EGFRTKI耐药后治疗策略实用教案

1、酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗(zhlio)无法根治疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼10月Sawyers et al, 2002 (缓解持续)GIST晚期伊马替尼17月Heinrich et al, 2004 (无事件生存)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudomi et al, 2009Rosell et al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidge et al, 2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosman et al, 2012第1页/共46页第一页，共47页。重复活检(hu jin)：观察越多，发现越多Sequist et al.

2、 Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790M第2页/共46页第二页，共47页。TKI获得性耐药的临床(ln chun)定义 EGFR TKI单药的治疗(zhlio) 存在EGFR敏感突变 或客观临床获益 疾病进展(RECIST标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.第3页/共46页第三页，共47页。问题一：基于影像学评估的RECIST标准(biozhn)是否适用于TKI的耐药？(C

3、ontinuous treatment beyond progression)第4页/共46页第四页，共47页。 61名EGFR M+ 获得性耐药患者准备(zhnbi)参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病(jbng)“复燃”EGFR TKIPD获得性耐药721 天洗脱(x tu)期临床试验14 disease flare47 completed washoutmPFS19个月Chaft, et al. Clin Cancer Res 201123% 发生疾病快速进展导致住院或死亡（flare）中位发生时间：停药后8天相关因素: TTP短(P=0.002), 胸膜转移(P=0.0

4、3), CNS转移 (P=0.01), 与T790M无关仍有依赖TKI控制的肿瘤第5页/共46页第五页，共47页。获得性耐药的局部治疗(zhlio)：MSKCC经验184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PD自局部治疗时间(shjin)中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间(shjin)：22个月中位OS：41个月Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治疗方法N=18肺15 射频消融(RFA)2 放疗2 肺叶切除7 楔形切除1 全肺切除3淋巴结放疗 (纵隔/锁骨上)1肾上腺切除2000122436482040608010020

5、40608010012243648600时间 (月)时间 (月)无进展生存率 总生存率 PFS (%)OS (%)第6页/共46页第六页，共47页。局部消融联合持续TKI治疗单个病灶(bngzo)进展患者 来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症 (EGFR突变或ALK阳性) 所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼 PFS 1定义为进展4个部位 所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续(chx)TKI治疗 PFS 2定义为自局部治疗起至二次进展的时间Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .第7页/共46页第七页，共47页。局部消融联合持续T

6、KI治疗单个病灶(bngzo)进展患者 38例ALK+患者(hunzh)，28例 (74%)进展 中位PFS1 = 9.0个月 27例EGFR突变患者(hunzh)，23例 (85%)进展 中位PFS1 = 13.8个月 所有患者(hunzh)中位PFS1 = 10.3个月 51个进展患者(hunzh)中，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .第8页/共46页第八页，共47页。首先进展部位NPFS1(95% CI)PFS2(95% CI)CNS和/或eCNS259.8个月8.8 13.86.2个月3.

7、7 8.0接受局部(jb)消融治疗和持续TKI治疗患者的PFSPFS1: 9.8mPFS1 + PFS2: 9.8m+6.2m0255075100061218243036时间 (月)PFS (%)Weickhardt AJ,et al. JTO.2012 Dec;7(12):1807-14 .第9页/共46页第九页，共47页。耐药后化疗+TKI和化疗的对比(dub)研究 EGFR突变状态(zhungti)： 70例(90%)患者突变：TKI中位治疗时间15个月 (范围4-51个月) 8例患者突变状态(zhungti)未知：TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月) 两组基线特征均衡，但联合

8、治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始TKI治疗入组患者N=78化疗+厄洛替尼N=34化疗N=44Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.第10页/共46页第十页，共47页。化疗(hu lio) 厄洛替尼治疗获得性耐药的患者化疗+厄洛替尼(N=34)化疗(n=44)OR/HR95%CI; P值ORR (%)4118OR 0.20 (0.05-0.78)0.02中位PFS (月)4.44.2HR 0.79 (0.48-1.29)0.34Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524. 对EGFR-TKI存在获得性耐

9、药 (Jackman标准) 的患者接受后续(hux)化疗或化疗+厄洛替尼治疗 化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动 由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法第11页/共46页第十一页，共47页。Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524.化疗 + 厄洛替尼相比基线的自家改善百分比 (%)4020020406080PD或SDPR化疗4020020406080PD或SDPRPRPD/SDPRPD/SD治疗(zhlio)的最佳疗效第12页/共46页第十二页，共47页。活化(huhu)EGFR突变患者疾病进展后持续易瑞沙治疗：日本研究 回

10、顾性分析134例EGFR基因突变患者 外显子19缺失突变/L858R突变：71/63 易瑞沙起始(q sh)治疗的中位PFS：9.5 (95%CI=7.9-11.1)个月 易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3 (95%CI=11.7-16.9)个月 PD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙组短期3M (n=66)长期3M (n=68)P值PD前：CR/PR44 (67%)31 (46%)0.01出现PD时 PFS 9个月49 (74%)58 (85%)0.11 ECOG PS 0-125 (38%)49

