年产5亿片苯磺酸左旋氨氯地平制剂的车间工艺的初步设计课程设计说明书

1、武汉工程大学课程设计摘 要年产5亿片苯磺酸左旋氨氯地平片剂车间工艺的初步设计是本次课程设计的重要内容。通过对药剂学和药物制剂过程装备与工程设计的学习，我们在老师的指导下，同学的帮助下，以及文献查阅的基础上，认真学习并完成了此次设计。在此次设计过程中，我们运用Microsoft word和AutoCAD来处理文字和工艺流程图以及平面布置图，比较熟练的应用office软件，而且将文献检索应用到本次设计的文献查阅中。本次设计任务为年产5亿片苯磺酸左旋氨氯地平片剂车间工艺的初步设计，根据年生产总量计算每天每小时的工作量，根据计算进行合理的设备选型。由设备参数尺寸和台数设计厂房的平面布置，本设计说明书综

2、述了苯磺酸左旋氨氯地平的药理作用，片剂的生产工艺设计，并较为详细的介绍了片剂生产设备等。最后设计结果为：粉碎机1台，筛分1台，沸腾制粒机1台，整粒机1台，总混机1台，压片机3台，包衣机6台，铝塑包装机1台，自动装盒机5台。绘制了流程工艺图和车间布局图。关键词：苯磺酸左旋氨氯地平；片剂；车间工艺设计；物料衡算；设备选型AbstractThe preliminary design of Levamlodipine besylate tablets workshop process with an annual output of 500 million tablets of is an impor

3、tant content of this course design. Through the study of Pharmaceutics and Pharmaceutical Process Equipment and Engineering Design, we earnestly studied and completed the design under the guidance of teachers, with the help of classmates,and on the basis of literature review. In this design process,

4、 we use Microsoft Word and AutoCAD to process text and process flow charts and layout drawings. We are more proficient in the application of office software, and apply the literature retrieval to the literature review of this design. The design task is the preliminary design of the process of Levaml

5、odipine besylate tablets workshop with an annual output of 500 million tablets. The workload per hour per day is calculated according to the annual output, and the reasonable equipment selection is carried out according to the calculation. The layout of the workshop was designed according to the siz

6、e and number of equipment parameters. The pharmacological effects of Levamlodipine besylate and the design of tablet production process were summarized in this design specification. The tablet production equipment was introduced in detail. The final design results are as follows: 1 crusher, 1 screen

7、ing machine, 1 boiling granulator, 1 granulator, 1 total mixing machine, 3 tablet press ,6 coating machine, 1 aluminum-plastic packaging machine and 5 automatic packing machine.The flow chart and workshop layout are drawn.Keywords: Levamlodipine besylate tablets；tablets ；workshop process design； mat

8、erial balance；equipment type selection目 录摘 要IAbstractII目 录III第一章 绪论11.1 苯磺酸左旋氨氯地平的介绍11.1.1 基本信息11.1.2药理作用11.1.3药代动力学31.1.4适应症31.1.5不良反应41.1.6禁忌症51.1.7药物相互作用51.2 剂型介绍51.2.1 片剂特点61.2.2 片剂分类61.2.3片剂的组成71.2.4片剂的规格和质量71.3 苯磺酸左旋氨氯地平片剂说明书81.4 处方121.4.1 处方选择121.4.2 处方分析12第二章 工艺设计162.1 设计概述162.1.1 课题名称，设计任务1

9、62.1.2 设计依据162.1.3 设计原则162.2 工艺流程与单元操作162.2.1 制备方法172.2.2 单元操作172.3 生产过程控制分析232.3.1 概论232.3.2 生产过程控制分析项目一览表232.3.3 收率及物料平衡232.4 工艺流程图23第三章 物料衡算253.1 计算条件253.2 原辅料的物料衡算253.2.1 苯磺酸左旋氨氯地平片车间产量253.2.2 原辅料用量263.3 包装材料衡算273.3.1 包装规格273.3.2 包装材料衡算27第四章 主要工艺设备选型及计算294.1 概述294.1.1 设备选型的原则294.2 设备的选型294.2.1 粉

10、碎设备294.2.2 筛分设备324.2.3 制粒设备334.2.4 整粒设备344.2.5 总混设备354.2.6 压片设备364.2.7 包衣设备374.2.8 铝塑包装设备384.2.9 自动装盒机404.3 设备一览表414.4 车间布局图41小 结42参考文献43致 谢44附 录4548第一章 绪论1.1 苯磺酸左旋氨氯地平的介绍1.1.1 基本信息通用名称：苯磺酸左旋氨氯地平化学名称：(-)3-乙基-5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐英文名称：Levamlodipine Besylate分子式：C20H25N2

