脑出血的病理改变、细胞凋亡与治疗进展[1]

1、一、脑血管的结构特征1、脑动脉在脑表面可明显辨认，即其 抵达脑底部后，向脑表面伸展，弯曲走行分布于脑沟和脑裂，而供应内脏（肝、脾、肾、肺）的动脉入后即分支呈扇形树枝状。2、动脉长，细而弯曲。(一) 外观特征3、大血管位于蛛网膜下腔和脑池的脑脊液中；小血管穿入脑组织，其直径均在100m以下。4、脑血管壁较颅外血管壁薄，类似颅 外其他部位同等大小的静脉。5、脑动脉缺乏平行的静脉。(二)组织学特征 脑动脉的管壁较相同口径的其他器官的动脉为 薄,只有内弹力纤维较发达，中膜及外膜均薄, 肌纤维较其他器官相同口径者明显减少。 在动脉、小动脉与静脉、小静脉周围有蛛网膜 下腔的延伸部分，即Virchow-Ro

2、bin间隙。 毛细血管周围有星形细胞膨胀的足板覆盖。 脑静脉无瓣膜结构，静脉及小静脉的管壁亦较 身体其他部分的相同血管为薄。二、脑出血的病理与临床(一) 病因与发病机制 脑出血最常见的病因是高血压动脉硬化，其次是脑血管畸形、淀粉样血管病、moyamoya病、动脉瘤、血液病等。正常脑动脉能耐受1500mmHg压力而不破裂，故发生脑出血的动脉基本上均伴有管壁的破坏，特别是有微小动脉瘤或小血管痉挛、局部缺血引起小软化后出血。大致可分为大致可分为3 3个阶段：个阶段：(二) 脑出血后的组织学变化 1. 初期： 多数出血于2030分钟形成血肿，出血已停止。脑出血急性期出血灶由液态或半液态的红细胞团组成，

3、其中可能含有小块的坏死脑组织，其周边可见出血的瘀点及水肿，水肿多出现于出血后67小时，872小时加重，并达高峰。数天后，血肿变得更稠呈褐色。出血2天后，出血灶周围可见多核白细胞。因脑出血的血肿一般均较大，对周围组织挤压，故周围组织常有缺血软化。一般在出血后4天内。血肿吸收后，形成胶质纤维瘢痕或中风囊。 2. 血肿吸收期持续515天。 大约在出血410天后，红细胞破裂， 血红蛋白逐渐被吞噬细胞吞噬。 3. 后期：1.脑出血继发脑干出血2.脑出血继发脑室出血3.脑出血继发丘脑下部损害4.脑出血后脑水肿(三) 脑出血后继发损伤5.脑出血灶周组织细胞凋亡6.脑出血继发脑疝 本科分析剖检的52例大脑出血

4、中，39例(75%)有继发脑干出血，其中中脑出血12例(30.8%)， 桥脑出血9例(23.1%)，中脑桥脑均有出血18例(46.1%)。 1. 脑出血继发脑干出血继发脑干出血的机制： (1) 血液由大脑出血灶沿传导束下行注入脑 干7例(18%)，呈索条状，多沿锥体束流入 中脑基底部。(2) 大脑出血灶破坏丘脑，直接延及中脑 者2例(5.2%)。(3) 大脑出血灶破入脑室，导水管扩张 积血，血液进入导水管周围灰质， 共8例(20.5%) 。(4) 脑干小血管出血，共25例(64.1%) ，多呈点片状出血，有的孤立存在，有的融合成片。镜下可见出血灶中有管壁破坏的动脉，故基本上为小动脉出血。此外还

5、可见某些血管充血、水肿区界限相当明显，与旁正中动脉或长、短旋动脉分布区一致，甚至在某一血管分布区，既可见明显的充血水肿，又可见动脉出血，这更证实为动脉出血。另外，在导水管与第四脑室周围，有时可见静脉淤血，偶见静脉周围有少许出血。 继发脑干出血的临床表现：出现昏迷早且重，39例中38例(97%)在发病24小时内昏迷；血压相对较高，39例中31例(79.5%)的最高收缩压达200mmHg以上，而无脑干出血组仅46.1%(6/13)，p0.05；眼位改变多，占53.85%，表现为分离斜视、歪扭斜视、眼球浮动、中央固定等，无脑干出血组仅有10%；存活期短，本组39例中29例(74.4%)在48小时内死

6、亡，无脑干出血组仅30.8%(4/13)，说明脑干出血是促进脑出血死亡的原因之一。(1) 破入脑室的部位： 由于脑出血的部位、出血量及速度不同，血液破入脑室的部位亦不同 。 2. 脑出血继发脑室出血壳核出血：多破入侧脑室前角或体部。其中侧脑室前角外上方(尾核丘脑沟处)占72.9%， 侧脑室前角外方、尾核头上方占25%，直接穿破内囊膝部入侧脑室占2.1%。 丘脑出血： 多破入第三脑室。 脑桥及小脑出血： 多破入第四脑室。(2) 血液破入脑室的机理： 早期直接破入脑室：出血量多、发 生急、或出血靠近脑室者； 通过边缘软化处破入脑室：多见 于尾核与丘脑及胼胝体与尾核头之间 的白质因缺血软化，使血肿易

