化学药品药学审评策略及审评案例分析学习

1、会计学1化学药品药学审评策略及审评案例分析化学药品药学审评策略及审评案例分析学习学习第1页/共53页创新药创新药不同研发阶段的考虑及技术要求注册分类3类新药注册分类3药品的评价策略及案例分析仿制药仿制药审评策略及案例分析 口服固体制剂 注射剂改盐、改剂型改盐、改剂型品种的基本考虑补充申请补充申请审评案例分析基于科学的问题探讨基于科学的问题探讨明确问题，认清方向，调整策略第1页/共53页第2页/共53页创新药研发有其自身规律和研发思路，研究工作应按照其规律有序开展，审评应遵循其规律采取不同策略。第2页/共53页第3页/共53页 创新药药学研究与评创新药药学研究与评价的考虑价的考虑1 1 创新药的

2、药学研究的深度和广度是随创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进程不断延伸的，不同阶段药着药物开发进程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学审评要充分考虑创学研究目的不同。药学审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性，审评所把新药研发的渐进性和不确定性，审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应。握的技术要求应与研发阶段相适应。 期临床申请期临床申请 药理毒理专业是评价的核心药理毒理专业是评价的核心 药学审评重点关注和安全性相关的问题药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌和灭菌/ /除菌方法等除菌方法等第3页/

3、共53页第4页/共53页 创新药药学研究与评创新药药学研究与评价的考虑价的考虑 NDA NDA申请申请 临床临床/ /药学专业是评价的核心药学专业是评价的核心 药学审评要基于历史批次的生产数据和药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所建立的药品质量控制体系进批分析数据对所建立的药品质量控制体系进行全面评价行全面评价 / /期临床申请期临床申请 临床专业是评价的核心临床专业是评价的核心 药学审评依然是关注与安全性相关的问药学审评依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更新的与安全性相关的杂质、题，包括持续更新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能影响药物安稳定性等方面的数据，以

4、及可能影响药物安全性的各类变更，例如导致杂质谱发生变化全性的各类变更，例如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法度的制剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等的变更等第4页/共53页第5页/共53页 创新药药学研究与评创新药药学研究与评价的考虑价的考虑2 2 根据药物开发总体研发策略制定相应根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计划，协调开展相关工作，避免药学研究计划，协调开展相关工作，避免药学研究与其它研究割裂进行。药学研究与其它研究割裂进行。 分别委托不同单位进行研究分别委托不同单位进行研究 研

5、究之间没有沟通研究之间没有沟通 药理毒理各项研究之间，临床各期研究药理毒理各项研究之间，临床各期研究之间脱节；同时，药理毒理和临床研究之间之间脱节；同时，药理毒理和临床研究之间脱节脱节第5页/共53页第6页/共53页 创新药药学研究与评创新药药学研究与评价的考虑价的考虑3 3 创新药各研发阶段应提交充足的药学创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息，其数量和深度因以下因素存在研究信息，其数量和深度因以下因素存在差异，重点集中字风险控制和临床试验用差异，重点集中字风险控制和临床试验用药品的质量药品的质量p 临床研究阶段临床研究阶段p 临床试验类型和持续时间临床试验类型和持续时间p 受试者（志愿者

6、受试者（志愿者/ /患者，人群，数量患者，人群，数量）p 疾病的性质和严重性疾病的性质和严重性p 产品的性质（药物结构产品的性质（药物结构/ /作用机制的作用机制的新颖性新颖性/ /剂型剂型/ /给药途径给药途径/ /给药剂量等）给药剂量等）p 已暴露的和潜在的风险已暴露的和潜在的风险第6页/共53页第7页/共53页 创新药药学研究与评创新药药学研究与评价的考虑价的考虑4 4 创新药药学研究中应注意试验数据的创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔实记录，特别注意关键数据的记持续、翔实记录，特别注意关键数据的记录和积累（如批分析报告录和积累（如批分析报告/ /图谱，批生产记图谱，批生产记录等）