11、O5Cl·C6H6O3S结构式： 分子量：567.1CAS号：103129-82-4性状：本品为白色片1.1.2药理作用（1）本品为钙内流阻滞剂（亦即钙通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道（慢通道）进入细胞。（2）本品直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。（3）本品缓解心绞痛的作用机制尚未完全确定，但通过以下作用减轻心肌缺血：a.扩张外周小动脉，使外周阻力（后负荷）降低，从而使心肌的耗能和氧需求减少；b.扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛（变异型心绞痛）病人心肌供氧增加。（4）本品在肝中代谢时间长，与其他所有钙拮抗剂相同

12、，在肝功能受损时使用本品应十分小心。磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用，但在整体动物实验中未见。本品不影响血浆钙浓度。15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了本品的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和

13、立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳，峰谷值差别不大。降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高血压者（舒张压105-114mmHg）的疗效比轻度高血压者（舒张压90-104mmHg）高，血压正常者服药后没有明显作用。本品降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低收缩压的作用对老年人更强。本品缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动时，本品通过降低外周阻力（后负荷）减少心脏做功和速率血压乘积，减少心肌氧需治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。8项临床试验中5项显示，

14、本品显著延长运动诱发劳力型心绞痛的时间；部分研究显示本品延长ST段改变1mm的时间，并降低心绞痛发作频率。该作用具有持续性，并且不显著影响血压和心率。在一项50例自发性心绞痛患者中进行临床试验显示，本品每周可以减少4次心绞痛发作（安慰剂每周减少1次）。心功能正常的患者服用本品后测定静息和运动状态下血流动力学，心脏射血分数有所增加，但对dP/dt或左室舒张末压/容积无显著影响。治疗剂量下，本品单独使用甚或与(-阻滞剂合用，均不引起负性肌力作用。一项安慰剂对照研究中，697例心功能II/III级（NYHA）的心衰患者用药8-12周后，运动耐量检查、NYHA分级、症状和左室射血分数均未显示心衰有加重

15、的迹象。另一项安慰剂对照的长期生存试验，1153名心功能III/IV级心衰病人，在常规治疗基础上随机加用本品或安慰剂，结果显示各种原因的死亡率和心源性发病率，氨氯地平组为39%，安慰剂组为42%。本品不影响窦房结功能和房室传导。高血压或心绞痛患者合用本品和(-阻滞剂，未发现心电图异常。本品不改变心绞痛患者的心电图，不加重房室传导阻滞。肾功能正常的高血压患者用药后，肾血管阻力降低、肾小球滤过率和肾血流增加，但滤过分数或尿蛋白不变。致癌、致突变和致畸以每日0.5、1.25和2.5mg/kg的剂量，大鼠和小鼠连续喂食氨氯地平两年，未证实有致癌性。最高剂量已达到了小鼠的最大耐受量，但大鼠尚未达到（以临

16、床最大推荐剂量10mg为基础计算mg/m2）。基因和染色体水平均未揭示有药物相关的致突变性。雄性大鼠在交配前64天、雌性大鼠在交配前14天开始给予氨氯地平，每日10mg/kg（8倍于人类最大推荐剂量），不影响生殖能力。妊娠大鼠和兔子在主要器官形成期给予氨氯地平10mg/kg（8倍和23倍于人类最大推荐剂量），未发现有致畸性和其它胚胎毒性。但是大鼠交配前14天开始，直至整个交配期和妊娠期给予10mg/kg的氨氯地平，导致幼仔的体型明显减小（约50%），宫内死亡数量明显增加（约5倍），同时延长妊娠时间和分娩时程。毒性小鼠和大鼠分别单剂给予氨氯地平高达40mg/kg和100mg/kg，可以导致死亡。

17、狗单剂服用4mg/kg或更高剂量将导致明显的外周血管扩张和低血压。1.1.3药代动力学本品口服后吸收完全但缓慢，6-12小时达到峰浓度。单次口服5mg，血药峰值为3.0ng/ml；单次口服10mg，血药峰值为5.9ng/ml。绝对生物利用度为64%-90%，不受饮食影响。循环中的药物约95%以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg。持续用药后7-8天达到稳态血药浓度。本品以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢产物（90%）。终末半衰期（t1/2）健康者约为35小时，高血压病人延长为50小时，老年人65小时，肝功受损者60小时，肾功能不全者不受影响。本品10%以原型、6

