偏差、变更、放行管理08.07

1、二零一五年二零一五年捌月捌月“重质量重质量练内功练内功”20152015年度年度“质量月质量月”培训之培训之偏差、变更、放行管理偏差、变更、放行管理变更管理放行管理偏差管理目录第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、 检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及

2、对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。法规要求：偏差管理第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。偏差管理偏差管理偏差：是对于各种规定性文件（包括与药品相关法律法规、工艺规程、SOP、方法、质量标准、稳定性考察或验证方案

3、、批记录或其它正式文件）的计划外偏离，包括关键系统的监控数据超出标准、各类说明、工艺规程、标准或正常情况的偏离等任何不符合或者与GMP不相符合项。偏差管理偏差管理的目的：偏差管理偏差的处理程序：偏差管理偏差管理第一阶段：对偏差事件的报告偏差管理偏差管理偏差管理第二阶段：偏差事件报告评估偏差管理第三阶段：偏差报告的批准偏差管理偏差管理第四阶段：主要生产偏差和严重生产偏差的调查偏差管理第五阶段：根本原因分析偏差管理偏差管理第六阶段：调查报告的审阅和批准偏差管理第七阶段：最终处理偏差管理偏差管理案例分析：*产品灌装时硅胶管破裂的偏差l 偏差情况描述：2013年9月10日白班，车间5#生产线生产*产品

4、时，在灌装到三分之一处，发生稀配系统连接灌装系统的一节硅胶管发生了破裂，导致药液四溢。偏差管理l 应急处理措施：1.停止灌装2.停止稀配系统循环3.将灌装好的产品进行冻干l 可能原因分析1.硅胶管老化？检查硅胶管的使用期限及寿命2.操作过程压力过大？检查操作过程中硅胶管的工作压力是否超过规定标准3.硅胶管质量问题？从供应商及生产部门处了解本批次硅胶管的使用情况4.硅胶管连接不正确？从操作工人处及现场了解硅胶管连接方式是否正确l 调查过程及结论1.硅胶管老化？公司未对硅胶管使用寿命进行规定，从经验来说，本次使用硅胶管没有出现老化的痕迹。2.操作过程压力过大？操作记录及操作人员的核实均符合文件规定

5、的压力。3.硅胶管质量问题？供应商处了解其确认本批产品质量存在问题，需要供应商提供导致质量问题的具体原因，是否对公司产品存在潜在的质量问题。4.硅胶管连接不正确？连接正确5.操作人员脱岗，导致出现破裂未及时发现、处理。偏差管理变更管理法规要求：第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第二百四十二条变更

6、都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百四十五条变更实

7、施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。第二百四十六条质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。变更管理变更管理变更的定义变更：指任何对系统、工艺、设备、物料、产品和程序的补充、删除或改变。 变更管理：是提交、评估、批准、执行和回顾变更的系统性方法。变更管理变更管理变更管理I类：次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。此类变更可自行控制，不需要经过药监部门备案或批准。包括但不限于：l GMP文件的变更l 中间产品检验标准或方法的变更l 关键监控点的变更l 实验室样品常规处理方法的互换l 检验仪器及试剂l A级和B级原辅料代理商变更l C级物料供应商的变更l 非关键设

8、备及仪器l 生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的零部件材质）变更的分类：变更管理II类：中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。此类变更可能需要依据药品注册管理办法等其他相关法规要求，必要时报药监部门备案。包括但不限于：l 关键生产条件l 设备及仪器的变更l 关键公用系统的变更l 印刷类包装材料样式的变更l 一般A级和B级原辅料、包材生产商的变更l 复验日期l 稳定性方案的变更l 清洁及消毒方法的变更l 关键人员（如企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受 权人等）的变更以及其他（如组织机构）变更变更管理III类：重大变更，需要

9、通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。此类变更必须按照相关法规要求报药监部门批准或备案。包括但不限于：l 生产环境或场所的变更l 生产工艺、处方、质量标准、药品有效期、贮存条件变更l 关键A级和B级原辅料生产商的变更l 直接接触药品的包装材料的变更l 许可范围内的变更（如生产场地的变更）l 新增药品规格的变更变更管理变更的处理程序：变更管理变更管理变更管理变更管理变更管理变更管理变更管理变更管理变更管理变更管理的案例分析：无水硫酸钠供应商变更无水硫酸钠供应商变更物资管理部2014年07月14日盐酸法舒地尔赵迪无水硫酸钠的供应商：天津市赢达稀贵化学试剂厂（生产商