7、于穿 过软化处破入脑室。(3) 血液破入脑室的后果： 取决于破入脑室的血量，如破入脑室的血量较少，症状可无明显加重，甚至还可减轻症状；如大量破入脑室，不但可损伤丘脑下部、而且可阻塞导水管等部位，致病情加重，甚至死亡。(1) 丘脑下部的解剖特点： 丘脑下部包括丘脑下沟以下的第三脑室壁及室底上的一些结构，其中含有15对以上的神经核团，数以万计的神经分泌细胞，如位于第三脑室壁上的室旁核、室周围核、腹内侧核、背内侧核等。丘脑下部长约1cm，重约4g，约为全脑重量的3，但机制复杂，与植物神经、内脏活动、内分泌、代谢、情绪、睡眠和觉醒均有关。 3. 脑出血继发丘脑下部损伤该区还有以下特征： 1) 有丰富的

8、毛细血管网，较脑的其他部 分多一倍以上，且该处血脑屏障不够 健全，有较高的通透性，故在缺氧 、 中毒、颅压增高、感染等损伤时易出 现水肿和出血等改变； 2) 漏斗柄是丘脑下部与垂体间的神经纤 维联系，当其受压、肿胀、出血时 ， 该联系即遭到破坏。(2) 丘脑下部损伤的临床症状： 脑出血引起颅内压增高、出现占位效应，致使丘脑下部受压，垂体柄水肿、移位、扭曲等，加以继发脑室出血损伤第三脑室壁均累及丘脑下部，出现症状，常表现为出血性胃糜烂或溃疡，呕吐咖啡样胃内容物，急性肺水肿，白细胞增高，血糖升高，中枢性高热，大汗淋漓等 。 4. 脑出血后脑水肿 根据CT和MRI等影像学资料所示，脑出血后1h即可

9、出现脑水肿，24h加重，36d达高峰，可持续34w 脑出血后血肿周围水肿形成大致可分为3个阶段： 超早期（出血数小时）主要是血块收缩，血清成份析出所致。见于发病14h的脑出血患者，2/3在头颅CT上即可见到血肿周围低密度，此时BBB尚未破坏（一般在3h后），故不能认为是血管源性脑水肿（1）脑水肿出现时间：（2）脑出血后脑水肿产生的机制：早期：主要由凝血酶化学刺激引起。Lee（1996）将等量血清、血浆、浓缩血细胞及全血分别注入大鼠基底节，24h后只有全血组出现水肿，如在全血中加入凝血酶特异抑制物水蛭素，则可阻止脑水肿形成。脑出血后血凝块释放凝血酶的时间约2周左右。迟发性脑水肿：主要由红细胞溶解

10、产生血红蛋白及其代谢产物氧化血红素和铁离子等的毒性作用，引起血脑屏障通透性增加所致。一般在发病3天后。Xi等（1998）分别将浓缩红细胞、溶解红细胞、血红蛋白、凝血酶注入大鼠基底节，结果溶解红细胞或血红蛋白组24h后均产生明显脑水肿；凝血酶组2448h脑水肿达高峰；浓缩红细胞组3d后脑水肿才明显。 5. 脑出血灶周组织细胞凋亡 （1）大鼠实验性脑出血动物模型制作：自尾动脉取自体血50l，5min内缓慢注入大鼠尾壳核区，留针10min后，迅速拔针。 （2）血肿周围细胞凋亡 6h12h1d2d3d5d7dTUNEL阳性阳性细胞数细胞数(n)11.43.3619.83.7022.44.2826.23

11、.1128.85.5931.84.1525.04.85流式细胞仪测凋亡流式细胞仪测凋亡细胞百分率细胞百分率(%)9.612.2513.383.6217.295.2320.35.6631.433.0345.24.8828.214.0表1 血肿周围细胞凋亡情况 DNA电泳结果：2d7d组，可见断裂DNA片段形成不典型梯形条带。 以上结果说明出血灶周围存在细胞凋亡，本实验在6h即出现（可能更早，因未做），5d达高峰。 脑出血可以并发天幕疝、中心疝、枕大孔疝、蝶骨嵴疝、扣带回疝及小脑上疝。后三者一般不出现明显的临床症状，多在剖检时发现；前三者临床症状明显，多为症状加重或致死的原因。 天幕疝时出现同侧瞳

