ACS抗栓与出血的矛盾之平衡决策

1、ACS抗栓与出血的矛盾之平衡决策抗栓与出血的矛盾之平衡决策淮阴医院淮阴医院 赵领会赵领会ACS抗栓抗血小板：环氧化酶抑制剂，ADP受体拮抗剂，IIb/IIIa类受体拮抗剂，磷酸二醋酶抑制剂等抗凝：肝素，低分子肝素，磺达肝葵钠，比伐卢定等ACS患者中，抗栓治疗的同时发现出血增多ACS治疗的过程当中，随着对发病机理认识的不断治疗的过程当中，随着对发病机理认识的不断深化，以及新的抗凝及抗血小板药物的不断更新，深化，以及新的抗凝及抗血小板药物的不断更新，抗栓治疗在抗栓治疗在ACS治疗当中达到了前所未有的阶段。治疗当中达到了前所未有的阶段。同时，几年来，人们发现在抗栓治疗的的同时出现同时，几年来，人们发

2、现在抗栓治疗的的同时出现了不同类型的出血并发症，严重影响了不同类型的出血并发症，严重影响 了患者的预后了患者的预后和总的临床收益（净收益）和总的临床收益（净收益）ST压低 心肌酶升高 复发缺血 左室功能障碍 糖尿病 高龄高龄 慢性肾功能不全慢性肾功能不全 高龄高龄 Killip高分级 既往心梗 大面积心梗 溶栓失败 糖尿病 慢性肾病慢性肾病ACS患者中，缺血与出血事件的危险因素密不可分 高龄高龄 慢性肾功能不全慢性肾功能不全 既往既往PCI 心源性休克 NYHA 2级级 既往瓣膜手术缺血事件缺血事件出血事件出血事件Mehta S, AHA 2007Risk model from 302,152

3、 ptsIn the NCDR database2011 ESC和和ACC/AHANSTE-ACS指南指南2007 ACC/AHA STEMI 指南指南NSTE-ACSSTEMIPCI PATIENTS然而，缺血与出血又是治疗中的矛盾随着ACS抗拴力度增强，缺血事件，而出血并发症Thromb Haemost. 2010;103:1128-1135.抗栓治疗中，出血与缺血的平衡就成为治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化缺血危险评估的标准化GRACE评分评分治疗决策的出血与缺血平衡治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化出血危险评估的标准化CRUSADE评分评分GRACE研究显示，ACS患

4、者出院后仍面临死亡和缺血高风险患者比例（%）Goldberg RJ, Currie K, White K, et al. Am J Cardiol 2004;93:28829316,834例例ACS患者出院后患者出院后6个月结局个月结局GRACE研究提示ACS长期预后和多种风险因素密切相关肾功能不全既往心梗糖尿病心衰高龄鉴于众多鉴于众多ACS远期风险因素，远期风险因素，GRACE评分应运而生评分应运而生GRACE评分有助于分层评估ACS患者远期风险，从而正确选择早期治疗策略(介入或药物)，及更为个体化的二级预防治疗GRACE危险评分可准确预测ACS患者出院后远期临床结局u出院后应用GRACE评

5、分评估ACS患者的远期风险：6个月时c-统计值为0.81，1年时为0.82，2年时为0.81，3年时为0.81，4年时为0.80Tang EW, Wong CK, Herbison P, et al. Am Heart J 2007;153:29-35【c-统计值在0.8-0.9之间的模型被认为有非常好的预测/判断准确性，大于0.7的模型即有临床应用价值】 2010年GRACE英国-比利时亚组长期随访验证：GRACE评分高危者10年死亡风险是低危者的6.36倍Fox KA, Fox KA, CarruthersCarruthers KF, Dunbar DR, et al. KF, Dunba

6、r DR, et al. EurEur Heart J. 2010 ;31(22):2755-64. Heart J. 2010 ;31(22):2755-64.低危中危中危高危存活概率存活概率时间时间( (天天) )与低危比较：高危：HR 6.36 (95%CI:4.95-8.16), P0.0001中危：HR 2.14 (95%CI:1.63-2.81), P31天天0.5 1 2 4 8 16 32HR(95%CI)死亡死亡P值值0.0010.0010.0010.120.0010.0010.0010.0010.0010.0010.00131天天输血输血 0-1天天 2-7天天 8-30天

