第七章确认与验证

1、CCDCCD药品认证管理中心药品认证管理中心确认与验证确认与验证药品认证管理中心药品认证管理中心确认与验证的定义确认与验证的定义v确认确认证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。行并可达到预期结果的一系列活动。v验证验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。药品认证管理中心药品认证管理中心验证与确认的关系验证与确认的关系v验证和确认本质上是相同的概念验证和确认本质上是相同的概念v确认通常用于厂房、设施、设备

2、和检验仪器确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器v验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统v在此意义上，确认是验证的一部分在此意义上，确认是验证的一部分药品认证管理中心药品认证管理中心验证与再验证验证与再验证v验证验证证明任何操作规程（或方法）、检验方法、证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。v再验证再验证一项生产工艺，一个系统或设备经过验证一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没

3、有发生变化而进行的验证活动。有发生变化而进行的验证活动。药品认证管理中心药品认证管理中心工艺验证与工艺优选工艺验证与工艺优选v工艺验证工艺验证证明工艺在预期参数范围内运行证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。列活动。v工艺优选工艺优选工艺开发的一个阶段，对工艺条工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。件的优化过程。药品认证管理中心药品认证管理中心最差条件与挑战性试验最差条件与挑战性试验v最差条件最差条件在在SOP范围内，由工艺参数的上、下限范围

4、内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。艺的不合格。v挑战性试验挑战性试验确定某一个工艺过程或一个系统的某确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。下能否确保达到预定的质量要求的试验。药品认证管理中心药品认证管理中心第一百三十八条

5、企业应当确定需要进行第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。范围和程度应当经过风险评估来确定。药品认证管理中心药品认证管理中心应用领域应用领域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险失效模式

6、和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟设施、设备和公用系统的确认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。危害性分析、决策树、失效模式和影响分析工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图药品认证管理中心药品认证管理中心第一百三十九条企业的厂房、

7、设施、设第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。证状态。药品认证管理中心药品认证管理中心v验证状态保持的主要手段有：验证状态保持的主要手段有： 预防性维护保养（设备）预防性维护保养（设备） 校验（设备校验（设备) 变更控制变更控制(质量保证）质量保证） 生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制） 产品年度回顾（质量保证）产品年度回顾（

8、质量保证） 再验证管理（质量保证、验证管理）再验证管理（质量保证、验证管理）药品认证管理中心药品认证管理中心v 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标。记录证明达到以下预定的目标。v 第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。与验证工作的关键信息。v 第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。

9、案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。v 第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。录并存档。药品认证管理中心药品认证管理中心验证组织及职责验证组织及职责v对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成

10、立验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理。专管部门并且由专人进行管理。药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心v对于一个全新的制药企业或车间，或者一个对于一个全新的制药企业或车间，或者一个大型的技术改造项目，则有大量的验证工作大型的技术改造项目，则有大量的验证工作需在较短时间内完成，那么就需要成立一个需在较短时间内完成，那么就需要成立一个临时的验证组织机构。临时的验证组织机构。药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心验证的职能机构的职责验证的职能机构的职责v通常验证部门的职责包括但不限于：通常验证部门的职责包括但不

11、限于：验证管理和操作规程的制订和修订；验证管理和操作规程的制订和修订；变更控制的审核；变更控制的审核；验证计划、验证方案的制订和监督实施；验证计划、验证方案的制订和监督实施；参加企业新建和改建项目的验证以及新产品参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；生产工艺的验证；企业验证总计划的制订、修订和执行情况的企业验证总计划的制订、修订和执行情况的监督。监督。药品认证管理中心药品认证管理中心验证文件的管理验证文件的管理v由于验证文件是重要的由于验证文件是重要的GMP文件，所有的文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。管理。药品认证管