11、 (72%)9个月，无继发EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS9个月，有继发EGFR T790M突变 从另2例PFS9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFR T790M突变Asami K, et al. Lung Cancer 2013; 79:276-282.易瑞沙组P值HR95%CIECOG PS0.0480.60.36-0.99PFS 9个月0.270.80.5-1.2既往评估病灶进展0.020.60.39-0.92易瑞沙长期治疗组9.5年)活化EGFR突变患者对吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治疗(zhlio)获得性耐药 RR

12、 4%；SD 63%；中位无EGFR-TKI治疗(zhlio)间期5个月 (范围2-46 个月) 无EGFR-TKI间期越长，TTP获益越大 无EGFR-TKI治疗(zhlio)间期6个月 vs. 5年 (n=28)性别：男/女 (%)29.3/70.710.7/89.3吸烟状态：否/是/未知 (%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：IIIA/IIIB/IV (%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4WHO PS：0/1/2/未知 (%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0组织学：腺癌/鳞癌/大细胞癌/其他 (%)90.3/

13、7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治疗时间 (天)267.0926吉非替尼再次挑战 (%)19.450.0进展后继续吉非替尼治疗 (%)27.839.3第26页/共46页第二十六页，共47页。再次(zi c)挑战：OSNamba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P. 1008060402000200400600800100012001400时间 (天)吉非替尼再挑战 (n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战 (n=270)：中位774天P0.001OS (%)第27页/共46页第二十七页，共47页。吉非替尼再次挑战(tio zhn

14、)OS的COX分析Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P. 单变量分析多变量分析点估计值95%CIP值点估计值95%CIP值下限上限下限上限性别女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年龄5160/500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.02696170/500.9450.5831.5310.9360.5701.5397180/501.2800.7752.115

15、1.2270.7302.06481/501.4800.6733.2542.0870.9364.652组织学腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS连续值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸烟状态连续值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次给予 吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002第28页/共46页第二十八页，共47页。问题(wnt)三：获得性耐药患者的管理策略？第29页/共4

16、6页第二十九页，共47页。晚期非小细胞(xbo)肺癌EGFR-TKI临床失败模式与后续管理研究(ynji)人群120 trial patients 107 routine patients分组因素(yn s)疾病控制时间Duration of disease control肿瘤负荷演变靶病灶VDI (volume doubling time)非靶病灶评分 (1-4分)：原有病灶、胸腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水，任一进展记为1分临床症状6项0分：无症状1分：症状稳定2分：任一症状恶化或新发227例III/IV期NSCLC患者Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013

17、 Jan;79(1):33-9.第30页/共46页第三十页，共47页。三种临床失败(shbi)模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.疾病控制(kngzh)3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加(zngji) 症状评分达到1 疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到1第31页/共46页第三十一页，共47页。不同(b tn)失败模式的生存分析N中位(月)P

18、爆发 1309.3缓慢4212.90.007局部559.2N中位P爆发 13017.1缓慢 4239.43个月RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检停止厄洛替尼治疗2周接受阿法替尼40mg/d PO，治疗2周阿法替尼40mg PO每日并联合西妥昔单抗每2周静脉用药(I期临床研究的剂量)Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.第37页/共46页第三十七页，共47页。EGFR突变状态与MTD时的最佳(zu ji)疗效 确认(qurn)的RR：40%；临床获益率：9

19、0%Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基线减小的最大比例 (%)T790M+T790M-无突变无价值第38页/共46页第三十八页，共47页。全新的抗EGFR T790M突变选择(xunz)型的EGFR激酶抑制剂Zhou WJ, et al. Nature 2009; 462:1070-1074.NNNHYNNXCINH02040608010002040608010002040608010020018

20、01601401201001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,000100806040200H3255PC9H1975PC9 GRE746_A750/T790ML858R/T790ME746_A750L858RIC50 (Nm)IC50 (Nm)CL-387,785HKI-272WZ3146WZ4002WZ8040WZ3146 X=O, Y=HWZ4002 X=O, Y=OMeWZ8

21、040 X=S, Y=H易瑞沙第39页/共46页第三十九页，共47页。通过(tnggu)MET扩增引起的TKI耐药对照 (%)对照吉非替尼吉非替尼吉非替尼浓度Engelman et al. Science 2007; 316:1040.第40页/共46页第四十页，共47页。克服EGFR TKI耐药的治疗策略(进行(jnxng)中的研究)机制策略临床研究 (例)T790MEGFR抑制剂的联合T-790M特异性TKIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686, AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼

22、+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFR TKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制剂联合Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922第41页/共46页第四十一页，共47页。EGFR mut+NSCLCResistanceEGFR TKI- T790M - MET amp- HGF overexp- MiscNew agentsChemotherapyEGFR TKI continuation + chemotherapy获得性耐药的治疗(zhlio)策略Local therapy RT, SurgeryT790MMETOther- Irreversible EGFR-TKI- Mutant specific TKI- MET-TKI + EGFR-TKI- MET MAb + EGFR-TKI- Anti-HGF AB+ EGFR-TKI- Irrev EGFR TKI + cetuximab- HSP90 inhibitorT790M mutationMet ampPIK3CASCLCHER2-ampMAPK1 ampAXL expressionSequist et al Sci Trans Med