18、0%以代谢物的形式从尿中排出，20%-25%从胆汁或粪便排出。本品不被血液透析清除。肾功能不全对本品的药代动力学特点没有显著影响。老年患者和肝功能不全患者对本品的清楚率降低，药时曲线下面积（AUC）约增加40%-60%。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。1.1.4适应症（1）高血压（单独或与其他药物合并使用）（2）心绞痛：尤其自发性心绞痛（单独或与其他药物合并使用）1.1.5不良反应本品在10mg/日的剂量范围内有良好的耐受性，大多数不良反应是轻中度的。本品因不良反应而停药的仅为1.5%，与安慰剂没有明显差别（约1%）。最常见的不良反应是头痛和水肿。发生率>1%的剂量相关性不良反应如下

19、：水肿、头晕、潮红和心悸。与剂量关系不明确，但发生率超过1.0%的不良反应如下：头痛、疲倦、恶心、腹痛和嗜睡。以上不良反应中，水肿、潮红、心悸和嗜睡在女性中的发生率超过男性。以下不良事件发生率1%但>0.1%，与药物的因果关系不明确：（1）一般：过敏反应，虚弱，背痛，潮热，不适，疼痛，僵硬，体重增加；（2）心血管：心律失常（包括心动过速、心动过缓或房颤），胸痛，低血压，外周缺血，昏厥，体位性头晕，体位性低血压和脉管炎；（3）中枢和外周神经系统：感觉减退，外周神经病，感觉异常，震颤，眩晕；（4）胃肠道：厌食症，便秘，消化不良，吞咽困难，腹泻，胃胀气，胰腺炎，呕吐，牙龈增生；（5）骨骼肌系统

20、：关节痛，关节炎，肌肉痛性痉挛，肌痛；（6）精神：性功能障碍，失眠，紧张，抑郁，梦魇，焦虑，人格解体；皮肤及附属物：血管性水肿，红斑，搔痒，皮疹，斑丘疹；（7）特殊感觉：视觉异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣；（8）泌尿系统：尿频，排尿障碍，夜尿；（9）自主神经系统：口干，盗汗；（10）代谢和营养：高血糖，口渴；（11）造血系统：白细胞减少症，紫癜，血小板减少症。以下不良事件的发生率（0.1%：心衰，脉搏不规则，期外收缩，皮肤变色，风疹，皮肤干燥，皮肤炎，脱发，肌肉无力，颤搐，共济失调，张力过高，偏头痛，皮肤冷湿，淡漠，激动，健忘，胃炎，食欲增加，稀便，咳嗽，鼻炎，排尿困难，多尿，嗅觉到错，味觉颠

21、倒，视觉调节失常，眼干燥症。其它偶发反应如心肌梗死和心绞痛则不能分辨是药物作用还是疾病状态。常规实验室检查项目没有明显变化，未发现血钾、血糖、总甘油三脂、总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、尿酸、血尿素氮或肌酐出现有意义的变化。药物上市后，用药人群中偶有男性乳腺发育的报道，但与药物的因果关系不明；部分病例中黄疸和肝酶升高（常伴有胆汁淤积和肝炎）较严重，需要住院治疗。少数患者可出现皮疹、荨麻疹。1.1.6禁忌症对二氢吡啶类钙拮抗剂过敏的病人禁用。1.1.7药物相互作用（1）西米替丁、葡萄柚汁、致酸剂：合用时不改变本品的药代动力学。（2）阿伐他汀、地高辛、乙醇：本品不影响它们的药代动力学。（3）原发

22、性高血压患者单剂服用昔多芬对本品的药代动力学没有影响。两药合用时独立产生降压效应。（4）华法令：本品不改变华法令的凝血酶原作用时间。（5）地高辛、芬妥因和华法令：与本品合用对血浆蛋白结合率没有影响。（6）麻醉药：吸入烃类与本品合用可引起低血压。（7）非甾体类抗炎药：尤其吲哚美辛可减弱本品的降压作用。（8）阻滞剂：与本品合用耐受性良好，但可引起过度低血压，罕见加重心力衰竭。（9）雌激素：合用可引起体液潴留而增高血压。（10）锂：合用可引起神经中毒，出现恶心、呕吐、腹泻、共济失调、震颤和/或麻木，需慎重。（11）磺吡酮：合用可增加本品的蛋白结合率，产生血药浓度变化。（12）拟交感胺：可减弱本品降压

23、作用。（13）舌下硝酸甘油和长效硝酸酯制剂：与本品合用可加强抗心绞痛效应。虽未报告有反跳作用，但停药时应在医生指导下逐渐减量。（14）噻嗪类利尿药、ACEI、地高辛、华法令、抗生素和口服降糖药：可与本品安全合用。1.2 剂型介绍片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。是目前口服制剂中使用最广泛的一种剂型。1.2.1 片剂特点（1）剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性；（2）质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂

24、系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小；（3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖；（4）便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别；（5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。 但片剂也有缺点：片剂中需要加入若干赋形剂，并经过压缩成型，溶出速度较散剂及胶囊剂慢，有时影响其生物利用度；儿童及昏迷病人不易吞服；含挥发性成分的片剂驻存较久时含量下降。1.2.2 片剂分类（1）压制片-通过压制而成且无特

25、殊包衣。（2）糖衣片-该片外包糖衣。（3）薄膜衣片-该片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。（4）肠溶衣-该片包肠衣。（5）压制包衣片-通过把已压好的片剂加入一种特制的压片机中，将另一种颗粒压成一层包在前述片剂外。（6）缓释片-指口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件的影响。（7）溶液片-用于制备特殊溶液的片剂。（8）泡腾片-含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成的内服或外用片剂。（9）压制栓或压制插入片-如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。（10）口含片和舌下片-这些片剂小，平滑，呈椭圆形。用于口腔后应该缓慢溶解或溶蚀。（11）分散片-是一种遇水可迅速崩解形成均匀的粘稠混悬液或迅

26、速崩解成均匀的分散片剂。（12）咀嚼片-是一种在口腔嚼碎后下咽的片剂。1.2.3片剂的组成除了药物以外通常还常有其它几种物料，这些物料统称辅料。根据辅料在片剂中的主要功能的不同，辅料可以分为填充剂（或稀释剂）、润湿剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂（抗粘剂、助流剂）这四种基本类型。另外，有时药物中加入着色剂、芳香矫味剂等附加剂。事实上一种辅料往往兼具数种功能。1.2.4片剂的规格和质量 （1）本品的规格是2.5mg。 （2）质量标准：根据药典附录“制剂通则”的规定，片剂的质量要求主要有以下几个方面：原料药与辅料混合均匀。含药量小或含毒、剧药物的片剂，应采用适宜方法使药物分散均匀。片剂每片标示量小于10

27、mg或主药含量小于每片重量5%者，均应检查含量均匀度。凡属挥发性或对光、热不稳定的药物，在制片过程中应避光、避热，以避免成分损失或失效。压片前的物料或颗粒应适当地控制水分，以满足压片需要，防止片剂在储藏期间发霉、变质或失效。片剂外观应完整光洁，色泽均匀。片剂应具有适宜的硬度，对于非包衣片，应符合片剂脆碎度检查法的要求，防止包装储运过程中发生磨损或碎片。片剂的重量差异、崩解时限、溶出度或释放度、含量均匀度等应符合规定。片剂应注意储藏环境的温度和湿度，除另有规定外，片剂应密封储藏，在储藏期间应防止潮解、发霉、变质或失效，并应符合微生物限度检查的要求。为隔离空气、防湿避光、增加药物稳定性、掩盖药物不

28、良臭味、改善片剂外观等，可对片剂进行包衣，如糖衣、薄膜衣。1.3 苯磺酸左旋氨氯地平片剂说明书【药品名称】   通用名称：苯磺酸左旋氨氯地平  英文名称：Levamlodipine Besylate汉语拼音：Benhuangsuan Zuoxuananlvdiping Pian【成份】本品化学名称为：苯磺酸左旋氨氯地平，（S）-(-)3-乙基5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。 结构式： 分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S分子量：567.1【性状】本品为白色片

29、。【适应症】本品用于：1.高血压。2.心绞痛。【规格】2.5mg*14片。【用法用量】1.治疗高血压和心绞痛的初始剂量为2.5mg，一日1次;根据患者的临床反应，可将剂量增加，最大可增至5mg，一日1次。2.本品与噻嗪类利尿剂-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂合用时不需调剂量。【不良反应】1.患者对本品能很好地耐受。2.较少见的副反应是头痛、水肿、疲劳、失眠、心、腹痛、面红、心悸和头晕。3.极少见的副反应为瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛和消化不良。4.与其他钙拮抗剂相似，极少有心肌梗塞和胸痛的不良反应报道，而且这些不良反应不能与病人本身的基础疾病明确区分。5.尚未发现与本品有关的实验室

30、检查参数异常。【禁忌】对二氢吡啶类钙拮抗剂过敏的病人禁用。【注意事项】1.肝功能受损病人的使用，与其他所有钙拮抗剂相同，在肝功能受损时使用本品应十分小心。2.肾功能衰竭病人的使用，肾功能损害患者可以采用正常剂量。3.本品不被透析。【孕妇及哺乳期妇女用药】在无其他更安全的代替药物和疾病本身对母子的危险性更大时才推荐使用本品。【儿童用药】尚无本品用于儿童的资料。【老年用药】老年患者可用正常剂量。但开始宜用较小剂量，再渐增量为妥。【药物相互作用】1.本品与下列药物的合用是安全的:噻嗪类利尿剂、-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸酯类药物、舌下用硝酸甘油、非甾体类抗炎药、抗生素和口服降糖药。

