质子泵抑制剂的合理使用

1、质子泵抑制剂的合理使用质子泵抑制剂的合理使用苏北人民医院苏北人民医院 邵建屏邵建屏2014.4 2014.4 仪征仪征 苏北人民医院苏北人民医院内内 容容质子泵抑制剂简介质子泵抑制剂简介1质子泵抑制剂的药物相互作用质子泵抑制剂的药物相互作用2质子泵抑制剂的不良反应质子泵抑制剂的不良反应3质子泵抑制剂的合理使用质子泵抑制剂的合理使用4 苏北人民医院苏北人民医院 一、质子泵抑制剂简介一、质子泵抑制剂简介 苏北人民医院苏北人民医院v 质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（proton-pump proton-pump inhibitonsinhibitons, , PPIsPPIs）是）是胃酸分泌的高特异性抑

2、制剂，它通过不可逆地与胃酸分泌的高特异性抑制剂，它通过不可逆地与H H+ +/K/K+ +- -ATPATP酶酶( (壁细胞泌酸所需的一种酶壁细胞泌酸所需的一种酶) )结合，抑制基础胃酸结合，抑制基础胃酸和刺激后的胃酸分泌，这种抑制作用有剂量依赖性及和刺激后的胃酸分泌，这种抑制作用有剂量依赖性及持续性。由于持续性。由于PPIPPI作用于胃酸分泌循环的中末阶段，所作用于胃酸分泌循环的中末阶段，所以它们几乎可以完全抑制胃酸的分泌。以它们几乎可以完全抑制胃酸的分泌。v PPIsPPIs具有起效快、抑酸作用强、作用维持时间长、毒具有起效快、抑酸作用强、作用维持时间长、毒性低等优点，成为全球最常用的处方

3、药和非处方药之性低等优点，成为全球最常用的处方药和非处方药之一，是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物。一，是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物。概概 念念 苏北人民医院苏北人民医院第二代第二代 新新 药药奥美拉唑奥美拉唑 19881988( (注射、口服注射、口服) )兰索拉唑兰索拉唑( (注射、口服注射、口服) )泮托拉唑泮托拉唑( (注射、口服注射、口服) )雷贝拉唑雷贝拉唑( (口服口服) )埃索美拉唑埃索美拉唑( (注射、口服）注射、口服）莱米诺拉唑莱米诺拉唑艾普拉唑艾普拉唑( (上市上市) )替那拉唑替那拉唑二硫拉唑二硫拉唑 泰妥拉唑泰妥拉唑 第一代第一代质子泵抑制剂品种质子泵抑

4、制剂品种 苏北人民医院苏北人民医院质子泵抑制剂适应症质子泵抑制剂适应症p胃食管返流病胃食管返流病 p消化性溃疡（消化性溃疡（胃溃疡和十二指肠溃疡）胃溃疡和十二指肠溃疡）p根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌p上消化道出血上消化道出血p卓卓- -艾综合征艾综合征p应激性溃疡应激性溃疡p预防全身麻醉时预防全身麻醉时及衰弱昏迷患者发生的酸吸入及衰弱昏迷患者发生的酸吸入p其他其他p慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效果尚未获广泛认同慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效果尚未获广泛认同均均与与胃胃酸酸相相关关 苏北人民医院苏北人民医院质子泵抑制剂药代动力学质子泵抑制剂药代动力学pPPIsPPIs为前体药，呈弱碱性，从小肠吸

5、收入血进入壁细胞，为前体药，呈弱碱性，从小肠吸收入血进入壁细胞，在壁细胞在壁细胞酸性环境中活化酸性环境中活化，活性代谢产物同，活性代谢产物同H H+ +/K/K+ +- ATP- ATP酶酶结合，阻止胃酸释放。主要在结合，阻止胃酸释放。主要在肝脏代谢（雷贝拉唑除外），肝脏代谢（雷贝拉唑除外），经肾清除（兰索拉唑除外）经肾清除（兰索拉唑除外） p口服吸收迅速，达峰时间口服吸收迅速，达峰时间2-42-4h h 起效时间：雷贝拉唑起效时间：雷贝拉唑 兰索拉唑兰索拉唑 奥美拉唑奥美拉唑 泮托拉唑泮托拉唑p血浆清除半衰期血浆清除半衰期:1:1 2 2h hp生物利用度生物利用度:50%-80%:50%-

