

1、2022-5-222022-5-22化学原料药工艺研发和工艺验证 目 录第01章：原料药工艺验证的基础知识第02章：工艺验证实践问题解析第03章：原料药工艺变更研究化学原料药工艺研发和工艺验证第01章：原料药工艺验证的基础知识1.1-工艺验证的定义1.2-工艺验证的前提条件1.3-工艺验证的关键法规条文化学原料药工艺研发和工艺验证1.1-工艺验证的定义2010版GMP通则定义：第140条（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2010版GMP附录确认和验证定义第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用

2、途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的在验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。化学原料药工艺研发和工艺验证自己研发规定的参数，建议开发开放式工艺国家批准的要求大生产方面，研发部门基本不涉及1.2-工艺验证的前提条件A-工艺：已经形成比较明确、清晰、成熟的工艺，关键步骤和关键参数得到足够能力展示和初步评估，控制策略清晰可靠，评价标准具有说服力。B-人员：参加的技术人员和管理人员对于工艺有足够深足够深刻的理解刻的理解，对于车间管理和GMP规范较为熟悉。直接从事药品生产一线人员经过培训，并体检合格。C-文件：有书面成文的工艺

3、规程，得到评估或者批准；各支持SOP具备；各支持记录起草并通过审核；验证方案起草并经过审核和批准。（工艺验证后必须遵循GMP，临床必须GMP）化学原料药工艺研发和工艺验证仿制药要有参比制剂1.2-工艺验证的前提条件D-物料：来自评估并批准的合格供应商，经过检验并合格；数量足够。E-仪表和一起：经检验并合格，有相关SOP和记录支持F-厂房设施和设备：管理规范，有SOP支持，经过验证并处于有效期内。G-分析方法：已经研发并多次使用，经过分析方法验证有效H-清洁方法：有多次使用经验，得到初步评估，已经起草、审核并得到批准的验证方案。化学原料药工艺研发和工艺验证供应商研发时尽量不要换，否则重新研究1.

4、3-工艺验证的关键法规条文2010版GMP通则：第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更是，应当进行确认或验证，必要是，还应当经药品监督管理部门批准。化学原料药工艺研发和工艺验证报上级批准的如药典的变化1.3-工艺验证的关键法规条文2010版GMP附录确认和验证要求：第六章 工艺验证第十九条-参见前面第二十条 企业应当有书面文件确定产品的关

5、键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。化学原料药工艺研发和工艺验证建立范围工艺参数，不易产生偏差最差工艺条件挑战你的工艺选择最大和最小规格1.3-工艺验证的关键法规条文2010版GMP附录确认和验证要求：第六章 工艺验证第十九条-参见前面第二十条 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺

6、控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。化学原料药工艺研发和工艺验证建立范围工艺参数，不易产生偏差最差工艺条件挑战你的工艺选择最大和最小规格1.3-工艺验证的关键法规条文2010版GMP附录确认和验证要求：第六章 工艺验证第二十二条 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。（一般企业选择是商业的最小批量）第二十三条 工艺验证前至少完成以下工作：（一）厂

7、房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过确认和验证。（二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。（三）用于工艺验证批次生产的关键物料应当有批准的供应商提供，否则需要评估可能存在的风险。化学原料药工艺研发和工艺验证1.3-工艺验证的关键法规条文2010版GMP附录确认和验证要求：第六章 工艺验证第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。化学原料药工艺研发和工艺验证1.3-工艺验证的关键法规条

8、文2010版GMP附录确认和验证要求：第六章 工艺验证第二十五条 工艺验证方案应当至少包括以下内容：（一）工艺的简短描述（包括批量等）（二）关键质量属性的概述及可接受程度（三）关键工艺参数的概述及其范围（四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述（五）所要使用的主要设备、设施清单以及它们的校准状态（六）成品放行的质量标准（七）相应的检验方法清单（八）中间控制参数及其范围化学原料药工艺研发和工艺验证研发工作的主要起点1.3-工艺验证的关键法规条文2010版GMP附录确认和验证要求：第六章 工艺验证第二十五条 工艺验证方案应当至少包括以下内容：（九）拟进行的额外实验，以及测试项目的可接受标准，

