肌肉病-北大医学部课件

1、神经-肌肉接头疾病Diseases of Neuromuscular Junction北京大学北京大学 第三医院第三医院神经内科神经内科 沈扬沈扬重症肌无力重症肌无力(Myasthenia Gravis, MG)nDefinitionnEtiologies nPathogenesisnClinical featuresnDiagnosisnTreatmentKey PointsDefinition神经神经-肌肉接头处肌肉接头处 定位定位(neuromuscular junction) 发生传递障碍的发生传递障碍的 (transmission disfunction) 获得性获得性 (acqui

2、red ) 自身免疫病自身免疫病 定性定性 (auto-immune disease)Etiologies 4免疫学说免疫学说：15%MG患患者合并胸腺瘤，者合并胸腺瘤，70%的的MG患者胸腺肥大、淋患者胸腺肥大、淋巴滤泡增生巴滤泡增生-免疫介导免疫介导4遗传学说遗传学说：与人类白：与人类白细胞抗原（细胞抗原（HLA）基）基因相关性因相关性胸腺肌样细胞胸腺肌样细胞表面表面AChR构型改变构型改变AChRAb病毒、非特异病毒、非特异性感染因子性感染因子Pathogenesis神经神经末稍末稍神经冲动神经冲动突触前膜突触前膜Ca2+内流内流囊泡释放囊泡释放Ach入突触间隙入突触间隙失活失活再再摄摄

3、取取胆碱胆碱酯酶酯酶突触后膜突触后膜AChR突触后膜突触后膜去极化去极化 肌肉收缩肌肉收缩Na+内流内流肌肉肌肉synapse电压门控钙通道电压门控钙通道产生产生AChR自身抗体，自身抗体，AChR受损或减少受损或减少神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节重症肌无力重症肌无力肉毒杆菌中毒肉毒杆菌中毒高镁血症高镁血症抑制胆碱酯酶活力抑制胆碱酯酶活力ACh作用过度延长作用过度延长阻碍阻碍Ca2+进入神经末梢进入神经末梢影响影响ACh释放释放有机磷中毒有机磷中毒Lambert-Eaton氨基甙类药物氨基甙类药物ACh合成和释放减少合成和释放减少美洲箭毒素美洲

4、箭毒素与与AChR结合，阻断结合，阻断Ach与与AChR结合结合 突触突触前膜前膜突触突触间隙间隙突触突触后膜后膜女女 vs 男男 = 3 vs 2女性：女性：20-40岁岁男性：男性：50岁岁 家族性罕见家族性罕见 1、流行病学特点、流行病学特点clinical featuresclinical features部分或全身部分或全身 骨骼肌骨骼肌(skeletal muscle)异常异常 易疲劳易疲劳(fatigue)，呈波动性，呈波动性活动后加重活动后加重 休息后减轻休息后减轻 晨轻暮重晨轻暮重2. 症状症状肌无力肌无力4 眼外肌眼外肌 上睑下垂上睑下垂 (ptosis) 复视复视 (di

5、plopia) 眼球运动受限眼球运动受限 瞳孔括约肌瞳孔括约肌不受累不受累90%以上以上首发首发clinical features2. 症状症状肌无力肌无力膀胱括约肌膀胱括约肌 平滑肌平滑肌不受累不受累4面肌、咀嚼肌、咽喉肌面肌、咀嚼肌、咽喉肌4颈肌颈肌4四肢骨骼肌四肢骨骼肌clinical features2. 症状症状肌无力肌无力奎宁、奎尼丁、普鲁奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、青霉胺、卡因酰胺、青霉胺、心得安、苯妥英、锂、心得安、苯妥英、锂、四环素及氨基糖甙类四环素及氨基糖甙类抗生素抗生素感染、妊娠和月经前感染、妊娠和月经前常，精神创伤、过度常，精神创伤、过度疲劳等疲劳等避免使用避免使用的药

6、物的药物加重病情加重病情原因及诱因原因及诱因clinical features加剧症状加剧症状急骤发生延髓肌和呼吸肌严重急骤发生延髓肌和呼吸肌严重无力以致不能维持换气功能无力以致不能维持换气功能3危象危象(Crisis)诱发、加重因素诱发、加重因素4肺部感染肺部感染4胸腺切除术胸腺切除术4情绪波动情绪波动4系统性疾病系统性疾病致死原因致死原因clinical features胆碱能危象胆碱能危象 (Cholinergic crisis)肌无力危象肌无力危象 (Myasthenic crisis)反拗性危象反拗性危象 (Irritabillitic crisis)clinical feature

