缩合第二部分-alfa-氨烷基化

1、4.1 -羟烷基、氨烷基化反应 -羟烷基化反应 -氨烷基化反应-羟烷基化 总结 一般醛酮的Aldol缩合-羟基酮或醛或, -不饱和醛酮或, -不饱和醇或, -不饱和酸 Claisen-Schimidt反应芳丙醛酮 安息香缩合 -羟酮 Reformasky反应 ,-不饱和羧酸酯 Grignard反应（醛酮与格氏试剂） 伯仲叔醇-羟基酮或醛,-不饱和酮或醛Aldol缩合一般反应式需要特别指出要的是需要特别指出要的是 如何理解如何理解 “ -羟烷基化羟烷基化”RCH2CR2ORRH2CCOHCRHCROOH or HH2ORRH2CCCRCRO -氨烷基化反应 Mannich 反应 （见） Pict

2、et-Spengler反应（见） Strecker反应（见）Mannich 反应 定义(见） 反应机理 ：酸催化或碱催化 (见） 影响因素 反应应用 （见）Mannich 反应的定义 定义：具有活泼氢的化合物与甲醛（或其它醛）、胺进行缩合，生成氨甲基衍生物的反应称为Mannich反应，也称-氨烷基化反应。能够发生Mannich反应的活性氢化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及某些杂环化合物等，所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，其反应产物常称 Mannich碱或 Mannich盐。RCH2CR1O+HCHO+ R2NH R2NCH2CHRCR1O 注:1)炔氢是活泼的；酚和某些杂环的芳环是活泼

3、的，氢原子可被取代Mannich碱Mannich 反应机理酸催化HCHO+ R2NHHCHOHNR2HHCHNR2OHCRCH2OHCRR2NCH2CH2-HOCRR2NCH2CH2- H2O实质：烯醇负碳对亚胺正离子向的亲核进攻-+Mannich 反应机理碱催化HCHO+ R2NHHCHOHNR2CH2CROOCRR2NCH2CH2+ OH实质：烯醇负碳向带部分正电荷的碳正离子的亲核进攻碱催化的体现Mannich 反应的影响因素 反应底物量的影响 pH的影响Mannich 反应的影响因素之一反应底物的影响CCH3OR3+ 3HCHO + NH3N(CH2CH2CR)3OOCCH3R+ 3HC

4、HO +3NH3R COC(CH2NH2)3活性氢化合物与甲醛过量，则氨或伯胺上所有氢均参与缩合。甲醛与氨或胺过量，则活性氢均参与缩合，得多氨甲基化产物。Mannich 反应的影响因素之一pH的影响CCH3OCH3+ (CH2O)n +(C2H5)NH HClHCl /CH3OHCCH2CH2N(C2H5)2HClOCH3(66%75%)酸催化：有利于形成亚胺正离子加入少量浓盐酸催化盐酸盐带入的盐酸也可以催化倘若活性氢化合物酸性足够强，反应中不需要另外加入质子催化。Mannich 反应的影响因素之一pH的影响OOKKHCH3NCH3CH2IOCH2NCH3CH3(88%)碱催化:碳负离子与亚铵

5、离子反应 鉴于Mannich反应的实质，直接制备出亚甲铵正离子（二甲胺与甲醛缩合时加HI得到）参与反应，如P142Mannich 反应的应用 在带有活性氢的C原子引入一个氨烷基 合成的Mannich碱作为中间体使用（见）Mannich 反应的应用在活泼氢的C原子引入氨烷基例1和2C2H5OOCCHNHCHOCOOC2H51)HCHO/2) HHNNCH2CHCOOHNH2 2HCl(18)(84%)72NCH2(CH2)2CH3HCHO/HN(CH3)2 HClNCH2(CH2)2CH3N(CH3)2(CH3)2N73(84%)这个反应怎么解释？吡咯环的吡咯环的位被亚甲胺正离子亲电进攻位被亚甲