12、理中心药品认证管理中心验证文件包括验证文件包括v验证总计划验证总计划 (VMP)v验证方案验证方案v验证记录验证记录v验证报告验证报告v标准操作规程标准操作规程(SOPs)药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划验证总计划( validation Master Plan( validation Master Plan，VMP)VMP)v又称验证规划，是项目工程整个验证计划的又称验证规划，是项目工程整个验证计划的概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。概述，是指导企业进行验证的纲领性文件。v是为公司的整个验证工作的实施提供政策、是为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和

13、质量计划导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。的总体情况。v阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。证合格标准和实施计划。药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划验证总计划（VMP）的目的）的目的v保证验证方法的一致性和合理性保证验证方法的一致性和合理性v界定工艺、设备，使其处于受控状态界定工艺、设备，使其处于受控状态v是制定验证程序、方案及报告的基础是制定验证程序、方案及报告的基础v为验证的有效实施提供保证为验证的有效实施提供保证v作为相关人员的

14、培训工具作为相关人员的培训工具药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划验证总计划至少至少包括以下信息：包括以下信息：v验证必须遵循的指导方针与指南；验证必须遵循的指导方针与指南；v详细说明验证活动中相关部门的职责；详细说明验证活动中相关部门的职责；v概述企业所有的验证活动；概述企业所有的验证活动；v项目进度计划。项目进度计划。药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划（验证总计划（VMPVMP）所包含的内容（）所包含的内容（1 1）：）：v 批准页和目录批准页和目录v 介绍和目的介绍和目的 v 设施和工艺描述设施和工艺描述 v 人员、计划和时间表人员、计划和时间表 v 验证委员会成员职责验证

15、委员会成员职责 v 工艺控制因素工艺控制因素v 需验证的设备、仪器、工艺和系统需验证的设备、仪器、工艺和系统,v 合格标准合格标准v 文件，如验证方案和报告文件，如验证方案和报告 v 标准操作规程标准操作规程 (SOPs)v 培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的培训及其要求，使各个项目的验证执行人员可以清楚的知道验证的方法和接受标准方法和接受标准 药品认证管理中心药品认证管理中心验证总计划（验证总计划（VMPVMP）所包含的内容（）所包含的内容（2 2）v 分析方法的验证；分析方法的验证；v 计算机系统验证；计算机系统验证；v 下次验证的间隔周期；下次验证的间隔周期；v

16、下次验证的间隔时间；下次验证的间隔时间；v 新工艺的周期验证；新工艺的周期验证；v 意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败；过滤器的完整性检验失败；v 关键可接受的标准；关键可接受的标准；v 确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等校验记录，验证方案，验证报告等v 相关的相关的SOPs列表列表v 计划和日程计划和日程v 验证的场地验证的场地药品认证管理中心药品认证管理中心验证方案验证方案v

17、应该能够清楚地描述出验证程序。应该能够清楚地描述出验证程序。v 至少应该包括：至少应该包括： 重要的背景信息，验证目的重要的背景信息，验证目的 负责人员，负责人员，SOP的描述的描述 设备（包括验证前后的校验）设备（包括验证前后的校验） 相关产品和工艺的标准，验证类型和频率相关产品和工艺的标准，验证类型和频率 应该清楚地确定需要验证的工艺和应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数或参数v 验证方案应在审核并得到批准后实施。验证方案应在审核并得到批准后实施。 药品认证管理中心药品认证管理中心验证报告验证报告v 应反映验证方案的要素应反映验证方案的要素内容至少包括：内容至少包括：v 简介简介概述验证

18、总结的内容和目的。概述验证总结的内容和目的。v 系统描述系统描述 对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。表等情况。v 相关的验证文件相关的验证文件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。时进行追溯调查。v 人员及职责人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。 v 验证的实施情况验证的实施情况 预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。预计

19、要进行哪些试验，实际实施情况如何。v 验证合格的标准验证合格的标准 可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准规范的通用标准(如洁净区的级别如洁净区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。，应注明标准的出处，以便复核。v 验证实施的结果验证实施的结果 各种验证试验的主要结果。各种验证试验的主要结果。v 偏差及措施偏差及措施 阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。v 验证的结论验证的结论 明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。明确说明被验证的