7、s4、Osserman临床分型临床分型I型型 （眼肌型）（眼肌型） 15%20%，仅眼肌受累，仅眼肌受累IIa型（轻度全身型）型（轻度全身型） 30%，进展缓慢，无危象，可合并，进展缓慢，无危象，可合并 眼肌受累，对药物敏感眼肌受累，对药物敏感IIb型（中度全身型）型（中度全身型） 25%，骨骼肌和延髓肌严重受累无，骨骼肌和延髓肌严重受累无 危象，药物敏感性欠佳危象，药物敏感性欠佳III型（重症激进型）型（重症激进型） 15%，6月内达高峰、肌无力危象、月内达高峰、肌无力危象、 胸腺瘤高发、药效差、病死率高胸腺瘤高发、药效差、病死率高IV型（迟发重症型）型（迟发重症型） 10% ，II型型23

8、年后转化成、预后差年后转化成、预后差V型（伴肌萎缩型）型（伴肌萎缩型） 少见，少见，6个月内出现肌萎缩个月内出现肌萎缩 判断预后、选择治疗判断预后、选择治疗clinical featuresLaboratory Studies1、胸部、胸部CT肺窗平扫纵隔窗平扫纵隔窗增强胸腺瘤胸腺瘤正常纵隔窗升主升主A肺肺A胸腺胸腺Laboratory Studies4约约90%全身型全身型MG患者患者3Hz或或5Hz重复电刺激出现重复电刺激出现 衰减反应衰减反应神经肌肉传递障碍神经肌肉传递障碍4动作电位波幅递减动作电位波幅递减10%以上为阳性以上为阳性2电生理检查电生理检查低频波幅递减低频波幅递减-5HZ右

9、面神经（眼轮匝肌）右面神经（眼轮匝肌）Laboratory Studies3血血AChR-Ab滴度测定滴度测定485%90%全身型、全身型、50%60%单纯眼肌单纯眼肌型型MG患者，特异性患者，特异性99%，敏感性，敏感性88%。4线粒体肌病、线粒体肌病、SLE血血AChR-Ab滴度滴度滴度正常滴度正常不能排除不能排除诊断诊断470%血清阴性血清阴性MG抗肌肉特异性激酶抗抗肌肉特异性激酶抗体体(Musk-Ab)阳性阳性Laboratory Studies4、疲劳试验、疲劳试验(Jolly试验试验)受累肌肉重复活动后受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重使肌无力明显加重下蹲下蹲眨眼眨眼咀嚼咀嚼50次

10、次4新斯的明新斯的明(neostigmine)试验试验 新斯的明新斯的明1mg+阿托品阿托品0.5mg, im；或新斯的明或新斯的明1.5mg+阿托品阿托品1mg, im。每每10分钟一次，共观察分钟一次，共观察60分钟。分钟。4腾喜龙腾喜龙(tensilon)试验试验5、抗胆碱酯酶药物试验、抗胆碱酯酶药物试验注射前注射前注射后注射后Laboratory Studies重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，2002，18：473-476最新标准最新标准Diagnosis晨轻暮重的骨骼肌易疲劳晨轻暮重的骨骼肌易疲劳腾喜龙或新斯的明试验阳性腾喜龙或新斯的明

11、试验阳性除外其他疾病除外其他疾病低频重复电刺激神经相应肌肉低频重复电刺激神经相应肌肉动作电位波幅递减动作电位波幅递减血清血清AChR-Ab增高增高神经肌肉接头突触后膜皱褶减神经肌肉接头突触后膜皱褶减少、少、AchR减少减少Differential Diagnosis类重症肌无力综合征类重症肌无力综合征（ Lambert-Eaton Myasthenic syndrom，LEMS）MGLambert-Eaton综合征综合征病变性质及部位病变性质及部位自身免疫病自身免疫病, 突触后膜突触后膜AChR病病变导致变导致NMJ传递障碍传递障碍自身免疫病自身免疫病, 累及胆碱能累及胆碱能突触前膜突触前膜电

12、电压依赖性压依赖性钙通道钙通道患者性别患者性别女性居多女性居多男性居多男性居多伴发疾病伴发疾病其他自身免疫病其他自身免疫病癌症癌症, 如肺癌如肺癌临床特点临床特点眼外肌、延髓肌受累眼外肌、延髓肌受累, 全身性骨全身性骨骼肌波动性肌无力骼肌波动性肌无力, 活动后活动后加重、休息后减轻加重、休息后减轻, 晨轻暮晨轻暮重重四肢肌无力为主四肢肌无力为主, 下肢症状重下肢症状重, 脑神脑神经支配肌不受累或轻经支配肌不受累或轻疲劳试验疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现又呈病态疲劳是特征性表现药物试验药物试验(+)可呈可呈(+), 但不明显但不