7、录等） 用于评价各研究阶段获得数据之间用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性之间的相关性 用于支持产品上市时建立完善的质用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系（如过程控制，质量标准的论量控制体系（如过程控制，质量标准的论证）证） 临床研究批次产品的杂质控制，应得到临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安全性评价试验用样品的杂质数据支持动物安全性评价试验用样品的杂质数据支持 用于临床前动物试验、临床试验等不同用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比性试验的药物质量具有可比性第7页/共53页第8页/共53

8、页 创新药药学研究与评创新药药学研究与评价的考虑价的考虑5 5 其他方面的考虑其他方面的考虑5.1 5.1 临床试验用药的临床试验用药的GMPGMP生产要求生产要求 临床试验用药物应当在符合临床试验用药物应当在符合GMPGMP的车间的车间制备，制备过程应当严格执行制备，制备过程应当严格执行GMPGMP的要求的要求药品注册管理办法第三十五条按照确认的操作规程进行生产按照确认的操作规程进行生产适合的生产设备与生产环境适合的生产设备与生产环境完整的生产检验记录完整的生产检验记录5.2 5.2 临床试验样品的保存临床试验样品的保存所有样品所有样品用于评价各研究阶段获得数据之间用于评价各研究阶段获得数据

9、之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性品之间的相关性第8页/共53页第9页/共53页 创新药药学研究与评创新药药学研究与评价的考虑价的考虑5.3 5.3 对于应用新技术或复杂技术的对于应用新技术或复杂技术的INDIND，药，药学方面可能需要更详细的研究和控制学方面可能需要更详细的研究和控制5.4 IND5.4 IND阶段的稳定性研究阶段的稳定性研究稳定性研究平行开展且持续至整个临床稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段试验阶段各项考察指标在计划进行的临床研究期各项考察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求间应符合要求第9页/共53页第10页/

10、共53页（一）研究与评（一）研究与评价原则价原则u药品研究与评价的基本原则药品研究与评价的基本原则 安全、有效、质量可控安全、有效、质量可控u3 3类药证据的获取方式类药证据的获取方式 按照创新药：主要靠自行研发获取按照创新药：主要靠自行研发获取证据证据 （药理毒理与完整的临床研究，成（药理毒理与完整的临床研究，成本高）本高） 立题认可立题认可后，按照仿制药：后，按照仿制药：质量一质量一致致基础上基础上借用借用原研发厂安全有效性的证据原研发厂安全有效性的证据，然后再通过国内的临床研究证明用于国，然后再通过国内的临床研究证明用于国人的安全有效性。人的安全有效性。 （桥接性的临床研究，成本低）（桥

11、接性的临床研究，成本低）按照仿制药的思路进行研发有一些难点按照仿制药的思路进行研发有一些难点研究与评价的策略及要点研究与评价的策略及要点第10页/共53页第11页/共53页（二）药学研究与（二）药学研究与评价策略评价策略u立题的合理性（药学研究与评价的前提立题的合理性（药学研究与评价的前提） 国外上市背景和国内临床前景国外上市背景和国内临床前景u明确药学研究的目标明确药学研究的目标 充分了解国外上市的原研药物的质量，充分了解国外上市的原研药物的质量，确立仿制的目标（目标药品的质量概况确立仿制的目标（目标药品的质量概况 QTPPQTPP） 分析原研产品和参考文献信息分析原研产品和参考文献信息u获

12、取一致性的证据获取一致性的证据 系统科学的实验证明和文献信息比较系统科学的实验证明和文献信息比较研究与评价的策略及要点研究与评价的策略及要点第11页/共53页第12页/共53页（三）一致性评价（三）一致性评价要点要点u活性成分的化学结构、剂型与规格活性成分的化学结构、剂型与规格u制剂杂质的一致性制剂杂质的一致性u原料药杂质的一致性原料药杂质的一致性u制剂的性能制剂的性能u药学研发的阶段性要求药学研发的阶段性要求 研究与评价的策略及要点研究与评价的策略及要点第12页/共53页第13页/共53页制剂杂质的一致制剂杂质的一致性性u关系到用药的安全性，对有效性影响较关系到用药的安全性，对有效性影响较小