20、子系统是否通过验证并能否交付使用。 药品认证管理中心药品认证管理中心v 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备

21、的运行符合设计标准；准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。药品认证管理中心药品认证管理中心制作、制造工作测试 FAT 安装确认 IQ运行确认 OQSAT设计验证 DQ性能确认 PQ维修、维护报废系统启用工艺、方法学验证技术设计开发系统要求质量风险分析用户需求GXP法规验证计划验

22、证发起变更控制验证生命周期药品认证管理中心药品认证管理中心确认确认v确认分四个阶段：确认分四个阶段：一设计确认（一设计确认（DQ）一一安装确认安装确认（IQ）一一运行确认运行确认（OQ）一性能确认（一性能确认（PQ）药品认证管理中心药品认证管理中心确认确认v 确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程应有逻辑确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程应有逻辑性、系统性，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设性、系统性，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设计阶段。计阶段。v 根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能仅要求安根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能仅要求安装确认装确认(IQ)

23、和运行确和运行确认认(OQ)，因为设备、公用设施或系统，因为设备、公用设施或系统的正确运行足以证明其性能的正确运行足以证明其性能。设备、公用设施和系统随后设备、公用设施和系统随后应按照常规计划进行维护、监控和校准应按照常规计划进行维护、监控和校准。v 主要设备以及关键公用设施和系统需要进行主要设备以及关键公用设施和系统需要进行IQ、OQ和和PQv 确认期间，应准备操作、维护和校验的所有确认期间，应准备操作、维护和校验的所有SOP。v 应对操作人员进行培训并保存培训记录。应对操作人员进行培训并保存培训记录。药品认证管理中心药品认证管理中心设计确认设计确认v应提供文件证据证明符合设计标准。应提供文

24、件证据证明符合设计标准。药品认证管理中心药品认证管理中心安装确认安装确认v应提供文件证据证明安装已完成且结果符合应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求。要求。v在安装确认过程中，应核对采购标准、图纸在安装确认过程中，应核对采购标准、图纸、手册、备件清单、供应商详情。、手册、备件清单、供应商详情。v控制和测量装置应经校验。控制和测量装置应经校验。药品认证管理中心药品认证管理中心运行确认运行确认v应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件能按运行标准操作。有的部件能按运行标准操作。v应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行应设计测试以证

25、明在整个正常运行范围内及其运行条件的上下限（包括最差条件）时都能正常运行。条件的上下限（包括最差条件）时都能正常运行。v应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行要素。要素。v应完整阐述根据统计学方法而进行的测量。应完整阐述根据统计学方法而进行的测量。药品认证管理中心药品认证管理中心性能确认性能确认v应提供文件证据证明公用设施、系统或设备应提供文件证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件在常规使用中能持续一致地以及所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能标准。符合性能标准。v应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一应收集覆盖适当时间段的测试结果以

26、证明一致性。致性。药品认证管理中心药品认证管理中心第一百四十一条采用新的生产处方或生产第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。求的产品。 药品认证管理中心药品认证管理中心工艺验证方法工艺验证方法v 前验证前验证 指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 适用于正常使用前的新设备适用于正常使用前的新设备/新工艺新工艺v 同步验

27、证同步验证 指在工艺常规运行的同时进行的验证指在工艺常规运行的同时进行的验证 一般为前三批产品，为连续的三个全批量一般为前三批产品，为连续的三个全批量 风险大，比较少用风险大，比较少用v 回顾性验证回顾性验证 对于现有的设备对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上基础上 常用于非无菌生产工艺常用于非无菌生产工艺药品认证管理中心药品认证管理中心v 第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或、与药品直接接触的包装材料、生产设备

28、、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。v 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果证，确保其能够达到预期结果药品认证管理中心药品认证管理中心再验证