10、） 天津市康科德科技有限公司（代理商）无水硫酸钠的供应商：天津市科密欧化学试剂有限公司（生产商） 天津市康科德科技有限公司（代理商） 天津市科密欧化学试剂有限公司（生产商） 天津市武清区亨利工贸有限公司（代理商）目前合格供应商目录中无水硫酸钠为天津市赢达稀贵化学试剂厂独家生产供应，因其预定至供货周期长，存在断货风险，经过物资部综合考虑，决定增加无水硫酸钠合格供应商。天津市科密欧化学试剂有限公司是我公司其他化学试剂的合格供应商，产品质量稳定，合作顺畅，资质齐全，特申请天津市科密欧化学试剂有限公司为我公司污水硫酸钠的合格供应商。增加无水硫酸钠备用供应商，降低采购断货的风险，保证产品质量。无变更管理

11、此变更为II类，增加B级辅料供应商变更，存在影响我公司盐酸法舒地尔的 质量风险，需进行现场审计，确认该企业基础设施、生产条件、仓储条件，满足生产需求。然后进行三批样品检测，要求其结果符合公司质量标准，全部符合要求后，进行产品试用，确保所供产品质量，降低风险。变更管理提供供应商资质及样品完成样品的检测完成现场审计并建立档案索取试用产品完成三批产品试用并评价修订合格供应商目录并下发第二百二十八条应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。第二百二十九条物料的放行应当至少符合以下要求：（一）物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性

12、的检查情况和检验结果；（二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；（三）物料应当由指定人员签名批准放行。放行管理法规要求：法规要求：第二百三十条产品的放行应当至少符合以下要求：（一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各项内容：1.主要生产工艺和检验方法经过验证；2.已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核

13、；6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。（二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；（三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行；（四）疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格放行管理放行管理u 放行对象：物料，包括原料、辅料和包装材料；产品，包括成品、待包装产品和 中间产品。u 放行的职责：针对不同放行对象，质量受权人/转受权人、生产负责人、QA、QC、 各生产部门及生产办公室在放行时将承担相应的责任。u 放

14、行的流程：物料和产品放行的一般程序，例如：质量评价、批准放行等。u 质量评价：是对物料和产品所有相关的原始数据进行评估和批准的过程，也就是判 断物料、工艺和过程是否符合质量标准、注册标准和GMP等相关法规 的要求。u 质量受权人：是指具有相应资格技术和工作经验的，经药品生产企业法定代表人授 权，并经食品药品监督管理部门备案，全面负责药品质量管理的关 键人员。u 质量转受权人：是指具有相应资格技术和工作经验的，经公司管理者代表授权，接 受质量受权人全部或部分质量管理职责的关键人员。相关定义：放行管理物料放行前确认u 放行QA已收到质量检验部提供的物料入厂检验原始记录、入厂检验报告书和生产商检验报

15、告书，且均应有明确的结论，如符合规定、不符合规定等，并确认物料包装完整性和密封性的检查情况。到复验期的物料，只需要质量检验部出具的检验原始记录和检验合格报告书。u 对物料生产商的检验报告书和物料包装完整性和密封性的检查情况应确保在物料取样前完成确认，取样人员确认合格方可按照取样管理规程SMP302005进行取样。如不合格，可退货或对物料进行评估后再进行取样。u 偏差、变更等情况要有充分的调查、评估和处理。u 物料检验记录审核中间产品放行前确认u 中间产品及待包装产品，依据部分检验项目合格后转序生产，但需凭借质量检验部出具的检验合格报告书转入下道工序，部分检验项目不包括检验周期较长的项目。u 红

16、花提取物（干膏）、赤芍提取物（干膏）、川丹当提取物（干膏）依据质量检验部出具的合格检验报告书直接放行，转序使用。在血必净注射液放行时，将对应批次的提取物生产记录、检验记录附于血必净注射液的放行记录中一起审核、评估。放行管理成品放行前确认u 放行QA已获得质量检验部提供的检验原始记录和一式四份的检验报告书，将其中两份检验报告书连同写好品名、批号、规格、包装规格及批数量的一式两份的成品放行表SMP202019.1交给相关车间现场QA，经现场QA发放至生产车间工艺员及物资管理部，剩余两份检验报告书则需在放行后一份交于销售，另一份放入检验原始记录中存档。u 批生产记录、批包装记录审核u 批检验记录审核u 批监控记录的审核放行管理特殊物料及产品的放行前确认：u 限制使用的物料放行：试用批次的物料只能限制用于指定部门，其他部门不得使用。试用批次的物料由物资管理部请验，经质量检验部检验合格后，质量保证部依据放行流程开具物料放行表SMP202019.2，物料放行表SMP202019.2中要注明限制使用的原因及可以使用的部门或岗位。u 本厂加工的中药饮片，依据中药饮片批生产记录、批监控记录和检验报告书开具物料放行表SMP202019.2放行。u 在供应商生产现场抽样全检并封罐的95%乙醇，将检验报告书及检验原始记录归档，不予放行。封罐的95%乙