包合物新（课堂PPT）

1、.1包合物2016年6月6日撰写人：张金鹏.26.包合物物相鉴别.3什么是包合物？什么是包合物？包合物：包合物：指指药物分子药物分子被全部或部分包合于被全部或部分包合于另一种分子另一种分子的空穴结构的空穴结构内，形成的特殊的内，形成的特殊的复合物复合物。由主分子和客分子两种组分加合而成。由主分子和客分子两种组分加合而成（又称分子胶囊）。（又称分子胶囊）。 主分子：主分子：即包合材料，具有一定的空穴结构的分子（可容纳客分即包合材料，具有一定的空穴结构的分子（可容纳客分子）。子）。客分子：客分子：被包含到主分子中间的药物分子。被包含到主分子中间的药物分子。一、包合物的特点一、包合物的特点u增加药物

2、的溶解度增加药物的溶解度u液体药物可粉末化且能防止挥发液体药物可粉末化且能防止挥发u掩盖药物的不良气味和降低刺激性与毒副作掩盖药物的不良气味和降低刺激性与毒副作用（如华素片：大蒜）用（如华素片：大蒜）u调节释药速率，提高药物的生物利用度调节释药速率，提高药物的生物利用度u提高药物稳定性提高药物稳定性防氧化防氧化防分解防分解防热破坏防热破坏.5 二、包合物的分类二、包合物的分类.6.7.8.9三、包合材料三、包合材料 通常可用环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料，目前药物制剂中常用的是环糊精及衍生物。.10（一）环糊精（一）环糊精（CD）定义 环糊精：淀粉用嗜碱性芽孢杆菌产生的环

3、糊精葡萄糖转位酶作用后的产物。性状 水溶性的白色结晶状粉末，中空圆筒形； 对酸较不稳定，易发生酸解而破坏中空结构； 对碱、热和机械作用都相当稳定。.11、 环糊精结构示意图环糊精结构示意图常见的环糊精常见的环糊精、三种，分别由三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子个葡萄糖分子通过通过-1,4糖苷键连接而成，其中糖苷键连接而成，其中-CD最为常用。最为常用。.12药物：糊精药物：糊精1:1药物：糊精药物：糊精1:2不同比例的环糊精包载药物示意图不同比例的环糊精包载药物示意图三种三种CDCD的基本性质的基本性质 -CD不同温度的水中溶解度不同温度的水中溶解度温度温度()()25406080100水 溶

4、 解水 溶 解度度(g/L)(g/L)18.53780183256-CD的特点：空穴大小适中，水中溶解度小，易从水中析出晶体，随着温度升高溶解度增大，（即高温可溶，低温析出）毒性低，可做碳水化合物被人体吸收。.15 CD衍生物是为改善衍生物是为改善CD的某些理化性质而对的某些理化性质而对CD进行修饰得到的。进行修饰得到的。（1）水溶性环糊精衍生物）水溶性环糊精衍生物（2）疏水性环糊精衍生物）疏水性环糊精衍生物可提高难溶性药物的溶可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。解度，促进药物的吸收。吸湿性小，在酸性条吸湿性小，在酸性条件下更稳定。常用做件下更稳定。常用做水溶性药物的包合材水溶性药物的包

5、合材料，以降低水溶性药料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具物的溶解度，使其具有缓释性。有缓释性。（二）环糊精衍生物二）环糊精衍生物.16 羟丙基-环糊精（HP-CD）： 呈无定形，极易溶于水，提高了药物稳性。 （1）水溶性 环糊精衍生物 甲基-环糊精（M-CD）：形成的包合物水溶性较强， 可提高药物的溶出速度，且稳定性也大大提高。 其他：羟乙基-环糊精，葡萄糖基-环糊精 等。 （2）疏水性环糊精衍生物 目前主要是乙基-CD，其溶解度比-CD更低。包合原理包合原理物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。包合物的包合物的稳定性主要取决于两组份间的稳定性主要取

6、决于两组份间的Vander Waals力，力，包合过包合过程是物理过程而不是化学反应。程是物理过程而不是化学反应。形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性。形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性。适合制备包合物的适合制备包合物的有机化合物条件有机化合物条件有有原子数5稠环数5分子量100400水中溶解度10g/ml熔点250包合方式图例包合方式图例两种两种CD包合前列腺素包合前列腺素F2-CD包合吲哚美辛包合吲哚美辛.19四、包合作用的影响因素四、包合作用的影响因素1. 药物的极性或缔合作用的影响药物的极性或缔合作用的影响 极性小性药物进入极性小的空腔；极性药物嵌在空穴口的极性小