29、的分类再验证的分类v强制性再验证强制性再验证v改变性再验证改变性再验证v定期再验证定期再验证药品认证管理中心药品认证管理中心影响验证状态的变更包括：影响验证状态的变更包括：v 起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺或产品的粒径分布）；或产品的粒径分布）；v 起始物料生产商的变更：起始物料生产商的变更：v 将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装）；将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装）；v 内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）；内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）；v 设备变更（如增加

30、自动检测系统、安装新设备、机器或装置有较大设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、机器或装置有较大的改动以及故障）；的改动以及故障）；v 生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采用新的水处生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采用新的水处理方法）；理方法）；v 出现不良的质量趋势；出现不良的质量趋势；v 基于新知识而出现的新情况，如新技术；基于新知识而出现的新情况，如新技术；v 改变配套支持系统改变配套支持系统药品认证管理中心药品认证管理中心工艺验证的检查要点工艺验证的检查要点v 在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。在工艺验证中应对关键工艺参

31、数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。v 查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定。查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定。v 抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。v 验证过程是否有偏差：验证过程是否有偏差： 偏差是否直接影响验证结果偏差是否直接影响验证结果 偏差是否进行过调查偏差是否进行过调查,处理处理 是否根据偏差情况进行变更是否根据偏差情况进行变更v 非最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容：非最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容： 是否进行了无菌模拟分装试验是否进行了无

32、菌模拟分装试验 A级洁净区是否进行了动态监测级洁净区是否进行了动态监测 验证过程是否无菌操作区内操作人员进行了监测验证过程是否无菌操作区内操作人员进行了监测 除菌过滤前对药液是否进行微生物污染水平的监控除菌过滤前对药液是否进行微生物污染水平的监控 除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测药品认证管理中心药品认证管理中心工艺验证的检查要点工艺验证的检查要点v 最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容：最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容： 局部百级环境是否进行了动态监测局部百级环境是否进行了动态监测 是否对灭菌前的产品进行微生物污染水平监控是否对灭菌前的产

33、品进行微生物污染水平监控 容器密封性（大容量注射剂产品）是否进行了微生物挑战试验容器密封性（大容量注射剂产品）是否进行了微生物挑战试验 除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测v 下列情况是否进行的再验证：下列情况是否进行的再验证： 关键物料的物理特性的改变（如：密度、粘度、粒度等）关键物料的物理特性的改变（如：密度、粘度、粒度等） 关键物料供应商的改变关键物料供应商的改变 设备更换公用辅助系统的更换（如工艺用水系统的更新）设备更换公用辅助系统的更换（如工艺用水系统的更新） 日常操作偏差超出范围日常操作偏差超出范围 生产场地的变更生产场地的变更 生产工艺的变

34、更生产工艺的变更 辅料变更辅料变更 内包装材料的变更内包装材料的变更 关键设备的变更关键设备的变更药品认证管理中心药品认证管理中心 第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。残留物检验方法的灵敏度等因素。 明确了对清洁验证的

35、要求。明确了对清洁验证的要求。药品认证管理中心药品认证管理中心 强调了为确认清洁规程的效力，应进行清洁验强调了为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。并且应根据所涉及的物料，合理的确认产品残证。并且应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够被证实的。准应该是可以达到的，能够被证实的。 强调了应使用经验证的、检出灵敏度高的检验强调了应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残

36、留检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。或污染物。 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。药品认证管理中心药品认证管理中心 强调应验证设备使用与清洁的间隔时间，以强调应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。清洁的间隔时间和清洁方法。药品认证管理中心药品认证管理中心要求：要求：1. 建立书面标准操作程序（建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规

37、定设备各），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。部件的清洗过程。 2. 建立书面的清洗方法验证通则要求。建立书面的清洗方法验证通则要求。 3. 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。 4. 对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。括分析方法的灵敏度）