6、80%p蛋白结合率蛋白结合率:95% -97%:95% -97% 苏北人民医院苏北人民医院不同药物的抑酸能力不同药物的抑酸能力抑抑制制胃胃酸酸H2H2受体拮抗剂受体拮抗剂胃内胃内PH4时间为时间为4h胃内胃内PH4时间为时间为8h质子泵抑制剂质子泵抑制剂 胃内胃内PH 4时间为时间为18hPPIsPPIs服药一周均可抑制服药一周均可抑制24h24h胃酸量的胃酸量的90%90%抗酸药抗酸药 苏北人民医院苏北人民医院质子泵抑制剂质子泵抑制剂夜间酸突破夜间酸突破（NABNAB）p指应用质子泵抑制剂的患者在夜间（指应用质子泵抑制剂的患者在夜间（2200 pm 2200 pm 0600 am0600 a

7、m）胃内）胃内pH pH 值低于值低于4 4 且持续超过且持续超过60 60 分钟的现象分钟的现象 pNABNAB治疗对策可根据不同疾病的治疗对策可根据不同疾病的pHpH值值, , 选择选择PPIPPI睡前加服睡前加服H2-RAH2-RA，增加，增加PPIPPI剂量剂量, ,每日每日2 2 次服用，时间在早餐和晚次服用，时间在早餐和晚餐前，餐前， 因因PPIsPPIs 只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应，状态时，才能获得最大的抑酸效应， 选用第二代选用第二代PPIPPI。第一代第一代PPIPPI，夜间酸高峰症状较多见，也较严重

8、。，夜间酸高峰症状较多见，也较严重。 苏北人民医院苏北人民医院 二、质子泵抑制剂与药物相互作用二、质子泵抑制剂与药物相互作用 苏北人民医院苏北人民医院v 使胃内使胃内PHPH值发生改变，影响其他药物吸收。值发生改变，影响其他药物吸收。l 弱碱性药物（酮康唑、伊曲康唑、吲哚美辛），胃内弱碱性药物（酮康唑、伊曲康唑、吲哚美辛），胃内PHPH值值，溶解度，溶解度，吸收吸收。l 弱酸性药物（阿司匹林、地西泮），胃内弱酸性药物（阿司匹林、地西泮），胃内PHPH值值，溶解，溶解度度，吸收吸收。l 对酸不稳定药物，在胃中破坏减少（地高辛水解减对酸不稳定药物，在胃中破坏减少（地高辛水解减慢），药物吸收和血药浓

9、度慢），药物吸收和血药浓度，中毒风险中毒风险 。l 缓、控释制剂受到破坏，使药物溶出增多缓、控释制剂受到破坏，使药物溶出增多l 胃酸有助于铁剂、铋剂、钙盐、胃酸有助于铁剂、铋剂、钙盐、VB12VB12吸收，吸收， PHPH值升高值升高吸收减少吸收减少 抑制胃酸分泌影响抑制胃酸分泌影响 苏北人民医院苏北人民医院pPPIsPPIs均通过肝脏代谢，主要通过均通过肝脏代谢，主要通过P450P450同工酶同工酶CYP2C19CYP2C19和和CYP3A4CYP3A4代谢，能影响其他经此同工酶代谢的药物，反代谢，能影响其他经此同工酶代谢的药物，反之酶的诱导剂和抑制剂也会影响之酶的诱导剂和抑制剂也会影响PP

10、IsPPIs的作用。的作用。p CYP2C19 CYP2C19 抑制剂中，抑制剂中，PPI PPI 效果由强至弱排序依次为效果由强至弱排序依次为: : 奥美拉唑奥美拉唑 兰索拉唑兰索拉唑 埃索拉唑埃索拉唑 潘托拉唑潘托拉唑 雷贝拉唑雷贝拉唑肝药酶肝药酶P450P450代谢影响代谢影响 苏北人民医院苏北人民医院p奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑主要经酶代谢。主要经酶代谢。p雷贝拉唑雷贝拉唑主要经非酶代谢，少量酶代谢。主要经非酶代谢，少量酶代谢。p泮托拉唑泮托拉唑 P450P450酶影响小酶影响小 理论理论1 1、通过细胞液的转硫酶来代谢，通过细胞液的转硫酶来代谢，与与