7、天 31天天HR(95%CI)ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的作用再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性对ACS患者远期结局的持续影响大出血/输血的影响更甚于缺血Eur Heart J. 2009;30:1457-1466.小出血影响患者远期临床结局和治疗用药小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高小出血可导致抗血小板停药率增加P=0.001P0.001Circulation 2009;119:987-995滋扰性出血降低患者抗血小板治疗效果对DES术后接受双联抗血小板治疗的患者研究显示：滋扰性出血导致双联抗血小板治疗依从性减低过早停

8、用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性过早停用氯吡格雷对长期预后具危害性11.1%滋扰性滋扰性出血患者停用出血患者停用了氯吡格雷了氯吡格雷DES后双联抗血后双联抗血小板患者小板患者(N=2360)32.4%发生出血发生出血事件事件 (n=837)Roy P, et al., Am J Cardiol. 2008;102:1614-1617.出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素32.4%发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3% vs 用药者7.8%，P0.0001)N=26,451，入选自，入选自PU

9、RSUIT, PARAGON A & B，SYNERGYPCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件Am Heart J. 2010;160:1056-1064.e2.出血认知深化，促进抗栓治疗从研究设计到理念的演变研究设计：侧研究设计：侧重观察疗效增加重观察疗效增加研究终点：复研究终点：复合缺血事件终点合缺血事件终点临床研临床研究设计究设计更新更新治疗理治疗理念变迁念变迁强调缺血事件强调缺血事件 相对危险的降低相对危险的降低出血危害的认知不断深化出血危害的认知不断深化出血定义的制订元素已建立出血定义临床元素：颅内

10、出血血肿实验室元素：Hgb降低临床结局元素：血流动力学异常输血致命性严重度分级Sunil VR,presented in 2010TCT.出血评估的有效工具出台 CRUSADE出血评分CRUSADE出血评分计算器出血评分计算器（可从（可从/index.html获得）获得）Circulation 2009;119;1873-1882CRUSADE评分评分 CRUSADE评分是在基线评价患者院内发生严重出血的风险。CRUSADE评分包括入院时的8个指标，包括性别(女性)、糖尿病史、既往血管疾病史、心率、收缩压、充血性心力衰竭的体征

11、、基线血细胞比容36%和肌酐清除率。CRUSADE出血风险评分来自于CRUSADE注册研究的71277例患者(导出队列)，进一步在17857例患者(验证队列)中得到了验证。随着CRUSADE出血评分的增加，患者大出血的发生率增加。CRUSADE评分中并未包括住院后的治疗，但是研究显示CRUSADE出血评分能够一致地鉴别各个治疗亚组。无论患者采取的是何种治疗，CRUSADE评分均能够鉴别出血风险，毫无疑问这扩大了CRUSADE评分在临床上的应用范围。从表面上看，出血风险的分层增加了临床医生的工作负担，但是这一做法无疑有利于制定更安全的诊疗策略，从而减少出血带来的医患矛盾，使得医患双方均有所收益，

12、因此此种危险分层工具值得在临床推广应用。 2011年年7月月BARC出血学术研究联合会出血学术研究联合会 发布出血定义标准用于心血管临床试验发布出血定义标准用于心血管临床试验0型无出血1型非活动性出血，患者无需因此就医或住院；或包括患者在未经咨询医生前提下，因自行停药导致的出血。2型任何明显活动性出血，尚达不到以下型标准，但符合以下条件者：需要内科干预；需要住院或提升治疗级别；须被快速评估。3型 3a型 明显出血且血红蛋白下降3 -5g/dL；需要输血的明显出血。 3b型 明显出血且血红蛋白下降5g/dL；心包填塞；需要外科手术干预或控制的出血（除外牙齿，鼻部，皮肤和痔疮）； 须予以静脉血管活

13、性药物。 3c型 颅内出血（除外脑微量出血，出血性转化 包括椎管内出血）；经尸检，影像学检查，腰椎穿刺证实的亚型； 损害视力的出血。4型 CABG相关的出血 围术期48小时内颅内出血； 胸骨切开术关胸后为了控制出血而再次手术；l 48小时内输入5 U全血或浓缩红细胞；l 24小时内胸管引流2升。5型 致死性出血5a型 未经尸检或影像学检查证实，但临床可疑的可能性致死性出血；5b型明显的或经尸检或影像学检查证实的确切致死性出血。根据PCI前出血风险制订治疗策略可降低出血NCDR注册研究中，按PCI前出血风险度进行分层发现：出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定+血管闭合装置）可降低出血风险MC