13、小u一致性比较的重点与难点（批数、代表一致性比较的重点与难点（批数、代表性、中试规模）性、中试规模） 与原研发厂产品进行对比，也有时参考与原研发厂产品进行对比，也有时参考药典药典u杂质杂质“一致性一致性”评价的基础评价的基础 分析方法的可行性、杂质的定性分析方法的可行性、杂质的定性u杂质杂质“一致性一致性”评价的原则评价的原则 大于鉴定限的特定杂质应结构抑制，含大于鉴定限的特定杂质应结构抑制，含量相当量相当 非特定杂质不得大于鉴定限非特定杂质不得大于鉴定限 总杂质的量也应基本一致总杂质的量也应基本一致研究与评价的策略及要点研究与评价的策略及要点第13页/共53页第14页/共53页制剂杂质的一致

14、制剂杂质的一致性性u关系到用药的安全性，对有效性影响较关系到用药的安全性，对有效性影响较小小u一致性比较的重点与难点（批数、代表一致性比较的重点与难点（批数、代表性、中试规模）性、中试规模） 与原研发厂产品进行对比，也有时参考与原研发厂产品进行对比，也有时参考药典药典u杂质杂质“一致性一致性”评价的基础评价的基础 分析方法的可行性、杂质的定性分析方法的可行性、杂质的定性u杂质杂质“一致性一致性”评价的原则评价的原则 大于鉴定限的特定杂质应结构抑制，含大于鉴定限的特定杂质应结构抑制，含量相当量相当 非特定杂质不得大于鉴定限非特定杂质不得大于鉴定限 总杂质的量也应基本一致总杂质的量也应基本一致研究

15、与评价的策略及要点研究与评价的策略及要点第14页/共53页第15页/共53页原料药杂质的一原料药杂质的一致性致性u原料药杂质一致性比较的难点：原料药杂质一致性比较的难点： 无法获得原研发的原料药做参比无法获得原研发的原料药做参比u比较的途径：比较的途径： 1 1）与原研发厂制剂进行对比）与原研发厂制剂进行对比 大于鉴定限的确定结构，分析来源，逆大于鉴定限的确定结构，分析来源，逆推合成路线，再仿制该路线来保证一致性推合成路线，再仿制该路线来保证一致性。 2) 2) 如已收入国外药典，可参考药典如已收入国外药典，可参考药典 评估药典标准是否符合杂质指导原则，评估药典标准是否符合杂质指导原则，然后分

16、析自制原料是否符合要求，初步确然后分析自制原料是否符合要求，初步确定一致性，再通过研制制剂与原研制剂杂定一致性，再通过研制制剂与原研制剂杂质对比来最终确认。质对比来最终确认。鉴定限：0.10%或0.05%，根据服用量研究与评价的策略及要点研究与评价的策略及要点第15页/共53页第16页/共53页制剂性能的一致制剂性能的一致性性u关系到用药的安全性、有效性，也是一关系到用药的安全性、有效性，也是一致性评价的重点与难点。致性评价的重点与难点。u剂型不同，性能指标也不同剂型不同，性能指标也不同 应选取关键质量属性进行对比研究应选取关键质量属性进行对比研究 如固体口服制剂的溶出度等，注意方法如固体口服

17、制剂的溶出度等，注意方法的区分能力、原料药的的区分能力、原料药的BSCBSC分类、多种溶出分类、多种溶出介质。介质。BSC分类是以药物溶解性和渗透性高低来分类的，共四类研究与评价的策略及要点研究与评价的策略及要点第16页/共53页第17页/共53页药学研发的阶段药学研发的阶段性要求性要求 为了避免浪费有限的临床资源，申报为了避免浪费有限的临床资源，申报临床阶段，就应完成较为完善的药学研究临床阶段，就应完成较为完善的药学研究工作。工作。 申报临床前：应进行工艺放大研究，申报临床前：应进行工艺放大研究，确定关键工艺与关键工艺参数，完成分析确定关键工艺与关键工艺参数，完成分析方法的验证，采用方法的验