11、P450P450酶系的酶系的亲和力较低，药物相互作用很少。亲和力较低，药物相互作用很少。 理论理论 2 2、同时通过、同时通过P450P450酶系第酶系第系统和第系统和第系统代谢，系统代谢，当与通过当与通过P450P450酶系代谢的其他药物并用时，其代谢途径酶系代谢的其他药物并用时，其代谢途径可立即转移至第可立即转移至第系统，因而不宜发生药物相互作用。系统，因而不宜发生药物相互作用。p埃索美拉唑埃索美拉唑是奥美拉唑的是奥美拉唑的S S型对映体，对型对映体，对P450P450酶系的抑制酶系的抑制作用较奥美拉唑轻，首过代谢率更低，抑酸强、持久，作用较奥美拉唑轻，首过代谢率更低，抑酸强、持久，个体差

12、异小个体差异小PPIsPPIs代谢途径代谢途径 苏北人民医院苏北人民医院奥美拉奥美拉唑唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉雷贝拉唑唑埃索美拉埃索美拉唑唑主要代谢途径主要代谢途径CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYP3A4CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYP3A4(N/A)(N/A)CYP3A4CYP3A4（代谢比率）（代谢比率）(R87%,S4(R87%,S40%)0%)(R56.6%,S(R56.6%,S81%)81%)(N/A)(N/A)CYP2C1CYP2C19(N/A)9(N/A)(57%)(57%)次要代谢途径次要代谢途径CYP3A4CYP3A4CYP2C19C

13、YP2C19CYP3A4CYP3A4非酶非酶CYP2C19CYP2C19（代谢比率）（代谢比率）(R12.5%,(R12.5%,S57%)S57%)(R40.4%,S(R40.4%,S13%)13%)(N/A)(N/A)(N/A)(N/A)（40%40%）肾清除（肾清除（%）72-8072-8013-1413-14808090908080PPIsPPIs代谢途径代谢途径 苏北人民医院苏北人民医院 氯吡咯雷氯吡咯雷与与PPIsPPIsp氯吡格雷是氯吡格雷是前体药物，只有约前体药物，只有约15%15%经经CYP2C19CYP2C19、 CYP3A4CYP3A4 代代谢为活性物质（谢为活性物质（85

14、%85%无活性），无活性），发挥抗血小板作用发挥抗血小板作用, ,受受PPIsPPIs抑制抑制CYP2C19CYP2C19作用，其代谢减慢，作用，其代谢减慢，从而从而降低抗血小板活性，降低抗血小板活性，心血管事件发生率增加（心血管事件发生率增加（50%50%）。奥美拉唑最明显。）。奥美拉唑最明显。p美国美国FDAFDA于于2009-1-26 2009-1-26 与与2009-11-272009-11-27曾两次发出警戒，氯曾两次发出警戒，氯吡格雷与吡格雷与PPIPPI存在相互作用存在相互作用p2010 2010 年年3 3月月12 12 日，美国日，美国FDA FDA 再次向医师、患者以及企业

15、再次向医师、患者以及企业发出警告，要求在药品说明书中添加新的黑框警告发出警告，要求在药品说明书中添加新的黑框警告: :抗凝抗凝血药血药氯吡格雷氯吡格雷( ( 波立维波立维) ) 具有潜在的因减效而增加心血管具有潜在的因减效而增加心血管事件的风险事件的风险 苏北人民医院苏北人民医院p心脏科医师专家共识心脏科医师专家共识 对于预防阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，对于预防阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联，建议阿司匹林联合合PPIPPI 最近有研究提示，最近有研究提示，氯吡格雷长期联合氯吡格雷长期联合PPIPPI治疗会