9、和已验证的用于测试的分析方法；（十）取样方法及计划（十一）记录和评估结构的方法（包括偏差处理）（十二）职能部门的职责（十三）建议的时间进度表化学原料药工艺研发和工艺验证1.3-工艺验证的关键法规条文2010版GMP附录确认和验证要求：第六章 工艺验证第二十六条 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。化学原料药工艺研发和工艺验证1.3-工艺验证的关键法规条文2010版GMP附录确认和验证要求：第六章 工艺验证第二节 持续工艺确认第二十七条 在产品的生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质

10、量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。第二十八条 在产品的生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整化学原料药工艺研发和工艺验证1.3-工艺验证的关键法规条文2010版GMP附录确认和验证要求：第六章 工艺验证第二节 持续工艺确认第二十九条 持续工艺确认应当按照批准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。第三十条 持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。化

11、学原料药工艺研发和工艺验证1.3-工艺验证的关键法规条文2010版GMP附录确认和验证要求：第六章 工艺验证第三节 同步验证第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短期可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法进行验证批次的生产。（如孤儿药）第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准第三十三条 因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。化学原料药工艺研发和工艺验证第02章：工艺验证实践问题解析2.1-工艺验证团队的组成2.2-工艺验证的时间节点2.3-工艺验证的产品是否可以销售2.4-

12、工艺验证和清洁验证的关系2.5-工艺验证中的偏差处理2.6-工艺验证的批次数问题2.7-工艺验证的批量问题2.8-工艺验证的稳定性实验问题2.9-返工和重新加工工艺是否需要验证？2.10-技术转移和工艺验证的关系2.11-工艺验证批记录问题2.12-CTD撰写相关问题化学原料药工艺研发和工艺验证第02章：工艺验证实践问题解析2.1-工艺验证团队的组成研发阶段工艺验证团队组成包括-研发部-生产部-设备部 密切相关-物料部-工程部-QC-QA-法规部门化学原料药工艺研发和工艺验证第02章：工艺验证实践问题解析如果在商业化生产阶段，工艺验证团队组成-生产部-设备部-物料部-工程部-QC-QA研发人员

13、偶尔会提供支持化学原料药工艺研发和工艺验证2.2-工艺验证的时间节点-小试初期和中期，不需要进行工艺验证，因为工艺筛选阶段，一直处于变化和优化过程中，没有验证的基础。-小试末期，工艺基本定型；但是由于生产批量过小，也不适合进行工艺验证。（实验室做批次工艺验证不被认可）化学原料药工艺研发和工艺验证2.2-工艺验证的时间节点-中试初期（12）批，工艺仍然不稳定，处于小试-中试转换阶段，工艺是否可以进行放大，还需要考察，也不适合进行工艺验证。-中试末期中试末期，根据中试的结论，觉得是否进行工艺验证。验证批量规模，和中试规模相关联。如果产品要用于临床试验，按照药品注册管理办法的要求，需要在符合GMP要

14、求车间内生产；这个阶段也是进行工艺验证的时机。工艺验证越靠后越好。化学原料药工艺研发和工艺验证2.3-工艺验证的产品是否可以销售制剂产品1-研发阶段产品，工艺验证后不能销售2-商业化生产阶段，如果是重大变更涉及的工艺验证，产品也不能销售，需要补充申请和备案完成后，再考虑。3-商业化生产阶段，定期在验证，无明显变化，可以销售。化学原料药工艺研发和工艺验证2.3-工艺验证的产品是否可以销售原料药产品1-研发阶段产品，最好等核查结束后，再销售。2-商业化生产阶段，如果是重大变更涉及的工艺验证，产品也不能销售，需要补充申请和备案完成后，再考虑。可以卖国外，如非洲。3-商业化生产阶段，定期在验证，无明显

15、变化，可以销售。4-任何时候销售给非规范的市场，都是可以的。化学原料药工艺研发和工艺验证2.4-工艺验证和清洁验证的关系最好的做法：清洁验证先进行，然后进行工艺验证。现实做法：清洁验证和工艺验证同时进行，需要考虑批次安排。不能接受的做法：先进行工艺验证，然后再进行清洁验证。化学原料药工艺研发和工艺验证例如，如果清洁SOP要求某进口制剂生产3批产品，然后清洗依次。那么清洁验证和工艺验证整合后的安排是，生产9批产品，中间插入3次清洁取样，构成一个清洁循环。AAACAAACAAAC企业要根据产品确定清洗批次，ACACAC化学原料药工艺研发和工艺验证2.5-工艺验证中的偏差处理如果偏差不涉及工艺本身，