31、2.对健康自愿者，本品与地高辛合用，未改变地高辛的血药浓度或肾清除率；与西咪替丁合用时，本品的药代动力学未发生改变。3.体外研究资料表明，本品对地高辛、苯妥英、华法令或消炎痛的血浆蛋白结合率无影响。4.对健康男性志愿者，本品与华法令合用，不影响华法令对凝血酶原时间的改变。【药物过量】药物过量可导致外周血管过度扩张，引起低血压，还可能出现反射性心动过速。发生药物过量后，必须监测血压，同时进行心脏和呼吸监测。一旦发生低血压，则采取支持疗法，包括抬高肢体和根据需要扩容。如果这些手段无效，在循环血容量和尿量允许的情况下可以考虑给予升压剂（如去氧肾上腺素）。静脉给予葡萄糖酸钙有助于逆转钙拮抗作用。由于本

32、品与血浆蛋白高度结合，透析处理没有作用。【药理毒理】1.药理作用(1)苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。(2)本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用，但在整体动物实验中未见。本品不影响血浆钙浓度。15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了本品的抗高血压作用。轻中度高血

33、压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳，峰谷值差别不大。(3)降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高血压者（舒张压105-114mmHg）的疗效比轻度高血压者（舒张压90-104mmHg）高，血压正常者服药后没有明显作用。本品降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低收缩压的作用对老年人更强。(4)本品缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动时，本品通过降低外周阻力（后负荷）减少心脏做功和速率血压乘积，减少心肌氧需治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢

34、复缺血区血供治疗自发性心绞痛。8项临床试验中5项显示，本品显著延长运动诱发劳力型心绞痛的时间；部分研究显示本品延长ST段改变1mm的时间，并降低心绞痛发作频率。该作用具有持续性，并且不显著影响血压和心率。在一项50例自发性心绞痛患者中进行临床试验显示，本品每周可以减少4次心绞痛发作（安慰剂每周减少1次）。(5)心功能正常的患者服用本品后测定静息和运动状态下血流动力学，心脏射血分数有所增加，但对dP/dt或左室舒张末压/容积无显著影响。治疗剂量下，本品单独使用甚或与(-阻滞剂合用，均不引起负性肌力作用。一项安慰剂对照研究中，697例心功能II/III级（NYHA）的心衰患者用药8-12周后，运动

35、耐量检查、NYHA分级、症状和左室射血分数均未显示心衰有加重的迹象。另一项安慰剂对照的长期生存试验，1153名心功能III/IV级心衰病人，在常规治疗基础上随机加用本品或安慰剂，结果显示各种原因的死亡率和心源性发病率，氨氯地平组为39%，安慰剂组为42%。(6)本品不影响窦房结功能和房室传导。高血压或心绞痛患者合用本品和(-阻滞剂，未发现心电图异常。本品不改变心绞痛患者的心电图，不加重房室传导阻滞。肾功能正常的高血压患者用药后，肾血管阻力降低、肾小球滤过率和肾血流增加，但滤过分数或尿蛋白不变。2.致癌、致突变和致畸以每日0.5、1.25和2.5mg/kg的剂量，大鼠和小鼠连续喂食氨氯地平两年，

36、未证实有致癌性。最高剂量已达到了小鼠的最大耐受量，但大鼠尚未达到（以临床最大推荐剂量10mg为基础计算mg/m2）。基因和染色体水平均未揭示有药物相关的致突变性。雄性大鼠在交配前64天、雌性大鼠在交配前14天开始给予氨氯地平，每日10mg/kg（8倍于人类最大推荐剂量），不影响生殖能力。妊娠大鼠和兔子在主要器官形成期给予氨氯地平10mg/kg（8倍和23倍于人类最大推荐剂量），未发现有致畸性和其它胚胎毒性。但是大鼠交配前14天开始，直至整个交配期和妊娠期给予10mg/kg的氨氯地平，导致幼仔的体型明显减小（约50%），宫内死亡数量明显增加（约5倍），同时延长妊娠时间和分娩时程。3.毒性小鼠和大