14、BCBLow(1%) M = Manual comp. C = Closure only B = Bival onlyBC = Bival+closureP3%)Intermediate N=746,727*NCDR bleeding risk 3%Low*N=475,152High N=301,056JAMA，2010;303:2156-2164出血风险评估和防治措施进入指南推荐出血风险评估和防治措施进入指南推荐 2007年ESC UA/NSTEMI指南：出血风险的评估是决策过程的重要组成部分I-B制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内。对出血高危患者，应该采用已知可降低出血风险的药物、联合用

15、药和非药物方法(血管途径) I-BEur Heart J. 2007;28:15981660.Eur Heart J,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq2772010年ESC 心肌血运重建指南强调：出血导致结局恶化，可通过以下措施避免出血导致结局恶化，可通过以下措施避免规范评估并记录每一位患者的出血风险避免交叉使用UFH和LMWH基于体重和肾功能调整抗栓药物剂量高危出血患者使用桡动脉通路PCI术后停用抗凝药，除非存在特定适应症如在导管室，应选择下游使用GP IIb/IIIa抑制剂，而不是上游2011年ESC指南中首次推荐CRUSADE评分对ACS患者的出血风险进行评估

16、抗栓治疗中，出血与缺血的平衡成为治疗决策中的严峻挑战缺血危险评估的标准化缺血危险评估的标准化GRACE评分评分治疗决策的出血与缺血平衡治疗决策的出血与缺血平衡出血危险评估的标准化出血危险评估的标准化CRUSADE评分评分高出血风险与高缺血风险是相伴的GRACE risk scoreHeart rateSystolic blood pressureCreatinine levelKillip ClassAgeCardiac enzyme levelCardiac arrest at admissionST-segment deviationCRUSADE bleeding risk scoreH

17、eart rateSystolic blood pressureCreatinine clearanceSigns of CHFSexDiabetes mellitusBaseline haematocritPrior vascular disease GRACE和和CRUSADE评分的主要指标相同评分的主要指标相同制订治疗决策制订治疗决策应综合考虑出血相关的危险因素应综合考虑出血相关的危险因素Eur Heart J. 2003;24:1815-1823.高龄、肾功能不全显著增高出血危险变量变量校正校正OR95%CIP值值年龄(每递增10岁)1.281.21-1.370.0001女性1.431

18、.23-1.660.0001肾功能不全史1.481.191.840.0004出血史2.831.944.130.0001平均动脉压(每递减20mmHg)1.111.04-1.190.0016老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡年龄对氯吡格雷疗效和安全性无显著影响按年龄对STEMI患者进行亚组分析： 疗效：氯吡格雷75mg/日显著降低老年患者严重血管事件发生危险（16.2%vs19.3%ASA单用,P=0.004)。 安全性：高出血风险的老年AMI患者大出血事件0.84% vs. 安慰剂组0.72%（p=0.48）。JACC.2008;1:369-78. Lancet 2

19、005; 366: 1607-00.050.0010020030040012.6%8.8%P = 0.002N = 2658波立维波立维+ ASA*安慰剂安慰剂+ ASA*累累积积事事件件发发生生率率31%RRR随访时间随访时间 （天）（天）不考虑年龄，波立维治疗使所有接受PCI治疗的NSTE ACS患者终点事件相对危险降低达31%。PCI-NEJM 2001; 345: 494ACS合并CKD的患者，氯吡格雷可降低心血管事件发生危险CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（60ml/min），根据肾功能将入选的NSTE-ACS患者分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功

20、能不全患者有不同程度的获益：Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007,14:312-318根据eGFR分层：低81.3ml/min低低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P0.05)高高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)ACS合并CKD患者，应用氯吡格雷不增加出血风险CREDO亚组分析的结果提示：肾功能降低的ACS患者，应用波立维治疗出血风险并无升高 基于肌酐清除率对患者进行分层1年时大出血的相对危险RR(95%CI)大出血小出血大或小出血输血