12、孔散大。 中心疝时双侧瞳孔均小，呼吸不规则。其病理标志为：(1) 黑质、红核向下移位，(2) 第三脑室向下移位，(3) 丘脑下部及上部脑干向下移位。出现中心疝时，则很可能发生枕大孔疝，呼吸心跳解离，致死亡。 5. 脑出血继发脑疝三、脑出血急性期的治疗方法1）尽快清除血肿： 减少对周围组织的压迫、避免继发脑 干损伤、脑室出血、丘脑下部损伤及 脑疝形成，从而减少死亡率。2）保护出血周围脑组织损伤： 减轻脑水肿及缺血性损伤。治疗目的（一）内科治疗 包括脱水降颅压、调控血压、保护损伤的脑组织、防治并发症等。 由于重型及极重型内科治疗存活率很低，故内科治疗主要用于轻型脑出血，即出血量少、意识清楚或轻度意

13、识障碍的患者，及各种手术及微创治疗的基础治疗。 脱水降颅压药物应用：甘露醇是当前最常用的脱水剂，其渗透压约为血浆的4倍，其作用机制是提高血浆渗透压，使脑组织的水分迅速进入血液中，经肾脏排出，一般用药后10min开始利尿，23h作用达高峰，待续46h。8g甘露醇（40ml）可带出体内100ml水分，脱水作用明显，特别适用于急性期脱水。1. 脱水降颅压 但甘露醇使用后，可短暂性增加血容量，使血压升高，（故血压较高的患者在用甘露醇前，可先用速尿以减少血容量）；易引起水、电解质紊乱；并可导致肾脏损害；近来还发现随着甘露醇使用次数增加，脱水作用减弱，甚至可加重水肿，其机制可能是甘露醇在脑水肿区聚集，特别

14、是BBB破坏后甘露醇较大量进入细胞间隙，使渗透梯度减小，脱水效果减弱，如渗透压高于血浆渗透压，则加重水肿（动物实验及临床观察均有证实）。 故除脑疝和危重患者需迅速输入大量甘露醇以挽救生命外，一般患者应用甘露醇的用量不宜过大（一次可用125ml），时间不宜过长（一般可用57d）。以后改用甘油果糖或在病情稳定后与甘油果糖或速尿交替应用。 甘油果糖也是一种高渗脱水剂，其渗透压约相当于血浆的7倍，虽然起作用时间较慢（约半个小时），但持续时间较长（6 12h）反跳不明显，对水、电解质及肾脏影响小。此外，甘油果糖还可改善脑能量代谢，每500ml甘油果糖可提供320大卡的热量，相当于10%脂肪乳200ml产

15、生的热量。 2. 亚低温治疗 高温可使脑缺血性损害加重，低温可减轻脑组织细胞的酸中毒、减轻脂膜成分的降解和血脑屏障的破坏、抑制EAA的合成与释放。故可用降低体温来治疗疾病。 低温治疗疾病可分： 轻度低温(33 35)、中度低温(2832)、深度低温(1727)、超深度低温(216)。其中2835的轻中度低温称为亚低温，常用的亚低温治疗是3235。 20世纪50年代曾采用全身亚低温治疗脑出血，但因全身合并症较多（如心律失常、呼吸抑制、血压下降等）而停用，以后有用冰袋、冰帽、冰毯等降温，效果尚未肯定。 哈医大与哈工大共同研制的局部亚低温脑保护仪，经动物实验及临床的观察，效果良好，简介如下： 哈医大

16、一院用伊朗种家猫18只分两组实验，各9只。A组：于左侧脑内注血、右侧为对照组，72h后取脑检测：注血侧脑含水量较对侧高(p0.01)，凋亡细胞(16.71%1.25%) 较对侧(4.58%0.92%) 多(p0.001)。B组：双侧注血后右侧头部放置低温仪，监测脑温在3234，对侧脑温及体温在3638，72 h后取脑检测。治疗侧含水量较对侧低(p0.001)，治疗侧凋亡细胞数(13.33%1.04%) 较对侧(22.44% 1.65%) 少(p0.01)。 1) 动物实验： 吉林大学一院对41 例发病在6h 以内，出血量在540ml，肢体肌力在4级以下，年龄3080岁的高血压脑出血患者进行亚低温治疗。2）临床观察：局部亚低温治疗组（20例）：常规+亚低温 温度设置于10( 颅内病变处为32 34)对照组（21例）：内科常规治疗。 结 果： 脑水肿 7d，14d 复查CT，亚低温组较对照组轻(p0.05)神经功能评分 7、14、30、60、90d 行NIH评分，14d后 亚低温组均低于对照组(p0.050.001) Barthel指数 30d、60d、90d 亚低温组高于对照组(p0.05)SOD 3d、7d 亚低温组血中活力增高MDA 亚低温组较对照组含量降低(p30ml、丘脑出血10 ml、小脑出血10ml）、脑室出血致铸