6、胺正离子亲电进攻合成的Mannich碱作为中间体使用 Mannich碱受热不稳定，通过消除和加成/氢解等反应制备一般难易合成的产物；如 Mannich碱被强亲核试剂如CN-置换，再经水解，得到相应的取代乙酸。如 Mannich碱，氢解达到延长一个碳原子的目的。如 通过Mannich碱氢解在芳环上引入一个甲基，为什么呢。如合成的Mannich碱作为中间体使用之一NHCH2N(CH3)2NaOH/Tol ,-(CH3)2NHNCH2CH3CONHC(COOEt)2NHCH2C(COOC2H5)2NHCOCH3水解脱羧NHCH2CHCOOHNH2(20) (90% ,吲哚计) Mannich 碱不稳

7、定，加热后易消除脱去一个胺分子而形成烯键，利用这类烯与活性亚甲基化合物进行加成得有价值得产物。合成的Mannich碱作为中间体使用之二NHCH2N(CH3)2NaCN/H2O/EtOHNHCH2CNHCl/H2ONHCH2COOH(21)(70%)-吲哚乙酸 Mannich碱可被强亲核试剂置换，如将吲哚的Mannich碱用氰化钠处理，再经水解而得到植物生物素-吲哚乙酸。合成的Mannich碱作为中间体使用之三H3COCOCH3HCHO/(CH3)2NH HClH3COCOCH2CH2N(CH3)2 HClH2/NiH3COCOCH2CH3(73%)(22)Mannich碱或其盐酸盐在Raney

8、Ni的催化下可进行氢解，可很方便地引入一个甲基，得到比原有反应物多一个碳原子的同系物。合成的Mannich碱作为中间体使用之四OH+HCHO + (CH3)2NHOHCH2N(CH3)2OHCH3H2/Ni, EtOH(42%)OHCH3CrO3/HOAc(75%)O(23)2-甲基萘醌 在芳环上引入甲基用一般方法比较困难，如采用Mannich碱氢解，可很方便地引入一个甲基。例如维生素K的中间体2甲基萘醌的制备。Pictet-Spengler反应 定义 反应机理 影响因素 应用喹啉和异喹啉NNNHNH喹啉异喹啉1,2,3,4-四氢异喹啉1,2,3,4-四氢喹啉Pictet-Spengler反应

9、定义 -芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应。最常用的羰基化合物为甲醛或甲醛缩二甲醇。NH2RORORCHOHNHROROHRPd/CNROROR无H2时，脱氢catPictet-Spengler反应机理NH2RORORCHONHROROHCROHNROROHCRHNHROROHCRNHROROHCRHNHROROHRPd/CNROROR- H2O 实质：Mannich反应特例，芳环取代了碳负离子，进行芳环的C-烃化反应。Pictet-Spengler反应的影响因素 芳乙胺结构的影响 反应温度的影响Pictet-Speng

10、ler反应芳乙胺结构的影响 从机理来看，显然在芳环上有供电基团（如烷氧基或羟基）有利，因为这实质是烃化反应OONH2OOCHO+aq. CH3CNpH6.2 ,23OONHOOOONHOO(64%)Pictet-Spengler反应反应温度的影响NHNH2COOCH3CHONHNH(74%)COOCH3 顺式:反式CH2Cl2,0: 82 : 18 PhH, reflux: 37 : 63 环状化合物顺反异构Strecker反应 定义 反应机理 反应特点 反应应用Strecker反应定义 定义：脂肪族或芳香醛、酮类与氰化氢和过量氨（胺类）作用生成-氨基腈，再经酸或碱水解得到（DL)- -氨基酸

11、类的反应称为Strecker反应。RCR(H)O + HCN + NH3RCR(H)NH2CN2 H2O/HClRCR(H)NH2COOH+ NH4ClStrecker反应机理RCR(H)ONH3RCR(H)OHNH2RCR(H)CNNH2RCR(H)COOHNH2HCNH2ORCR(H)OHCNNH3HCN-氨基醇-氨基腈-氨基酸不稳定，失去一分子水得到亚胺，CN-对亚胺加成Strecker反应特点 特点：氰化氢毒性大，用氰化钠（钾）与氯化铵代替。氰化钠水解为HCN及NaOH,后者与NH4Cl反应放出NH3.RCR(H)O+ NH4Cl KCN +RCR(H)NH2CN+ KCl + H2O