37、鼠分别单剂给予氨氯地平高达40mg/kg和100mg/kg，可以导致死亡。狗单剂服用4mg/kg或更高剂量将导致明显的外周血管扩张和低血压。【药代动力学】本品口服后吸收完全但缓慢，6-12小时达到峰浓度。单次口服5mg，血药峰值为3.0ng/ml；单次口服10mg，血药峰值为5.9ng/ml。绝对生物利用度为64%-90%，不受饮食影响。循环中的药物约95%以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg。持续用药后7-8天达到稳态血药浓度。本品以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢产物（90%）。终末半衰期（t1/2(）健康者约为35小时，高血压病人延长为50小时，老年人6

38、5小时，肝功受损者60小时，肾功能不全者不受影响。本品10%以原型、60%以代谢物的形式从尿中排出，20%-25%从胆汁或粪便排出。本品不被血液透析清除。肾功能不全对本品的药代动力学特点没有显著影响。老年患者和肝功能不全患者对本品的清楚率降低，药时曲线下面积（AUC）约增加40%-60%。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。【包装】2.5mg*14片/盒【有效期】36个月。【执行标准】国家药品监督管理局国家药品标准新药转正标准第二十八册WS1 -(X-020)-2002Z1.4 处方1.4.1 处方选择表1.1 处方组成（1000片）名称使用量（g）苯磺酸左旋氨氯地平2.5（0.64%）羟丙基

39、纤维素（崩解剂）300（76.92%）乳糖（稀释剂）40（10.26%）硅藻土（粘合剂）2.54（0.65%）硬脂酸镁（润滑剂）20（5.13%）交联聚维酮（崩解剂）15（3.85%）钛白粉（润滑剂）1.5（0.38%）滑石粉（润滑剂）1.5（0.38%）羟丙甲纤维素（粘合剂）6（1.54%）PEG6000（粘合剂）1（0.25%）纯化水（润湿剂）100ml共制1000片规格：2.5mg/片储藏：密闭保存1.4.2 处方分析 苯磺酸左旋氨氯地平为主药，其他为辅料。（1）辅料选择原则加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。选用辅料应能提高至少

40、不妨碍制剂的药效。辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。（2）辅料介绍在本次设计中，主要使用的辅料有羟丙基纤维素（崩解剂）、乳糖（稀释剂）、硅藻土（粘合剂）、硬脂酸镁（润滑剂）、交联聚维酮（崩解剂）、钛白粉（润滑剂）、滑石粉（润滑剂）、羟丙甲纤维素（粘合剂）、PEG6000（粘合剂）。现分别介绍如下： 羟丙基纤维素：崩解剂羟丙基纤维素，简称HPC。白色或浅黄色粉末，无味，可燃。常温下难溶于苯和乙醚，溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇等极性有机溶剂。本品是一种非离子型纤维素衍生物。 热塑性、成膜性能、粘结性、乳胶稳定性及分散性均好，灰分极少。在医药上主要用作片剂粘合剂、薄膜包衣等，也可用

41、作化妆品，X- 射线照相显影剂，增粘剂和分散剂等。 乳糖：稀释剂乳糖广泛用做片剂和胶囊剂的填充剂或稀释剂，有时也用于冻干产品和婴儿食品配方中。乳糖也用于粉末吸入剂的稀释剂。市场有各种级别的乳糖供应，如有粒度和流动性不同的物理性质的产品。例如，装胶囊时选择乳糖粒度范围，取决于胶囊填充机器的型号。通常情况下，在片剂湿法制粒以及伴有研磨混合的过程时，宜选择细小粒度级别的乳糖，这样更易于与其他成分混合，也可更有效发挥黏合剂的作用。其他应用包括：可作为载体/稀释剂应用于吸入剂和冻干制剂。乳糖加至冻干溶液中可增加体积并有助于冻干块状物形成。乳糖也和蔗糖以近1:3的比例混合，用作包糖衣溶液。 硅藻土：粘合剂

42、硅藻土是一种硅质岩石，主要分布在中国、美国、日本、丹麦、法国、罗马尼亚等国。是一种生物成因的硅质沉积岩，它主要由古代硅藻的遗骸所组成。其化学成分以SiO2为主，可用SiO2·nH2O表示，矿物成分为蛋白石及其变种。 1 我国硅藻土储量3.2亿吨，远景储量达20多亿吨，主要集中在华东及东北地区，其中规模较大，储量较多的有吉林、浙江、云南、山东、四川等省。 硬脂酸镁：润滑剂硬脂酸镁为白色无砂性的细粉；微有特臭；与皮肤接触有滑腻感。本品在水、乙醇或乙醚中不溶，主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂。特别适宜油类、浸膏类药物的制粒，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性。在直接压片中用作助流剂。还可作为