38、。 5. 按验证计划进行验证工作，记录验证结果。按验证计划进行验证工作，记录验证结果。6. 做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。该清洗方法是否有效。药品认证管理中心药品认证管理中心l消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）；消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）；l装配：按说明书、示意图要求装配；装配：按说明书、示意图要求装配；l干燥：明确清洗后干燥的方式和参数；干燥：明确清洗后干燥的方式和参数；l检查：符合预定的标准；检查：符合预定的标准；清洁规程的要点清洁规程的要点药品认证管理中心药品认证管理中心 如

39、果如果一台设备用于一台设备用于3个不同产品，已做个不同产品，已做过过清洁清洁验验证，证，此时又有此时又有1个新产品，是否要做清洁验证？个新产品，是否要做清洁验证？ 视情况而定，取决于第视情况而定，取决于第4个产品的特性个产品的特性，如应考虑是否如应考虑是否高毒性，水溶性差等高毒性，水溶性差等；如果不是最差条件，则可以不做。如果不是最差条件，则可以不做。药品认证管理中心药品认证管理中心清洗清洗SOPSOP的制定的制定v制定制定SOPSOP是清洁验证的先决条件是清洁验证的先决条件 参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员

40、都能以可重复的备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。（可重复方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。（可重复的方式是很重要的）的方式是很重要的）v为了证明方法是经过验证的，成功的，至少要对清为了证明方法是经过验证的，成功的，至少要对清洁程序进行三次连续的应用。洁程序进行三次连续的应用。药品认证管理中心药品认证管理中心分析方法分析方法v应确定用来测定残留或污染的分析方法的专应确定用来测定残留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。属性和灵敏性。v分析技术的进展，分析技术的进展，使得使得生产和清洁过程的残生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。留物能在很低的水

41、平检测出来。但但如果污染如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。洁后没有残留污染。只说明只说明样品中污染水平样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。比分析方式的灵敏度或检测限低。药品认证管理中心药品认证管理中心常用仪器方法：常用仪器方法：v 色谱分析：色谱分析：HPLC对于残留物或污染物水平的检测，每对于残留物或污染物水平的检测，每个分析方法的检测限度都应该是灵敏的个分析方法的检测限度都应该是灵敏的。GC（气相）（气相），高效薄层色谱（高效薄层色谱（HPTLC）是非常灵敏和有效的。）是非常灵敏和有效的。TLC（薄（薄层）层）就不

42、够灵敏的。就不够灵敏的。v pH:：对氢离子非常敏感。用于清洁程序中的酸和碱的追：对氢离子非常敏感。用于清洁程序中的酸和碱的追踪。踪。v 电导率：对所有离子敏感。（当电导率：对所有离子敏感。（当TOC，pH和电导率联合和电导率联合使用时，在清洁验证分析方法中被证明是非常有效的。）使用时，在清洁验证分析方法中被证明是非常有效的。）v UV（紫外）（紫外）光谱：有适度的特异性，不需要定量检测。光谱：有适度的特异性，不需要定量检测。药品认证管理中心药品认证管理中心检验方法应经过验证。检验方法对被检测检验方法应经过验证。检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度。物质应有足够的专属性和灵敏度。方法验

43、证还包括检测限度，精密度，线性范方法验证还包括检测限度，精密度，线性范围，回收率试验。围，回收率试验。药品认证管理中心药品认证管理中心 取取 样样通常有两种取样方法通常有两种取样方法:1、常用和较好方法、常用和较好方法的是从设备表面直接取样的是从设备表面直接取样；2、另一种方法用冲洗溶液法。另一种方法用冲洗溶液法。两种方法结合使用效果好。两种方法结合使用效果好。 药品认证管理中心药品认证管理中心 清洁中使用清洁剂清洁中使用清洁剂问题：问题：在清洁剂的使用中最常见问题是在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不它的成分。许多清洁剂的供应商不会会提供具体成分，这使用户难提供具体成分