21、GRF90ml/min0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 GRF60-90ml/min大出血小出血大或小出血输血大出血小出血大或小出血输血GRF60ml/min1.168(0.741-1.841)0.929(0.498-1.732)1.235(1.010-1.511)1.233(0.980-1.551)1.595(0.970-2.621)1.579(0.883-2.825)1.310(1.058-1.622)1.241(0.965-1.595)1.124(0.511-2.476)0.546(0.250-1.18

22、9)1.081(0.822-1.420)1.265(0.890-1.798)氯吡格雷更好 安慰剂更好出血与缺血直接影响临床用药决策2010年进行的一项调查发现：弃用普拉格雷的原因：出血担忧居第1位，约43%TCTMD,2010根据出血与缺血平衡的有力证据，氯吡格雷获得权威指南明确推荐20072007年年ESC NSTE-ACSESC NSTE-ACS指南指南所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量治疗，除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月2008年年ESC STEMI 指南指南I IIa IIb III 直接 PCI：氯吡格雷负荷剂量至少300mg，600mg

23、更优 溶栓治疗：年龄 25%、血红蛋白计数8g/dL的患者可以考虑使用（I,C）Eur Heart J. 2011 Aug;32(15):1854-64缺血危险缺血危险循证证据循证证据Text in here出血危险出血危险临临床床获获益益最最大大化化谨慎的医疗决策改善抗栓治疗结果 病例分析病例分析病例一任某某，女，64岁入院诊断：急性非ST段抬高型心梗有高血压病史，体重60kg；入院时心率 86次/分，BP 120/80mmHg；BUN 5.0mmol/L，Cr 55.8umol/L；在院风险在院风险临床情况患者于2013-01-25日在我科行冠脉造影提示：严重三支病变，LAD近段严重狭窄伴

24、夹层。患者于台上时情况紧急，血压低70/40mmHg，给予多巴胺维持，血压在90/50mmHg,LAD闭塞趋势，紧急植入支架2枚。术后给予阿司匹林、氯吡格雷双抗血小板，低分子肝素抗凝，欣维宁抗血小板，并于多巴胺维持血压。术后当晚出现呕吐少量咖啡色，立刻停用低分子肝素及欣维宁。并给与奥美拉唑等静脉应用。夜间出现呕吐中等量的血液。第二日又出现呕吐较大量出血，查血常规示：HGB88g/l。但是考虑消化道大出血，给予输血红细胞悬液。中午及晚间再次出现呕血大量，并于第三天凌晨因消化道大出血死亡。病例二陈某某，男，81岁入院诊断：急性非ST段抬高型心梗有脑梗塞后遗症、肾功能不全病史，体重40kg；入院时心

25、率 82次/分，BP 105/60mmHg；BUN 19.50mmol/L，Cr 210umol/L；GFR 13.79 ml/min;在院风险出血风险出院风险出院风险 PCI出院风险 CABG临床情况患者于2012-2-11入院，口服阿司匹林 0.1 qd，硫酸氯吡格雷 75mg qd；2012-2-19 消化道大出血，输红细胞4u；2012-2-28出院，出院时未使用抗血小板聚集药物。注意事项危险分层有助于正确选择早期治疗策略（介入或药物），但无论患者是否高危，均应该给予氯吡格雷阿司匹林的双重抗血小板治疗。出血高危患者在决定治疗策略及抗血小板时应该格外谨慎，某些方法或药物能够预防抗血小板治疗相关的出血，例如有胃肠道出血病史的患者口服抗血小板治疗，预防性应用质子泵抑制剂。选择更加安全的药物及适宜的剂量，尽量减少用药时间和联合用药。尤其是女性、老年人和肾功能不全的患者，使出血危险明显增加，肾功能不全可能最重要。因此强调正确评价肾功能，患者血肌酐水平不能反应肾功能，应该计算肌酐清除率。口服抗血小板药物，包括阿司匹林和氯吡格雷无需调整剂量，但是静脉gp iib/iiia受体拮抗剂需根据肌酐清除率调整剂量。注意事项一旦发生出血，轻微出血者可以不中断抗栓药物治疗。严重出血者应中断药物1治疗并中和或逆转抗栓作用