16、增治疗会增加心脏事件发生率，加心脏事件发生率，因此应用时需全面评估受益和风因此应用时需全面评估受益和风险，个体化决定氯吡格雷联合险，个体化决定氯吡格雷联合PPIPPI治疗的使用治疗的使用抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 苏北人民医院苏北人民医院他汀类药物他汀类药物与与PPIsPPIsp他汀类药物不良反应：他汀类药物不良反应：横纹肌溶解横纹肌溶解、血红蛋白尿、急性肾、血红蛋白尿、急性肾小管坏死小管坏死 、肾功能衰竭、肾功能衰竭 p辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性较高，经脂溶性较高，经 CYP3A4CYP

17、3A4酶代谢酶代谢p氟伐他汀氟伐他汀具水溶性兼脂溶性，受酶影响较小，具水溶性兼脂溶性，受酶影响较小，普伐他汀普伐他汀非非酶代谢，酶代谢，血药浓度不受血药浓度不受P450P450酶抑制剂影响酶抑制剂影响p PPIsPPIs（兰索拉唑、埃索美拉唑）（兰索拉唑、埃索美拉唑）竞争性抑制竞争性抑制P3A4P3A4酶，升酶，升高他汀类药物及其代谢产物的血药浓度，可能发生肌病。高他汀类药物及其代谢产物的血药浓度，可能发生肌病。 苏北人民医院苏北人民医院大环内脂抗菌药大环内脂抗菌药与与PPIsPPIsp红霉素、克拉霉素红霉素、克拉霉素为酶抑制剂，与为酶抑制剂，与PPIsPPIs合用，二者血药浓合用，二者血药浓

18、度均度均，不良反应加大，不良反应加大p利福平利福平为酶诱导剂，二者合用，使为酶诱导剂，二者合用，使PPIsPPIs疗效降低疗效降低p兰索拉唑兰索拉唑与克拉霉素，有发生舌炎、口腔炎和舌头发黑的与克拉霉素，有发生舌炎、口腔炎和舌头发黑的报道报道 苏北人民医院苏北人民医院其他药物其他药物与与PPIsPPIs（奥美拉唑）（奥美拉唑）p与酶代谢（与酶代谢（2C19 2C19 、3A43A4）有关的药物：苯二氮卓类（安）有关的药物：苯二氮卓类（安定）、定）、华法林华法林 、丙戊酸、苯妥英、环孢素、丙戊酸、苯妥英、环孢素、那韦类、咪那韦类、咪唑类抗真菌药、卡马西平、普萘洛尔、胺碘酮、硝苯地平、唑类抗真菌药、

19、卡马西平、普萘洛尔、胺碘酮、硝苯地平、西沙比利西沙比利 p有报道，合用埃索美拉唑有报道，合用埃索美拉唑40mg40mg，使癫痫病人血浆苯妥英谷，使癫痫病人血浆苯妥英谷浓度上升浓度上升13%13%。p奥美拉唑奥美拉唑抑制泼尼松转化为活性形式，降低药效抑制泼尼松转化为活性形式，降低药效注意治疗窗窄的药物，警惕不良反应增加注意治疗窗窄的药物，警惕不良反应增加 苏北人民医院苏北人民医院 三、质子泵抑制剂的不良反应三、质子泵抑制剂的不良反应 苏北人民医院苏北人民医院消化：腹痛、胀气、腹泻、消化：腹痛、胀气、腹泻、 便秘、恶心、呕吐、便秘、恶心、呕吐、 肝功异常肝功异常神经：头痛、头晕、失眠神经：头痛、头

20、晕、失眠代谢：代谢：VB12VB12缺乏缺乏过敏：皮疹、水肿过敏：皮疹、水肿其他：肌痛、乏力、发热其他：肌痛、乏力、发热-临床用药须知临床用药须知20102010年版，药品说明书年版，药品说明书药物本身不良反应药物本身不良反应 苏北人民医院苏北人民医院v 骨折的风险骨折的风险p机制：钙离子吸收障碍引起机制：钙离子吸收障碍引起 含钙食糜到达小肠之前，酸性胃液和十二指肠近端的含钙食糜到达小肠之前，酸性胃液和十二指肠近端的微酸性环境使其中的钙游离出来，成为可以吸收的离子钙。微酸性环境使其中的钙游离出来，成为可以吸收的离子钙。 PPIPPIs s的强力抑酸作用，破坏了胃和十二指肠上端的酸性环的强力抑酸