16、是支撑条件发生偏差，不否决工艺，比如停电等因素只需要按照流程处理即可。如果偏差涉及工艺，或者无明显偏差，但是最后产品不合格，会否决工艺，需要再次开发或者再次验证。为了减少偏差，1） 可开发开放式工艺，如不写明具体的反应时间，而是写成XXX小时取样，当A低于*%时，停止反应；2）中间体设定返工过程化学原料药工艺研发和工艺验证2.6-工艺验证的批次数问题DO c-GMPs require three successful process validation batches before a new active pharmaceutical ingredient (API) or a finis

17、hed drug product is released for distribution.NO. Neither the cGMP regulations nor FDA policy specifies a minimum number of batches to validate a manufacturing process. The current industry guidance on APIs (see ICH Q7A2 for APIs)also dees not specify a specific number of batches for process validat

18、ion.化学原料药工艺研发和工艺验证2.6-工艺验证的批次数问题EU GMP附录15确认和验证2014年2月份稿要求4.17 生产批次的数量和取样数量应该基于质量风险管理的原则来确定，还需要考虑变异的正常范围、将被建立的趋势，以及提供足够的数据用于评估。每个制造商必须确定和论证必要的生产批次以证实具备高水平的保证，即工艺可以持续生产符合质量的产品。4.18如果没有对4.17条的误解，一般认为如下是可以接受的：连续三批生产将构成对一个工艺的验证，尽管生产批次的替代方法可能被论证，考虑是否是标准生产工艺、是否类似产品或者工艺已经在此地生产。如果最初验证活动是进行三批生产，后续批次的数据可能需要补充

19、进来，作为持续工艺核实的一部分工作。化学原料药工艺研发和工艺验证2.7-工艺验证的批量问题正确理解1-工艺验证批次的批量，不一定是最大批量；最小为大生产的1/102-工艺验证的批量，应该可以对工艺给予充分展示，展示工艺的制造能力。3-和设备PQ有关系4-可能有多个批量。化学原料药工艺研发和工艺验证2.7-工艺验证的批量问题2010版GMP通则第一百六十八条 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。化学原料药工艺研发和工艺验证2.8-工艺验证的稳定性实验问题一般而言，工艺验证批次都需要进行

20、稳定性试验，项目主要加速+长期稳定性试验（一般为合格）（影响因素试验应该是不合格的）如果仅仅是定期再验证，无明显变化，可以只进行长期试验。3批的稳定性试验数据，需要长期保存（15年）。化学原料药工艺研发和工艺验证2.9-返工和重新加工工艺是否需要验证？是否需要在工艺验证中实施特殊补充工艺的验证？对于这些特殊补充工艺，法规接受的验证方法是什么？化学原料药工艺研发和工艺验证2.9-返工和重新加工工艺是否需要验证？2010版GMP定义返工定义返工定义：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工艺，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。

21、（与生产工艺相同）重新加工定义重新加工定义：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。回收定义回收定义：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或者全部，加入到另一批次中的操作。化学原料药工艺研发和工艺验证2.9-返工和重新加工工艺是否需要验证？问：返工需要验证么？如果需要验证，同步放行是不是可以接受？那么是不是需要一个申明来说明验证可能需要很长的一段时间时间？答：如果你回忆一下原料药中返工的定义，是指将一批符合要求或者是不符合要求的物料放回到工艺中去，重新进行已建立的工艺的

22、部分操作叫返工。现在如果你已建立的工艺已经被验证了，我们显然没有必要再去验证返工操作。例如，原料的重结晶步骤已经被验证了，你的返工是再次重结晶，那么我们没有必要去验证这个再次重结晶的步骤。如果该步骤原料就没有被验证，且被用以返工了，也没有必要去验证它。记住只有关键步骤才需要验证。-Q7A：questions and answers（2002版）化学原料药工艺研发和工艺验证2.9-返工和重新加工工艺是否需要验证？2010版GMP规定第一百三十四条 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以