18、证，采用中试及以上规模的样品中试及以上规模的样品与原研品进行质量对比研究。与原研品进行质量对比研究。 申报生产前：重点根据临床研究批次申报生产前：重点根据临床研究批次样品的生产工艺与质量确定本品的生产与样品的生产工艺与质量确定本品的生产与质量控制体系，进行必要的工艺验证。质量控制体系，进行必要的工艺验证。研究与评价的策略及要点研究与评价的策略及要点第17页/共53页第18页/共53页案例案例1:A1:A片剂片剂n品种概况品种概况本品于1966年首先在美国上市，1979年在日本获准上市，其标准收载于日本药品标准。在其他国家没有上市。为中枢性肌肉松弛剂，用于运动器官疾患及疼痛等的治疗。n关于立题的

19、有关信息关于立题的有关信息经检索FDA网站，在美国原研片目前状态为“discontinue”，原因不明，在美国最后一次更新说明书的时间为1981年。本品最初的毒性作用表现为中枢神经抑制和严重昏迷事件等。n对于立题的评价对于立题的评价本品在国外上市时间较早，且原研已经撤市，未提供本品在国外进行的系统规范的临床试验数据。本品用于缓解腰背痛、椎间肌肉痛等的疼痛，但存在较大的副作用，故本品用药的风险大于利益。作为一般性镇痛药，主流产品还是非甾体类抗炎药品；作为肌松剂，其使用范围远小于阿司匹林和对乙酰氨基酚或布洛芬，也未在WHO推荐的药物范畴中。所以本品在临床上优势不明显，且并非不可替代。审审 评评 案

20、案 例例第18页/共53页第19页/共53页案例案例2:B2:B片剂片剂n品种概况品种概况2008年陆续在欧美批准上市，化合物未在中国申请专利，但曾申请过晶型专利被驳回。专利显示本品至少有6种晶型，采用粉末-X衍射可以检出0.5%的不同晶型。部分晶型间可以互相转化，6种晶型均是有用的，考虑到晶型的稳定性与工业生产，选择晶型做成制剂。审审 评评 案案 例例第19页/共53页第20页/共53页案例案例2:B2:B片剂片剂n国内仿制片剂的研发情况国内仿制片剂的研发情况进行了原辅料相容性试验结果良好；提供了处方、工艺的研究资料，所用原料药的平均粒径小于50m参照专利文献处方制备样品，在pH5.5、6.

21、8缓冲液中，与原研产品进行了溶出对比；按拟定处方、工艺，自制样品的溶出度略高于原研产品申报临床的三批样品（即为质量研究样品）的批量均为900片左右。采用粉末X-射线法测定（辅料无干扰），制剂中原料药的晶型未变，与原料药的晶型一致，且在放置过程中不发生变化（稳定性试验对晶型进行了考察）杂质；HPLC法测定，梯度洗脱，检测波长314nm（主药最大吸收波长）；进行了破坏性试验。质量标准规定总杂质不得过1.0%（样品实测值0.220.23%，主成份自身对照法定量）溶出度：在水、0.1N盐酸、pH5.5和pH6.8磷酸盐缓冲液等5种介质中进行了研究（浆法、75rpm、UV法测定）。结果：在0.1N盐酸中

22、几乎无溶出，在水、pH5.5磷酸盐缓冲液、Mcllvaine缓冲液（pH5.5）中45分钟时溶出标示量的13%、55%、94%，在pH6.8磷酸盐缓冲液中可溶出完全（20min基本溶出完全）质量标准：浆法，溶出介质pH6.8磷酸盐缓冲液，75rpm；限度为30min溶出标示量的75%审审 评评 案案 例例第20页/共53页第21页/共53页案例案例2:B2:B片剂片剂n案例分析案例分析1、仅提供了小试样品、小试处方及工艺，未进行中试放大应调研原研产品的处方，确定辅料种类；作为片剂，应考察原料药的关键理化性质，并研究其对溶出的影响；工艺的筛选与研究也不够充分应通过中试放大研究，确定关键工艺步骤与

23、关键工艺参数及范围2、进行质量研究的样品批量仅900片样品无代表性，不能保证临床样品、商业化生产样品与原研品质量一致3、有关物质检查方法未经充分验证，未与国外上市的原研产品进行杂质对比研究，杂质控制不全面，限度依据不足应根据杂质谱分析的结果选择合适的杂质检查方法，并进行规范的方法学验证，证明方法的可行性应与国外上市的原研产品进行杂质对比研究，包括杂质个数、种类（保留时间、定性鉴定）及含量，证明杂质的一致性根据对比研究的结果在质量标准中制订各特定杂质、任一单个杂质与总杂质的合理限度审审 评评 案案 例例第21页/共53页第22页/共53页案例案例2:B2:B片剂片剂4、未与国外上市的原研产品进行