21、作用，破坏了胃和十二指肠上端的酸性环境，境，使钙不能离子化使钙不能离子化而影响吸收。钙长期吸收不足将引起而影响吸收。钙长期吸收不足将引起血钙浓度降低，导致骨质疏松，从而增加骨折的发生率。血钙浓度降低，导致骨质疏松，从而增加骨折的发生率。p长期服用长期服用PPIPPIs s增加增加髋骨髋骨及其他部位骨折发生的风险。及其他部位骨折发生的风险。 PPIPPIs s增加骨折的风险具有增加骨折的风险具有时间时间效应效应和和剂量剂量效应效应相关性。相关性。抑酸的影响抑酸的影响 苏北人民医院苏北人民医院v 对对维生素维生素B12B12吸收的影响吸收的影响p食物中的维生素食物中的维生素B12B12是与蛋白质相

22、结合而存在的是与蛋白质相结合而存在的, , 胃酸及胃胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之与食物蛋白分离蛋白酶的蛋白水解作用使之与食物蛋白分离, , 游离出来后游离出来后与与R R 蛋白及内因子结合蛋白及内因子结合, ,到达回肠末端被吸收到达回肠末端被吸收, , 因此因此, , 理论上理论上, , 抑酸治疗会影响食物中维生素抑酸治疗会影响食物中维生素B12B12的吸收的吸收, , 但实验数据差异但实验数据差异较大。较大。p有有学者认为学者认为, ,在某些特定条件下在某些特定条件下, , 如奥美拉唑慢代谢者、幽如奥美拉唑慢代谢者、幽门螺杆菌门螺杆菌(Hp) (Hp) 阳性胃炎伴阳性胃炎伴萎缩者以及长期

23、大剂量服用者萎缩者以及长期大剂量服用者, , PPIPPI才会对维生素才会对维生素B12B12吸收产生影响。吸收产生影响。 苏北人民医院苏北人民医院v 感染的风险感染的风险p胃酸的存在使得胃内环境不适合绝大多数病原微生物生存，胃酸的存在使得胃内环境不适合绝大多数病原微生物生存，从而为整个消化道提供了重要的非特异性保护。从而为整个消化道提供了重要的非特异性保护。PPIPPIs s的抑的抑酸作用破坏这一保护机制，可能增加感染的风险。主要集酸作用破坏这一保护机制，可能增加感染的风险。主要集中在中在胃肠道和呼吸道胃肠道和呼吸道两个方面，有研究表明长期服用两个方面，有研究表明长期服用PPIPPIs s是

24、肺炎、腹膜炎、耐万古霉素肠球菌定植、念珠菌血症的是肺炎、腹膜炎、耐万古霉素肠球菌定植、念珠菌血症的危险因素。危险因素。 苏北人民医院苏北人民医院p胃肠道感染胃肠道感染主要表现是腹泻主要表现是腹泻 PPIPPIs s影响机制影响机制: : 1 1、正常情况下，胃内、正常情况下，胃内PHPH为为1212，足以灭活大部分随食物，足以灭活大部分随食物进入胃内的细菌，阻止它们进入肠道，长期使用进入胃内的细菌，阻止它们进入肠道，长期使用PPIPPIs s的人的人群，其胃内群，其胃内PHPH可达可达6-76-7，失去胃酸屏障，导致胃内细菌定，失去胃酸屏障，导致胃内细菌定值和肠道菌群过度生长。值和肠道菌群过度

25、生长。 2 2、在低胃酸情况下，肠道中未被吸收的营养物质，尤其、在低胃酸情况下，肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白质类增加，这些物质进入肠道，将促进某些细菌的是蛋白质类增加，这些物质进入肠道，将促进某些细菌的生长，从而改变肠道菌群结构。生长，从而改变肠道菌群结构。 3 3、 PPIPPIs s有延长胃排空时间，降低胃内黏液粘度等作用，有延长胃排空时间，降低胃内黏液粘度等作用，可消弱胃肠道的自我保护作用，增加胃肠道感染的可能性。可消弱胃肠道的自我保护作用，增加胃肠道感染的可能性。 苏北人民医院苏北人民医院质子泵抑制剂的不良反应质子泵抑制剂的不良反应p肺部感染（肺部感染（HAPHAP可能可能）