44、，这使用户难以判断残留物。以判断残留物。 对于产品残留，对于产品残留，企业企业评价清洗程序去除残留的效果是能做到评价清洗程序去除残留的效果是能做到的。的。 但是，但是，清洁剂的残留清洁剂的残留不同于产品残留，不是生产过程的一个不同于产品残留，不是生产过程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。所以所以我们希望清洁后我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者没有清洁剂存在（或者使用很使用很严格严格的的分析方法分析方法检测残留检测残留很低）。很低）。 清洁剂应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清清洁剂应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清洁剂。洁剂

45、。 要考虑使用的清洁剂与产品产生的副产物。要考虑使用的清洁剂与产品产生的副产物。 不得使用不得使用类、类、类有机溶剂作为清洁剂。类有机溶剂作为清洁剂。药品认证管理中心药品认证管理中心 清洁剂的残留清洁剂的残留怎样怎样做做？药品认证管理中心药品认证管理中心假设使用假设使用Na2CO3溶液清洗溶液清洗，我们，我们可以参照纯化水可以参照纯化水测电导率来控制测电导率来控制, 如果参照物质是水溶性的如果参照物质是水溶性的,可以用可以用TOC控制控制,即可以用即可以用TOC加电导率来做就可以了加电导率来做就可以了（标准浓度（标准浓度（10ppm）的）的Na2CO3溶液，看电导率溶液，看电导率是多少，假设是

46、是多少，假设是11us/cm，那咱们就把限度定为，那咱们就把限度定为小于小于11us/cm）；药品认证管理中心药品认证管理中心建立残留限度的建立残留限度的标准标准 1、 残留物浓度限残留物浓度限度度10106 2、 最低日治疗剂量的最低日治疗剂量的1/1000 3、微生物污染控制标准微生物污染控制标准 药品认证管理中心药品认证管理中心对对某些抗过敏成分某些抗过敏成分(例如，青霉素，头孢菌素例如，青霉素，头孢菌素)和高和高效物质效物质(例如，雌性类固醇，雄性类固醇和细胞毒素例如，雌性类固醇，雄性类固醇和细胞毒素)的清洁残留的清洁残留不应该被不应该被现有使用现有使用的分析方法发现。的分析方法发现。

47、事实上这就意味着对于事实上这就意味着对于此类此类产品要有专门的生产设产品要有专门的生产设施。施。药品认证管理中心药品认证管理中心限度和接受标准 （1）目测检测：洁净、干燥、 无嗅l 在每个清洗验证的方案中都必须包括该接受限度；l 在每次清洗完成后都必须进行检查并对检查结果进行记录；l 应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准；注意: 在进行无嗅检查时考虑到产品的安全问题。药品认证管理中心药品认证管理中心（2 2）化学残留可接受限度）化学残留可接受限度v 浓度限度：十万分之一（浓度限度：十万分之一（10ppm10ppm）v 在下一产品中的残留物数量级别应不超过十万分之一（在下一产品中的残留物数量

48、级别应不超过十万分之一（10ppm10ppm），最高允许十万分之一残留源于食品法规，食品法规允许某一有），最高允许十万分之一残留源于食品法规，食品法规允许某一有害物质作为食物链存在于动物和家禽中存在的水平。害物质作为食物链存在于动物和家禽中存在的水平。 v 实验室通常配备的仪器如实验室通常配备的仪器如HPLCHPLC，紫外，紫外可见分光光度计、薄层可见分光光度计、薄层色谱等的灵敏度一般都能达到色谱等的灵敏度一般都能达到101010106 6 以上，因此该限度标准不难以上，因此该限度标准不难被检验。被检验。v 设下批产品的生产批量为设下批产品的生产批量为B(kgB(kg) )，因残留物浓度最高为

49、，因残留物浓度最高为101010106 6，即，即10mg10mgkgkg，则残留物总量最大为，则残留物总量最大为B B101010106 610B(mg)10B(mg)；单位；单位面积残留物的限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面积面积残留物的限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为，设设备总内表面积为S SA A(cm(cm2 2) )，则表面残留物限度，则表面残留物限度L L 为为10B10BS SA A(mg(mgcmcm2 2) )。药品认证管理中心药品认证管理中心 千分之一残留限度的计算千分之一残留限度的计算MTDa = 清洗前产品最小每日给药剂量中