24、多种介质中溶出行为的对比研究应对原料药在不同pH条件下的溶解度进行研究，以选择适宜的溶出介质应考察溶出度测定方法的区分能力，保证方法的可行性应与国外上市的原研产品进行多种介质中（如0.1N盐酸、ph4.5、不同pH的缓冲溶液及加表面活性剂的介质等）溶出行为的比较研究，以全面考察二者在溶出性能上的差异，尽量减少人体生物不等效的风险审审 评评 案案 例例第22页/共53页第23页/共53页案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片剂片剂n品种概况品种概况最早于1989年在英国首次上市，规格为2.5mg。目前已在世界上30多个国家上市，并被载入美国药典，英国药典和欧洲药典，但未在我国上市。nBP2012BP

25、2012版片剂标准版片剂标准溶出度：介质为500ml0.1%的十二烷基二甲基氧化胺溶液，浆法50转/分有关物质：C8柱，乙腈：四氢呋喃：水（125：270：625）,检测波长230nm，流速1.2ml/分。杂质B不得过0.9%，杂质D不得过0.5%，其它任一杂质不得过0.25%，总杂质不得过2.0%审审 评评 案案 例例第23页/共53页第24页/共53页案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片剂片剂n杂质谱分析杂质谱分析审审 评评 案案 例例杂质杂质D杂质A-CA. R=C2H5，R=CH3B. R=R=CH(CH3)2C. R=R=CH3伊拉地平Isradipine第24页/共53页第25页/共

26、53页案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片剂片剂n国内仿制片剂的研发概况国内仿制片剂的研发概况原料药难溶于水，提供了非常简单的处方筛选资料，从2个处方中筛选得到最终处方。各工艺参数的确定没有筛选过程。3批样品的批量约为5000片进行了辅料干扰研究与酸、碱、氧化、高温、强光破坏性试验，未进行其他方法学研究。C18柱，甲醇水（50：50）为流动相，检测波长230nm。限度为：单个杂质不得过0.5%，总杂质不得过2.0%审审 评评 案案 例例第25页/共53页第26页/共53页案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片剂片剂对溶出介质中表面活性剂的浓度（0.1%、0.2%、0.25%）进行了筛选研究，结果显示

27、样品在0.1%和0.2%的十二烷基硫酸钠溶液中溶出度皆低于75%，因而选择0.25%的十二烷基硫酸钠溶液。另外，还对转速（75、100、120rpm）进行了筛选，确定转速为100转/分审审 评评 案案 例例第26页/共53页第27页/共53页案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片剂片剂n案例分析案例分析 1、作为原料药难溶于水的片剂，应对原料药的晶型、溶解性与粒度等进行研究，应对原研厂产品的处方进行调研确定辅料种类，应采用合适的制剂性能指标对处方与工艺参数进行筛选优化 2、未对杂质谱与降解途径进行分析，验证也不完善。未对比国外药典收载的方法与自己的方法，不能证明方法的可行性。未对特定杂质进行研究与

28、控制，杂质的控制不全面，限度没有依据审审 评评 案案 例例第27页/共53页第28页/共53页案例案例3:3:伊拉地平伊拉地平片剂片剂3、未对比国外药典收载的溶出度方法与自己的方法，也未对方法的区分能力进行考察，不能证明方法的可行性。应与国外原研产品进行多种介质下的溶出度对比4、作为仿制国外已上市的药品，既未与国外已上市药品进行必要的对比研究，也未参考国外药典收载的质量标准进行研究。提供的资料尚不能证明本品的质量可控性及与国外已上市药品质量的一致性审审 评评 案案 例例第28页/共53页第29页/共53页已审已审评数评数量量批准批准不批不批准准补充补充资料资料其他其他审评审评结论结论4类类申请