12、Strecker反应实例 应用举例合成位被取代的-氨基酸或者合成N-单取代或N，N-二取代的-氨基酸（当以伯胺或仲胺代替氨时）Strecker反应实例合成-氨基酸C2H5CC2H5OC2H5CC2H5NH2NaCN/NH4Cl/H2OCNC2H5CC2H5NH2COOHH2O(43%)CHO + HCNCHCNOHNH3CHCNNH2H2O(H )CHCOOHNH2(37%)81-氨基苯乙酸-氨基二乙基乙酸Strecker反应实例合成N-取代的-氨基酸OPivOCH2OPivPivOOPivNH2OPivOCH2OPivPivOOPivN+ RCHOHRNaCN/ i-PrOH/AcOHOPi

13、vOCH2OPivPivOOPivHNCNOPivOCH2OPivPivOOPivHNCNRHHRRS+( R：S =11：1) 利用不对称Strecker反应合成具有光学活性的-氨基酸。手性源可来自于胺、醛（酮）。最常用的是采用手性胺。4.2 -羰烷基化反应 Michael反应Michael反应 定义 反应机理 影响因素 反应的应用Michael反应 定义：活性亚甲基化合物和,-不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在下发生加成缩合，生成-羰烷基化类化合物，此类反应称为Michael反应。 活性亚甲基化合物供电体 ,-不饱和羰基化合物受电体Michael反应机理CCH2ROR+BCORCHR+ BH

14、CORCHR+CCHXR CCHCCHORXR CCHCCHORX+ BHR CCHCCH2ORX,-不饱和羰基化合物活性亚甲基化合物引入-羰烷基 R为另一吸电子基Michael反应机理 活性亚甲基化合物（Michael供电体）：丙二酸酯类、氰乙酸酯类、-酮酯类、乙酰丙酮类、硝基烷类、砜类； ,-不饱和羰基化合物（Michael受电体） ：,-烯醛类、 ,-烯酮类、 ,-炔酮类、 ,-烯腈类、 ,-烯酯类、 ,-烯酰胺类、 ,-不饱和硝基化合物以及对醌类，这些均含有亲电的共轭体系。Michael反应的影响因素 供电体酸性的影响：供电体的酸度愈大，愈容易形成碳负离子，其活性愈大；（见） 受电体的

15、影响：,-不饱和羰基化合物中X的吸电子性愈强， -碳上电子云密度降低愈多，其活性愈大； 催化剂的影响;Michael反应产物的拆分 Michael反应产物的拆分有两种方法 拆分原则：原料易得，反应容易进行，环保RCCHCCH2ORXRCCHCCH2ORX看一例子Michael反应产物的拆分实例C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H5C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H5Michael反应产物的拆分实例C6H5CHCHCOC6H5+ CH2(COOC2H5)2NH/EtOH(26)C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H588(98%)(28)C6H5C

16、HC(COOC2H5)2+ C6H5COCH3NH /EtOH较困难(27)(28)苯亚甲基丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯（Pka=13）、苯乙酮Pka=19、 哌啶Pka=11苯乙酮苯亚甲基乙酰苯催化剂的影响 碱催化:：常用碱作为催化剂，如醇钠或钾、氢氧化钠或钾、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、派啶、吡啶、三乙胺及季铵碱等。依据活性亚甲基化合物的活性而选择催化剂。供电体酸性大，可选弱碱催化。 酸催化：质子酸和Lewis酸，因为羰基位的反应可以用酸催化。酸催化的例子多取代位置为活性亚基甲基为活性亚基甲基OCOOC2H5O/ TfOH(0.3equiv.)OCOOC2H5COCH3(95%)COOC2H5+CCH3CHCOK2CO3/CCH3OH3C20oC ,40hOCOOC2H5CCH3O(79%)O碱催化的例子多取代位置为活性亚基甲基为活性亚基甲基Michael反应的应用之一CHCNC2H5+CH2CHCNKOH /MeOH9095CCNCH2CH2CNC2H595（100%）(格鲁米特的中间体)1.在活性