26、PPIPPIs s影响机制影响机制l抑酸作用引起的胃内抑酸作用引起的胃内pHpH升高不仅造成胃内细菌过度生长，升高不仅造成胃内细菌过度生长，带菌胃液的反流还会继发性地造成咽部细菌定植。当咽部带菌胃液的反流还会继发性地造成咽部细菌定植。当咽部的分泌物或反流到咽部的胃液发生误吸时，这些细菌就有的分泌物或反流到咽部的胃液发生误吸时，这些细菌就有可能进入下呼吸道繁殖，引起肺炎。可能进入下呼吸道繁殖，引起肺炎。l除壁细胞以外，除壁细胞以外，H H+ +- K- K+ +- ATP- ATP酶在呼吸道也有表达，如喉酶在呼吸道也有表达，如喉部和肺内的腺体，部和肺内的腺体，PPIPPIs s对这些腺体的抑制可

27、能也会降低呼对这些腺体的抑制可能也会降低呼吸道局部的非特异性免疫力。吸道局部的非特异性免疫力。 苏北人民医院苏北人民医院v胃息肉的风险胃息肉的风险p任何抑酸药或疾病导致的低胃酸或无胃酸状态均会引起血任何抑酸药或疾病导致的低胃酸或无胃酸状态均会引起血清胃泌素水平升高，长期应用清胃泌素水平升高，长期应用PPIsPPIs的患者也不例外，可能的患者也不例外，可能增加胃息肉的发生率。增加胃息肉的发生率。p 一项研究发现，长期应用一项研究发现，长期应用PPIsPPIs达达3232个月的个月的231231名患者中，名患者中，7.3%7.3%发现了胃体息肉。这一现象被认为是胃黏膜在长期高发现了胃体息肉。这一现

28、象被认为是胃黏膜在长期高胃泌素的刺激下发生的一种囊性改变。胃泌素对壁细胞有胃泌素的刺激下发生的一种囊性改变。胃泌素对壁细胞有促生长作用，持续下去，腺囊将进一步增大，并最终发展促生长作用，持续下去，腺囊将进一步增大，并最终发展成为息肉。成为息肉。但是胃息肉的发生率并不高，并且似乎没有癌但是胃息肉的发生率并不高，并且似乎没有癌变倾向。目前没有证据表明高胃泌素血症会增加胃腺癌的变倾向。目前没有证据表明高胃泌素血症会增加胃腺癌的发生率。发生率。 苏北人民医院苏北人民医院v 致癌风险致癌风险p胃癌风险胃癌风险 PPIsPPIs抑制胃酸，使胃内细菌总数增加，致使亚硝酸盐抑制胃酸，使胃内细菌总数增加，致使亚

29、硝酸盐转化为致癌性的转化为致癌性的N N亚硝基化合物亚硝基化合物 ，联用，联用VCVC或或VEVE，可，可能限制亚硝酸化合物形成。在能限制亚硝酸化合物形成。在HPHP存在下，奥美拉唑诱存在下，奥美拉唑诱导的这些作用最明显。建议导的这些作用最明显。建议PPIsPPIs长期治疗前先将长期治疗前先将HPHP根根除。除。p结直肠癌的风险结直肠癌的风险 胃泌素对结肠上皮有促生长作用，因此，生物学上有胃泌素对结肠上皮有促生长作用，因此，生物学上有理由怀疑长期使用理由怀疑长期使用PPIsPPIs导致的高胃泌素血症将刺激结导致的高胃泌素血症将刺激结肠上皮或其干细胞发生点突变、增生或癌变肠上皮或其干细胞发生点突

30、变、增生或癌变。 苏北人民医院苏北人民医院v 萎缩性胃炎的风险萎缩性胃炎的风险p 几乎所有的慢性胃炎都与几乎所有的慢性胃炎都与H.pyloriH.pylori有关。有关。PPIPPI抑酸作用使得抑酸作用使得胃体部和胃小凹附近的胃体部和胃小凹附近的pHpH上升，造成更适合上升，造成更适合H.pyloriH.pylori生存生存的局部微环境，导致的局部微环境，导致H.pyloriH.pylori从胃窦向胃体迁移并更进一步从胃窦向胃体迁移并更进一步侵入胃小凹深处。侵入胃小凹深处。H.pyloriH.pylori的深入侵袭使得它与更多胃黏膜的深入侵袭使得它与更多胃黏膜细胞进行接触，加重炎症反应，从而加