7、性药物进入极性小的空腔；极性药物嵌在空穴口的亲水区。亲水区。2. 包合作用竞争性的影响包合作用竞争性的影响 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。主要因素主要因素.21其他因素1.主客分子的大小主客分子的大小 客分子太大，客分子太大，难嵌入难嵌入 客分子太小，客分子太小，易脱落易脱落2.主客分子的比例主客分子的比例 包合物主客分子的比例取决于客分子的性质，一般来说包合物主客分子的比例取决于客分子的性质，一般来说成分单一的客体物质与成分单一的客体物质与CD

8、形成包合物时最佳主客体比例为形成包合物时最佳主客体比例为1:1或或2:13.包合条件包合条件 不同包合方法，温度，搅拌速率及时间，干燥过程等工艺不同包合方法，温度，搅拌速率及时间，干燥过程等工艺参数均可影响包合作用。参数均可影响包合作用。五、包合物的制备方法五、包合物的制备方法1 1、饱和水溶液法、饱和水溶液法2、超声波法、超声波法3.3.研磨法研磨法4.4.冷冻干燥法冷冻干燥法 5.5.喷雾干燥法喷雾干燥法 1 1、饱和水溶液法（、饱和水溶液法（又称重结晶法或沉淀法）CDCD饱和水溶液饱和水溶液药物药物+搅拌搅拌混悬液混悬液包合物包合物过滤，干燥过滤，干燥 有些水中溶解度大的客分子化合物，有

9、一部有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶分包合物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。剂，促使析出沉淀。 水中不溶的固体客分子（药物）化合物，需水中不溶的固体客分子（药物）化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。饱和水溶液中。 2.2.超声波法（简单快捷）超声波法（简单快捷）-CD饱和水溶液客分子药物混合超声波破碎仪或超声波清洗机沉淀析出一段时间包合物洗涤干燥3.3.研磨法（手工操作，费时费力，使用销量生产）研磨法（手工操作，费时费力，使用销量生产）环糊精加25倍水研匀 加药与

10、研磨机混匀至糊状 包合物 低温干燥，溶剂洗涤再干燥 4.4.冷冻干燥法冷冻干燥法 适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成能好，可制成粉针剂粉针剂。 适用于适用于难溶性、疏水性难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。遇热性质较稳定。 5.5.喷雾干燥法喷雾干燥法 .27超声波法超声波法 简单快捷简单快捷.28六、包合物的物相鉴定六、包合物的

11、物相鉴定 相溶解法相溶解法 X-射线衍射法射线衍射法 热分析法（热分析法（DTA和和DSC为主）为主） IR NMR UV.29相溶解度法相溶解度法通过测定药物在不同浓度通过测定药物在不同浓度CD溶液中的溶液中的溶解度溶解度来判定来判定.30X-射线衍射法射线衍射法包合物包合物药物药物混合物混合物环糊精环糊精 结晶性药物的X-射线衍射性质随药物的结晶度改变而改变。.31热分析法：热分析法：结晶性药物有特定的吸热峰结晶性药物有特定的吸热峰包合物包合物药物药物混合物混合物环糊精环糊精.32IR：根据药物红外吸收峰的位移判断包合作用根据药物红外吸收峰的位移判断包合作用包合物包合物药物药物混合物混合物

12、环糊精环糊精.33核磁共振法核磁共振法 (NMR)通过NMR谱上原子的化学位移（）大小可推断包合物的形成.34UV：由：由紫外吸收峰紫外吸收峰位置位置和和高度高度判断包合物形成与否判断包合物形成与否包合物包合物药物药物混合物混合物环糊精环糊精酸化后的包合酸化后的包合物（即破坏包物（即破坏包合物，使得药合物，使得药物释放出来）物释放出来）.35实例莪术挥发油莪术挥发油-环糊精包合物环糊精包合物【处方】 -环糊精 8g 莪术挥发油 1ml 无水乙醇 5ml 蒸 馏 水 100ml【制法】 1.精密吸取莪术挥发油1ml，加无水乙醇5ml，溶解，即得，备用。 2. -环糊精饱和水溶液的制备：称取-环糊精8g于烧杯，加蒸馏水100ml，在601条件下制成饱和水溶液，保温，备用。 3莪术挥发油-环糊精包合物的制备：将-环糊精饱和水溶液100ml置烧杯中，于磁力搅拌器上，60恒温，另精密吸取莪术油乙醇液5ml，缓慢滴入到60的-环糊精饱和水溶液中，不断搅拌，并用5ml无水乙醇洗涤移液管，