50、的活性成分含量；Nb = 清洗后产品的批量；MDDb = 清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量；Sb = 清洗后产品活性成分含量的百分比(%w/w)。数据1/1000源于三个因素。首先，一般认为药物的十分之一处方剂量是无效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。SbMDDbNMTDaLb10001000/1药品认证管理中心药品认证管理中心v L1 人体最大可允许的残留量人体最大可允许的残留量 方法方法1：L1=NOEL 活性物质对人体无显著影响水平活性物质对人体无显著影响水平值值方法方法2： 日治疗剂量（日治疗剂量（TD）乘以安全因子（）乘以安全因子（SF） L1 = TD*SF 外用产品外用

51、产品 ：SF=1/101/100 口服产品：口服产品：SF=1/1001/1000 新的化学物质新的化学物质/无菌产品：无菌产品：SF=1/10001/10000药品认证管理中心药品认证管理中心v L2 最大可允许进入后续产品的残留物总量最大可允许进入后续产品的残留物总量 L2= L1*（LDR） =BS LDR=BS（产品组中批量）（产品组中批量）/HDD（最大日服用（最大日服用剂量）的最小值剂量）的最小值 药品认证管理中心药品认证管理中心v L3 取样棉签中所允许的最大残留量取样棉签中所允许的最大残留量 SS 取样面积，一般区取样面积，一般区100cm2 SES 产品组中所有产品共享的最长

52、设备链的产品组中所有产品共享的最长设备链的内表面积内表面积 SR 取样效率取样效率 验证结果应验证结果应60%,在计算时可在计算时可接受限度取样效率采用接受限度取样效率采用50% L 3=L2 *（SS/SES）*SR药品认证管理中心药品认证管理中心棉签取样可接受限度棉签取样可接受限度L3 （L1*（LDR）*SS*SR = SES药品认证管理中心药品认证管理中心(3) 微生物残留可接受标准 清洗的微生物验证应该和清洗的化学验证同步进行。棉签擦拭法：洗出液取样或压痕法采样；淋洗液法：取定量的淋洗液过滤后，取滤膜培养。药品认证管理中心药品认证管理中心清洁验证的检查要点清洁验证的检查要点v 如果多

53、个产品使用某些共同设备，且用同如果多个产品使用某些共同设备，且用同“程序进行清洁程序进行清洁”，是否每个产品均做？，是否每个产品均做？如不是，是否选择有代表性的产品做清洁验证，其选择的依据是什么。如不是，是否选择有代表性的产品做清洁验证，其选择的依据是什么。v 清洁验证的合格标准是否根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计清洁验证的合格标准是否根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为合格标准。清洁验证的合格标准是否包括算出的残留量作为合格标准。清洁验证的合格标准是否包括“目检合格目检合格”。v 清洁验证的效果是否包含清洁状态可以保持的最长时间。清洁验证的效果是否

54、包含清洁状态可以保持的最长时间。v 新生产线的清洁验证如果在试生产（产品验证）阶段进行，应检查：新生产线的清洁验证如果在试生产（产品验证）阶段进行，应检查： 选择的清洁参照物及理由；选择的清洁参照物及理由； 取样点位置；取样点位置； 清洁达到的标准；清洁达到的标准； 取样的方法；取样的方法； v 清洁验证规程是否按规定的清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间清洁验证规程是否按规定的清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。

55、是否有明确规定和记录。v 清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。v 周期性的再评价。周期性的再评价。药品认证管理中心药品认证管理中心v 取样取样 取样要求的相关文件复核取样要求的相关文件复核 取样人员资质取样人员资质 取样器具取样器具 冲洗溶剂、冲洗溶剂、 取样方法取样方法 取样量取样量 样品容器样品容器 取样过程防护取样过程防护 样品标示样品标示 根据设备特性考虑取样点的选择根据设备特性考虑取样点的选择取样日志药品认证管理中心药品认证管理中心v 取样过程取样过程 目检目检 在在TOC检测前进行目检检测前