13、明显低频低频高频重复电刺激高频重复电刺激波幅均降低波幅均降低, 低频更明显低频更明显低频使波幅降低低频使波幅降低,高频可使波幅增高高频可使波幅增高血清血清AChR-Ab水平水平增高增高不增高不增高LEMS低频波幅递减低频波幅递减-5Hz右面神经右面神经MG高频波幅递增至高频波幅递增至200%以上以上 -20Hz 左尺神经左尺神经重重复复电电刺刺激激4LEMS4肌病：甲亢性肌病、进行性营养良、多发性肌炎肌病：甲亢性肌病、进行性营养良、多发性肌炎4周期性瘫痪周期性瘫痪4周围神经病：周围神经病：GBS、动眼神经麻痹、动眼神经麻痹4运动神经元病：进行性脊肌萎缩运动神经元病：进行性脊肌萎缩4脊髓病：脊髓

14、炎脊髓病：脊髓炎Differential DiagnosisMG的诊断思路的诊断思路（Approach to diagnosis）四肢无力四肢无力无感觉异常无感觉异常有有易疲劳易疲劳晨轻暮重晨轻暮重MGLEMS新斯的明试验新斯的明试验（）递递减减（）重频电刺激重频电刺激递递增增无无持续性持续性肌肉电图肌肉电图肌源性肌源性肌肌活活检检多发性肌炎多发性肌炎肌营养不良肌营养不良神经源性神经源性运动运动神经神经元病元病ComplaintSigns患者，女性，患者，女性，51岁，持续双侧岁，持续双侧 2月、月、 四四肢乏力肢乏力3周，活动后明显、休息后可减周，活动后明显、休息后可减轻，轻， 。同时自觉进

15、食时间较以。同时自觉进食时间较以前长，前长， 。无吞咽困难和饮水呛咳、视物成。无吞咽困难和饮水呛咳、视物成双、肢体麻木或疼痛及呼吸困难。大小便正常，无双、肢体麻木或疼痛及呼吸困难。大小便正常，无发热。发热。 既往：无特殊既往：无特殊左侧睑裂左侧睑裂4mm，右侧睑裂，右侧睑裂6mm，双眼，双眼 ， 。双下肢远端。双下肢远端V级，近端级，近端IV+级。无肌萎缩与压痛，腱反射、病级。无肌萎缩与压痛，腱反射、病理征、感觉系统（理征、感觉系统（）上眼睑下垂上眼睑下垂提上睑肌提上睑肌晚上明显，清晨较轻晚上明显，清晨较轻咀嚼费力咀嚼费力咀嚼肌咀嚼肌内视差内视差下视受限下视受限下直下直肌肌内直肌内直肌定位诊断

16、定位诊断双上肢远端双上肢远端V-级，近端级，近端IV级级骨骼肌肌骨骼肌肌Laboratory Studies4血尿便常规、电解质、甲功、肝肾、心肌酶、免血尿便常规、电解质、甲功、肝肾、心肌酶、免疫八项正常疫八项正常4AChR-Ab ：突触前膜：突触前膜 1.09 （正常值（正常值1.1），），4 突触后膜突触后膜 1.23 （正常值（正常值1.1）4电生理检查：右眼轮匝肌电生理检查：右眼轮匝肌 41% 17%。 4疲劳试验：眨眼试验疲劳试验：眨眼试验4新斯的明试验：新斯的明试验：4胸部胸部CT： ，增强不均匀，增强不均匀强化。肺内正常强化。肺内正常定位诊断定位诊断神经神经-肌接头肌接头突触后膜

17、突触后膜低频刺激波幅降低低频刺激波幅降低（+）高频刺激波幅递减高频刺激波幅递减（+）前纵膈前纵膈23.4cm低密度影低密度影定性诊断定性诊断肌无力、感觉（一）肌无力、感觉（一）持续性持续性易疲劳晨轻暮重易疲劳晨轻暮重MGLEMS新斯的明试验新斯的明试验（）递递减减（）重频电刺激重频电刺激递递增增MG的诊断标准的诊断标准4神经肌肉接头突触后膜皱褶神经肌肉接头突触后膜皱褶减少乙酰胆碱受体减少减少乙酰胆碱受体减少4晨轻暮重的骨骼肌易疲劳晨轻暮重的骨骼肌易疲劳4腾喜龙或新斯的明试验阳性腾喜龙或新斯的明试验阳性4低频重复电刺激神经时相应低频重复电刺激神经时相应肌肉动作电位波幅递减肌肉动作电位波幅递减4血