29、临床申请临床品种品种4014 11（27.5%）1504类类申请生产申请生产品种品种2615 6（23.1%）505类类申请临床申请临床品种品种22552 131（58.2%）3405类类申请临床申请临床品种品种326104 158（48.5%）560存在的问存在的问题题第29页/共53页第30页/共53页严格控制改剂型药品的立题合理性，基于同样的考虑，也高度关注改盐药品的立题不批准的主要原因：不批准的主要原因：改盐改剂型的产品未显示临床应用优势，未能解决目前临床治疗中的问题（立题存在问题）引入新的安全、有效或质量问题质量控制存在较大缺陷，不符合知道原则要求化合物本身的安全有效性存在问题（立题

30、存在问题）第30页/共53页第31页/共53页为什么进行为什么进行改盐？改盐？原料药成盐后会影响：原料药成盐后会影响：理化性质理化性质（溶解性、熔点、流动性、吸湿性、晶型） 如：酒石酸美托洛尔-琥珀酸美托洛尔（降低溶解度） 奥美拉唑-奥美拉唑钠（增加溶解度） 稳定性稳定性 立题的考虑立题的考虑第31页/共53页第32页/共53页为什么进行为什么进行改盐？改盐？盐基选择的一般考虑：盐基选择的一般考虑： 安全有效性 理化性质和稳定性 批量生产的可行性立题的考虑立题的考虑第32页/共53页第33页/共53页为什么进行为什么进行改盐？改盐？改盐的立题合理性改盐的立题合理性p 在现有产品基础上的优化在现

31、有产品基础上的优化 安全有效性信息明确，且为临床治疗所需要的 通过对现有产品理化性质或者稳定性的改善，更好的满足制剂生产需求，进而更好满足临床治疗需求p 规避专利，解决可获得性（早期产品）规避专利，解决可获得性（早期产品） 临床急需的产品 符合盐基选择的一般要求 严格的质量控制体系 生产过程的控制 终产品质量的控制 质量不低于原产品立题的考虑立题的考虑第33页/共53页第34页/共53页为什么进行改为什么进行改剂型？剂型？剂型选择的一般考虑：剂型选择的一般考虑：p临床治疗的需要临床治疗的需要 速释制剂、缓释制剂、靶向制剂p临床使用顺应性的需要临床使用顺应性的需要 适应症的特点，患者人群的特点p

32、原料药理化性质及生物学性原料药理化性质及生物学性质质 溶解性、流动性、稳定性、渗透性、半衰期立题的考虑立题的考虑第34页/共53页第35页/共53页为什么进行改为什么进行改剂型？剂型？改剂型的两种考虑：改剂型的两种考虑：p 在现有产品基础上的优化 临床上有意义，法规上鼓励p 普通剂型的互改 如：片剂-胶囊剂 临床上无意义，对患者监管均无益处立题的考虑立题的考虑第35页/共53页第36页/共53页为什么进行改为什么进行改剂型？剂型？现有产品基础上的优化：现有产品基础上的优化： 安全有效性信息明确，且为临床治疗所需要的以临床治疗需求为导向，改剂型后具有临床应用优势采用新技术以提高药品的质量和安全性

33、立题的考虑立题的考虑第36页/共53页第37页/共53页案例一：改盐案例一：改盐产品产品1*钙钙 *钠钠现有产品情况现有产品情况：*钙注射液为该适应证领域的一线治疗药物，临床使用时需与另一种注射液合并用药，但两者何勇时易发生沉淀，故临床使用时需分别静脉滴注，给临床应用带来极大不便。 设计目标：设计目标：将该产品改为钠盐，解决临床使用的配伍问题案案 例例 分分 析析第37页/共53页第38页/共53页案例一：改盐案例一：改盐产品产品研究证据研究证据改盐产品的配伍稳定性研究结果显示两者配伍稳定性符合临床用药要求，未见沉淀现象临床试验证实改盐前后产品的临床疗效和安全性基本相当质量对比研究证明改盐后的