23、及相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。化学原料药工艺研发和工艺验证2.9-返工和重新加工工艺是否需要验证？推荐答案对于返工/重新加工/溶媒套用/树脂反复使用这些情况，更无视的做法是组合拳控制策略：伴随放行的高强度检测+追加稳定性试验+APR（客户反馈）对于溶媒套用工艺，注意被套用的溶媒不要跨工序使用，避免工艺短路，溶媒尽量使用在远离API的工序中。化学原料药工艺研发和工艺验证2.10-技术转移和工艺验证的关系第一种情况：双方配合型技术转移第二种情况：单方配合型技术转移对于第一种情况，由于双方有商业利益的合作，有明确的交付标的和交付文件清单，工艺验证本身就是技术转移的一个工作

24、，可以顺利进行。按照协商的验证方法和考核指标，来进行工艺验证即可。化学原料药工艺研发和工艺验证2.10-技术转移和工艺验证的关系单方配合型技术转移主要指的是，一方配合度差，不能积极提供资料，或者是不愿意积极提供资料；在这种情况下，转入方需要-利用现有资料梳理工艺-进行部分开发工作；-根据自己拟定的最后工艺，来进行工艺验证。化学原料药工艺研发和工艺验证2.11-工艺验证批记录问题用于工艺验证的批记录，管理要点如下-和日常生产批记录可能不一样-包含更多的取样和监控操作-部分操作中断点，和日常生产不一样-一般而言，原件作为工艺验证的一部分存档；-也需要被质量部门审核和评估-是否放行，要考虑产品特点和

25、地区法规-可以采用不同的编号体系化学原料药工艺研发和工艺验证2.12-CTD撰写相关问题3.2.S.2.5工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告；对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版本号，且应有合适人员（如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。化学原料药工艺研发和工艺验证第03章：原料药工艺变更研究3.1-变更分类3.2-变更研究的主要原则3.3-工艺变更申报资料的撰写3.4-案例分析化学原料药工艺研发和工艺验证3.1-变更分类根据已上市化学药品变

26、更研究的技术指导原则（一）变更划分为三类：I类变更属于微笑变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。化学原料药工艺研发和工艺验证国内没有二，FDA有二3.2-变更研究的主要原则（一）药品生产企业或个人是变更研究和研究结果自我评估的主体；（二）全面、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响（三）关于研究用样品的考虑，要求使用至少中试批次来研究；（四）关注关联变更化学原料药工

27、艺研发和工艺验证3.3-工艺变更申报资料的撰写对于原料药的工艺变更，可以分为1-涉及处方变化的工艺变更2-不涉及处方变化的工艺变更申报资料撰写，要掌握如下要点：-变更前后差异分析，例如处方不同、工艺不同的对比分析-对找到的差异进行解释和论证，说明变更后的合理性；-可以采用权威文献、科研报告、自己实际测试数据来支持变更；-控制力度要和当时最新审批水平持平；-一般工艺变更，会需要增加稳定性试验。化学原料药工艺研发和工艺验证3.4-案例分析案例-合成原料药起始物料供应商变更建议：根据目前掌握的情况，如果原料药是合成工艺，起始物料供应商变更，一般不需要申报备案；但是需要执行公司内部的变更流程。文件：1

28、-新的供应商资质2-新的供应商审计报告3-新的供应商小样测试报告4-使用新的物料，生产的三批产品的工艺验证5-3批工艺验证产品的加速试验和长期稳定性试验；6-对比分析报告化学原料药工艺研发和工艺验证最好咨询省局，走公司规程3.4-案例分析案例-生化原料药起始物料变更建议：如果是使用生化类原料来生产原料药，生化类物料的供应商发生变更，建议向省局备案。文件：1-新的供应商资质2-新的供应商审计报告3-新的供应商小样测试报告4-使用新的物料，生产的三批产品的工艺验证5-3批工艺验证产品的加速试验和长期稳定性试验；6-对比分析报告化学原料药工艺研发和工艺验证3.4-案例分析案例-原料药内包材变更建议：因为改变内包材的种类，需要进行补