43、助滤剂、澄清剂和滴泡剂，以及液体制剂的助悬剂、增稠剂。硬脂酸镁是广泛应用的药用辅料，通常认为口服无毒，然而，大量口服会引起腹泻或粘膜刺激。有关正常的职业性接触毒性，未见报告资料。硬脂酸镁中重金属限度，系按硬脂酸镁品质最差者最大的日摄入量和金属组成来评价。硬脂酸镁对大鼠的实验表明对皮肤无刺激性，口服及吸入也无毒。 交联聚维酮：崩解剂交联聚维酮，为水不溶性的合成交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。由于材料本身的水不溶性，确切的分子量尚未确定。本品为白色或类白色粉末；几乎无臭；有引湿性。本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。本品具有高度的毛细管/水含容量，比表面大，水合能力极强（HK：5.6）,吸水

44、作用高而迅速（58.5%），吸水膨胀能力强，溶胀系数为2.25-2.30，具有聚乙烯吡咯烷酮相同的络合能力，能络合多种物质，如酚类、碘等。 交联聚维酮是水不溶性的片剂崩解剂，直接压片和干法或湿法制粒压片工艺中使用浓度为2-5%；交联聚维酮可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无凝胶的倾向；研究表明：交联聚维酮颗粒的大小强烈影响解热镇痛片的崩解，颗粒大的交联聚维酮比较小的能发挥更快的崩解作用。交联聚维酮是非常优良的崩解剂，在片剂中使用1-2%，便可取得其他常用的普通崩解剂的崩解作用，并且具有良好的再加工性，即回收加工时，不需要再加入多量的崩解剂，被称作超级崩解剂。交联聚维酮作崩解剂压制

45、成片后，片剂硬度大、崩解时限短、溶出率高；稳定性强，不会经时而变。交联聚维酮还可做片剂、胶囊剂、颗粒剂的干性粘合剂、填充剂和赋形剂，其粒度较小者可以减少压成片剂中片面的斑纹，改善片剂的均匀性，常用量是20-80mg/片。交联聚维酮也可以用作溶出促进剂，采用共蒸发技术，可增加难溶性药物的溶解度：首先将适当的溶剂将药物吸附于交联聚维酮，然后将溶剂蒸发，这一技术可获得更快的溶出速度。交联聚维酮与大多数无机或有机酸类药物相容，但暴露在有水环境中时，交联聚维酮可与这些物质产生加合作用。交联聚维酮通常认为无毒、无刺激性。短期动物试验表明，本品无不良反应。但是由于缺乏足够证据，WHO还未规定其可接受的日允许

46、摄入量。 钛白粉：润滑剂用于油漆、油墨、塑料、橡胶、造纸、化纤等行业;用于电焊条，提炼钛和制造钛白粉钛白粉(纳米级)广泛应用于功能陶瓷、催化剂、化妆品和光敏材料等白色无机颜料。是白色颜料中着色力最强的一种，具有优良的遮盖力和着色牢度，适用于不透明的白色制品。金红石型特别适用于室外使用的塑料制品，可赋予制品良好的光稳定性。锐钛型主要用于室内使用制品，但略带蓝光，白度高、遮盖力大、着色力强且分散性较好。钛白粉广泛用作油漆、纸张、橡胶、塑料、搪瓷、玻璃、化妆品、油墨、水彩和油彩的颜料，还可用于冶金、无线电、陶瓷、电焊条。 滑石粉：润滑剂用于医药、食品行业的添加剂。特点:具有无毒、无味、白色度高，可容

47、性好、光泽度强、口味柔软、光滑度强特点。PH值为7-9，不会降解原有产品的特性。 羟丙甲纤维素：粘合剂羟丙基甲基纤维素，又名羟丙甲纤维素、纤维素羟丙基甲基醚，是选用高度纯净的棉纤维素作为原料，在碱性条件下经专门醚化而制得。医药行业：包衣材料；膜材；缓释制剂的控速聚合物材料；稳定剂；助悬剂；片剂黏合剂；增黏剂 PEG6000：粘合剂聚乙二醇 6000 (PEG-6000)。聚乙二醇系列产品可用于药剂。相对分子量较低的聚乙二醇可用作溶剂、助溶剂、o/w型乳化剂和稳定剂，用于制作水泥悬剂、乳剂、注射剂等，也用作水溶性软膏基质和栓剂基质，相对分子量高的固体蜡状聚乙二醇常用于增加低分子量液体PEG的粘度