34、产品质量特性和稳定性特性均不低于改盐前产品，质量控制的各个方面符合各项指导原则要求点评：立题结合临床需求，对比研究也充分证明改盐的优势，且质量和稳定性特性均不低于改盐前产品案案 例例 分分 析析第38页/共53页第39页/共53页案例二：改剂案例二：改剂型产品型产品*片片*缓释片缓释片申请人立题依据：目前国内外均无口服缓释制剂上市，改为缓释片后：减少给药次数，增加临床用药顺应性；降低血药浓度的波动，将减少不良反应的发生案案 例例 分分 析析第39页/共53页第40页/共53页案例二：改剂型案例二：改剂型产品产品p化合物生物学特点p普通片临床实践情况每日给药1次从低剂量开始逐渐加量广泛的临床使用

35、经验显示本品耐受性良好（摘自说明书）案案 例例 分分 析析消除半衰消除半衰期期达稳态时达稳态时间间有效血浓有效血浓主成分3h1d内？代谢产物24h45d？第40页/共53页第41页/共53页案例二：改剂案例二：改剂型产品型产品普通片改为缓释片：普通片改为缓释片：拟定每天给药1次，给药次数方面并无优势血药浓度波动与不良反应的关系？如何对所预期的体内缓释行为进行设计？如何进行临床研究方案的设计？处方工艺筛选的依据如何确定？ 点评：以上的存疑使改剂型产品的设点评：以上的存疑使改剂型产品的设计目标模糊不清，导致整个研究工作计目标模糊不清，导致整个研究工作方向产生偏离方向产生偏离案案 例例 分分 析析第

36、41页/共53页第42页/共53页案案 例例 小小 结结成功案例：成功案例：对现有产品分析准确全面，拟解决的临床应用问题分析准确，改盐改剂型产品设计目标定位准确研究工作围绕立体展开，研究结果充分支持立题依据的合理性质量控制研究全面 不成功案例：不成功案例：在立题合理性、依据是否充分等出现了问题案案 例例 分分 析析第42页/共53页第43页/共53页p 口服固体制剂审评策口服固体制剂审评策略及案例略及案例p 注射剂审评策略及案注射剂审评策略及案例例p 补充申请审评策略及补充申请审评策略及案例案例第43页/共53页第44页/共53页第44页/共53页第45页/共53页 创新药药学研究与评创新药药

37、学研究与评价的考虑价的考虑5 5 其他方面的考虑其他方面的考虑5.1 5.1 临床试验用药的临床试验用药的GMPGMP生产要求生产要求 临床试验用药物应当在符合临床试验用药物应当在符合GMPGMP的车间的车间制备，制备过程应当严格执行制备，制备过程应当严格执行GMPGMP的要求的要求药品注册管理办法第三十五条按照确认的操作规程进行生产按照确认的操作规程进行生产适合的生产设备与生产环境适合的生产设备与生产环境完整的生产检验记录完整的生产检验记录5.2 5.2 临床试验样品的保存临床试验样品的保存所有样品所有样品用于评价各研究阶段获得数据之间用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和

38、拟上市药的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性品之间的相关性第45页/共53页第46页/共53页 创新药药学研究与评创新药药学研究与评价的考虑价的考虑5 5 其他方面的考虑其他方面的考虑5.1 5.1 临床试验用药的临床试验用药的GMPGMP生产要求生产要求 临床试验用药物应当在符合临床试验用药物应当在符合GMPGMP的车间的车间制备，制备过程应当严格执行制备，制备过程应当严格执行GMPGMP的要求的要求药品注册管理办法第三十五条按照确认的操作规程进行生产按照确认的操作规程进行生产适合的生产设备与生产环境适合的生产设备与生产环境完整的生产检验记录完整的生产检验记录5.2 5.2 临床试验样品的保存临床试验样品的保存所有样品所有样品用于评价各研究阶段获得数据之间用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性品之间的相关性第46页/共53页第47页/共53页案例案例2:B2:B片剂片剂n案例分析案例分析1、仅提供了小试样品、小试处方及工艺，未进行中试放大应调研原研产品的处方，确定辅料种类；作为片剂，应考察原料药的关键理化性质，并研究其对溶出的影响；工艺的筛选与研究也不够充分应通过中试放大研究，确定关键工艺步骤与关键工艺参数及范围2、进行质量研究的样品批量仅900片样品无代表性