56、进行目检 TOC取样取样 执行最后一步，取执行最后一步，取TOC，确定水溶性有机物质及清洗剂的残留水平。，确定水溶性有机物质及清洗剂的残留水平。 同时取空白水样同时取空白水样 微生物取样微生物取样 避免可能的风险控制避免可能的风险控制药品认证管理中心药品认证管理中心v可接受限度可接受限度 目检限度目检限度 与产品接触的表面无可见残留物与产品接触的表面无可见残留物 设备必须干燥设备必须干燥 如设备有冷凝水，需对冷凝水进行微生物检测如设备有冷凝水，需对冷凝水进行微生物检测 总有机碳限度总有机碳限度 10ppm药品认证管理中心药品认证管理中心v可接受标准可接受标准 冲洗水取样标准冲洗水取样标准 同标

57、签一样进行计算同标签一样进行计算 L3= L2*(SS/SES)*SR/V SS 冲洗溶剂所冲洗的面积冲洗溶剂所冲洗的面积 V 冲洗溶剂体积冲洗溶剂体积 10ug / ml药品认证管理中心药品认证管理中心v HPLC未知峰调查未知峰调查 采用采用HPLC分析时，如有未知峰时，需进行调查分析时，如有未知峰时，需进行调查必要时应进行鉴别必要时应进行鉴别调查时需考虑的因素调查时需考虑的因素 产品剂型产品剂型 医疗用途医疗用途 安全性安全性 取样位置的特殊性取样位置的特殊性 取样方法的特殊性取样方法的特殊性 分析方法的特殊性分析方法的特殊性 使用相同设备生产的其他产品情况使用相同设备生产的其他产品情况

58、 出现的次数及位置出现的次数及位置药品认证管理中心药品认证管理中心v设备的放置时间和连续使用时间设备的放置时间和连续使用时间 设备使用后到开始清洁的最长放置时间设备使用后到开始清洁的最长放置时间 设备清洗后到开始使用的最长放置时间设备清洗后到开始使用的最长放置时间 考察项目：考察项目： 微生物指标微生物指标 产品外观产品外观 降解产物降解产物药品认证管理中心药品认证管理中心第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。程和操作规程。强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程一致强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程一致性，确保工艺验证的状态的

59、有效控制。性，确保工艺验证的状态的有效控制。 药品认证管理中心药品认证管理中心 验证检查中常见的问题及缺陷验证检查中常见的问题及缺陷（1）v 无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责。责。 v 验证管理缺少系统性和计划性。验证管理缺少系统性和计划性。v 验证文件无系统编号，可追溯性差。验证文件无系统编号，可追溯性差。v 验证文件不完整，原始记录和原始资料未以文件形式归档，验证数验证文件不完整，原始记录和原始资料未以文件形式归档，验证数据没有进行汇总评价，无偏差漏项记录与调查，无再验证的规定，据没有进行汇总评价，无偏差

60、漏项记录与调查，无再验证的规定，无验证相关人员的培训记录。无验证相关人员的培训记录。v 验证文件内容不全，如缺少验证的实施记录、验证报告等。验证文件内容不全，如缺少验证的实施记录、验证报告等。v 验证方案制订的不合理，可操作性差。验证方案制订的不合理，可操作性差。 v 验证方案内容未针对企业产品质量特性要求，进行适宜的验证项目验证方案内容未针对企业产品质量特性要求，进行适宜的验证项目考察。考察。 药品认证管理中心药品认证管理中心验证检查中常见的问题及缺陷验证检查中常见的问题及缺陷（2）v 验证方案中未制定验证过程中采用的记录、表格；验证实施过程中验证方案中未制定验证过程中采用的记录、表格；验证