48、和成固性，以及外偿其他药物；对于水中不易溶解的药物，本品可作固体分散剂的载体，以达到固体分散目的，PEG4000、PEG6000是良好的包衣材料，亲水抛光材料、膜材和囊材、增塑剂、润滑剂和滴丸基质，用于制备片剂、丸剂、胶囊剂、微囊剂等。第二章 工艺设计2.1 设计概述2.1.1 课题名称，设计任务 课题名称：年产5亿片苯磺酸左旋氨氯地平片剂车间工艺设计设计任务：年产量5亿片，年工作日300天，一天1班次，一个班次8小时 2.1.2 设计依据（1）课堂上所学的专业知识（2）药品生产质量管理规范（3）药物制剂设备与车间工艺设计（4）医药设计技术规定（5）中国药典（6）生产实习学习到的相关知识2.1

49、.3 设计原则（1）本设计为片剂车间，在设计中严格遵照GMP和洁净厂房设计规范等标准进行设计。（2）为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。（3）对设备的选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。（4）遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。（5）严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量。2.2 工艺流程与单元操作制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所做的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据

50、药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。片剂的生产方式有三种：粉末直接压片法、湿法制粒压片法、干法制粒压片法。粉末直接压片具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成型性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等物料应采用其他方法。干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。本次设计中，苯磺酸左旋氨氯

51、地平片采用湿法制粒压片。2.2.1 制备方法 苯磺酸左旋氨氯地平片车间：合格原辅料经物净、进入原辅料暂存间，后通过缓冲间进入辅料存放间。将苯磺酸左旋氨氯地平，羟丙基纤维素，乳糖，交联聚维酮，硅藻土，置于混合容器中混合均匀，把混合物以纯水作湿润剂制成软材并制成湿颗粒，与6080下干燥，再加入硬脂酸镁，压片。将包衣材料溶解于纯化水中，加入增塑剂，遮光剂和抗粘剂置于搅拌机中搅拌，使成均匀的分散体。将活性片芯置于高效水平包衣锅内，喷入包衣液进行包衣，制得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片剂。2.2.2 单元操作（1）粉碎：粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力，压缩力，研磨力和

52、剪切力。在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。有助于提高制剂质量。有利于药材中有效成分的提取。粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。粉碎器械类型很多，

53、依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。（2）筛分：筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中一般选择编织振荡筛。（3）混合混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附

54、着性、凝聚性、飞散性强等特点。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。混合的机理有三种：对流混合 在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合；剪切混合 由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合；扩散混合 相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。混合的影响因素有：物料的粉体性质的影响；设备类型的影响；操作条件的影响。（4）制粒制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过

55、程，几乎与所有的固体制剂有关。压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是：改善流动性：一般颗粒状比粉末状粒径大，每个粒子周围可接触的粒子数目少，因而黏附性、凝聚性大为减弱，从而大大发山颗粒的流动性，物料虽然是固体，但使其具备与液体一样定量处理的可能；防止各成分的离析。混合物各成分的粒度、密度存在差异时容易出现离析现象。混合后制粒，或制粒后混合可有效得防止离析；防止粉尘飞扬及器壁上的黏附。粉末的粉尘飞扬及黏附性严重，制粒后可防止环境污染与原料的损失，有利于GMP管理；圆整堆密度，改善溶解性能；改善片剂生产中压力的均匀传递；便于服用，携带方便，提高商品价值等。（5）干燥：干燥是利用热能除去含湿

56、物料的湿份，从而获得干燥的产品的工艺操作。目的在于提高稳定性，使成品或半成品有一定的质量标准，干燥是湿法制粒后必需的工序，以保证压片的可行性。本品采用55干燥，干燥的程度适当，颗粒应有适当的含水量，含水量太多，已发生黏冲；含水量太低，不利于压片。在苯磺酸左旋氨氯地平片的生产中，以上制粒与干燥可在一台一步制粒机中进行。（6）整粒和总混制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。整粒要求颗粒过16目钢丝筛。（7）包衣片剂的包衣是指在素片(或片芯)外

57、层包上适宜的意料，使片剂与外界隔离。本次设计采用的是糖衣片。1.片剂包衣的目的及分类包衣是指在片剂表面上包上适宜材料的衣层，使之与外界隔离。片剂的包衣达到以下的目的： 掩盖药物的不良气味，降低药物对胃肠道的刺激性 使药品与空气、光线等隔绝，起防潮，防光，防变质的作用 使药物发挥定向作用 使药物发挥长效作用 改善片剂外观，使患者赏心悦目，乐于接受，起精神疗法的作用片剂的包衣有三种:薄膜衣、糖衣和肠溶衣。我们本次设计中苯磺酸左旋氨氯地平片选用薄膜衣。薄膜衣工艺优于包糖衣，其操作简单，能节省包衣材料，缩短包衣时间，且片重无明显增加，但具有良好的保护性能，不会遮养片面上的标志，故应用广泛。2包薄膜衣的