18、清血清AChR-Ab增高增高4除外其他疾病除外其他疾病Treatment溴吡斯的明溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg口服，口服，4次次/d。少数患者可用新斯的明少数患者可用新斯的明12mg，肌注，肌注可改善症状，可改善症状，但不能影响病程但不能影响病程1、对症、对症抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药毒蕈碱样症状：毒蕈碱样症状：腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流涎、支气管分泌物增多、流涎、支气管分泌物增多、流泪、瞳孔缩小和出汗等流泪、瞳孔缩小和出汗等副作用副作用阿托品阿托品0.4mg肌肉注射肌肉注射 1、对症、对症抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药观察体征观察体征瞳孔

19、瞳孔肠鸣音肠鸣音腺体分泌腺体分泌Treatment2、病因治疗、病因治疗长效长效免疫治疗免疫治疗4胸腺切除术：首选胸腺切除术：首选4糖皮质激素：甲基泼尼松龙糖皮质激素：甲基泼尼松龙4免疫抑制免疫抑制(环磷酰胺环磷酰胺, 硫唑嘌呤）硫唑嘌呤）4血浆置换：血浆置换：4静脉免疫球蛋白静脉免疫球蛋白短效短效免疫治疗免疫治疗危象危象Treatment4非胸腺瘤：胸腺切除非胸腺瘤：胸腺切除4胸腺瘤：胸腺切除胸腺瘤：胸腺切除 局部放疗局部放疗外科治疗外科治疗术后术后术前术前术中术中术前术前术后术后Treatment诱发原因：诱发原因：4抗胆碱酯酶药量不足抗胆碱酯酶药量不足4肺部感染或大手术肺部感染或大手术(

20、包括胸腺切除术包括胸腺切除术)后后（1）肌无力危象）肌无力危象最常见，注射腾喜龙后症状减轻可证实最常见，注射腾喜龙后症状减轻可证实保持气道通畅保持气道通畅危象的处理危象的处理Treatment立即停用抗胆碱酯酶药立即停用抗胆碱酯酶药（2）胆碱能危象）胆碱能危象抗胆碱酯酶药过量所致抗胆碱酯酶药过量所致腾喜龙静脉注射无效或加重腾喜龙静脉注射无效或加重出现肌束震颤及毒蕈碱样反应出现肌束震颤及毒蕈碱样反应Treatment应停用抗胆碱酯酶药，输液维持应停用抗胆碱酯酶药，输液维持或改用其他疗法或改用其他疗法 （3）反拗危象）反拗危象抗胆碱酯酶药不敏感所致抗胆碱酯酶药不敏感所致腾喜龙试验无反应腾喜龙试验无

21、反应Treatment预预 后后（Prognosi）Most patients with myasthenia gravis can lead nearly normal lives with treatment.Summary4MG是一种神经是一种神经-肌肉接头处发生传递障碍肌肉接头处发生传递障碍的获得性自身免疫性疾病。的获得性自身免疫性疾病。4临床特征为部分或全身骨骼肌异常的易疲临床特征为部分或全身骨骼肌异常的易疲劳。劳。4 主要与主要与LEMS鉴别。鉴别。周期性瘫痪周期性瘫痪(Periodic Paralysis)Key PointsnPathogenesisnClinical feat

22、uresnDiagnosisnTreatment低血钾型周期性瘫痪低血钾型周期性瘫痪（hypokalemic Periodic Paralysis)4常染色体显性遗传，家族性、散发常染色体显性遗传，家族性、散发4骨骼肌肌膜骨骼肌肌膜钙钙离子通道功能异常，机制不明离子通道功能异常，机制不明Pathogenesis遗传性骨骼肌遗传性骨骼肌离子通道病离子通道病2、高血钾和正常血钾型周期性瘫痪、高血钾和正常血钾型周期性瘫痪（hyperkalemic Periodic Paralysis)4骨骼肌骨骼肌钠钠离子通道功能异常离子通道功能异常1、低血钾型周期性瘫痪、低血钾型周期性瘫痪反复发生反复发生 骨骼肌骨骼肌 弛缓性瘫痪弛缓性瘫痪Clinical Features4青少年起病青少年起病, 男男女，多于饱餐或过劳起病女，多于饱餐或过劳起病,4 双下肢开始双下肢开始, 对称性对称性, 近端为著近端为著, 严重者可致严重者可致 呼吸麻痹。呼吸麻痹。 4无感觉异常无感觉异常4常见低血钾常见低血钾( 远端远端发作间正常发作间正常血钾血钾传导传导束型束型脊髓脊髓病变病变磁磁共共振振末梢型末梢型周围周围神经病神经病肌肌电电图图易疲劳易疲劳晨轻暮重晨轻暮重重频重频电刺激电刺激MGL-E肌源性肌源性肌肌活活检检多发性肌炎多发性肌炎肌营养不良肌营养不良神经源性神经源性运动