31、快萎缩性胃炎发展细胞进行接触，加重炎症反应，从而加快萎缩性胃炎发展的进程。的进程。p只有当只有当H.pyloriH.pylori存在时，长期使用存在时，长期使用PPIPPI才会引起慢性炎症和才会引起慢性炎症和萎缩的加剧，而萎缩的加剧，而H.pyloriH.pylori阴性患者中未观察到此效应。阴性患者中未观察到此效应。 苏北人民医院苏北人民医院v 第五十五期第五十五期药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报（20132013年年8 8月）月） 警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用的相互作用打破了长期以来认为打破了长期以来

32、认为PPIPPI是安全的观点是安全的观点在有明确在有明确适应症适应症的情况下，服用的情况下，服用常规剂量常规剂量PPIPPI是安全、必要的！是安全、必要的！不安全因素来自于大剂量、长期使用不安全因素来自于大剂量、长期使用 苏北人民医院苏北人民医院 四、质子泵抑制剂的合理使用四、质子泵抑制剂的合理使用 苏北人民医院苏北人民医院使用原则使用原则p能口服给药的不注射给药，特别对住院患者而言。能口服给药的不注射给药，特别对住院患者而言。p PPI PPI在酸性环境中不稳定，所以口服剂型必须使用肠溶片在酸性环境中不稳定，所以口服剂型必须使用肠溶片（胶囊），服用时需注意整片吞服，不应压碎或咀嚼，以（胶囊）

33、，服用时需注意整片吞服，不应压碎或咀嚼，以防止药物颗粒过早在胃内释放而影响疗效。对不能吞咽的防止药物颗粒过早在胃内释放而影响疗效。对不能吞咽的患者压碎给药不可取，埃索美拉唑（微丸工艺）可整片溶患者压碎给药不可取，埃索美拉唑（微丸工艺）可整片溶于水中，待其自然崩解服用，不可将片压碎。于水中，待其自然崩解服用，不可将片压碎。p餐前餐前15min15min 30min30min为最佳给药时间为最佳给药时间p长期使用可导致钴胺素缺乏，补充长期使用可导致钴胺素缺乏，补充VitB12VitB12p因本药会掩盖胃癌的症状，所以须先排除胃癌，方可给药因本药会掩盖胃癌的症状，所以须先排除胃癌，方可给药 苏北人民

34、医院苏北人民医院pPPIsPPIs为弱碱性药物，与酸性药物接触不稳定，易分解变色，为弱碱性药物，与酸性药物接触不稳定，易分解变色，在在NaclNacl溶液溶液中较葡萄糖溶液中稳定中较葡萄糖溶液中稳定, ,注射制剂使用专用溶注射制剂使用专用溶剂或剂或NaclNacl注射液溶解和稀释，滴注体积注射液溶解和稀释，滴注体积100ml100ml为宜，配制为宜，配制液在液在3 3 4 4小时内使用小时内使用, ,静滴过程中注意避光静滴过程中注意避光 。p尽管尽管PPIsPPIs血浆半衰期较短，但由于药物在胃壁细胞内同血浆半衰期较短，但由于药物在胃壁细胞内同H+/KH+/K+-ATP+-ATP酶共价结合，所

35、以抑制分泌的作用可以持续到酶共价结合，所以抑制分泌的作用可以持续到服药后服药后36-7236-72小时小时, ,非高抑酸要求可非高抑酸要求可qdqd给药。给药。 苏北人民医院苏北人民医院PPIsPPIs胃溃疡胃溃疡十二指十二指肠溃疡肠溃疡根除根除HPHP反流性反流性食管炎食管炎消化性溃疡出血消化性溃疡出血（静脉）（静脉）卓卓- -艾综合征艾综合征奥美拉唑奥美拉唑20mg/d20mg/d4-84-8周周20mg/d20mg/d2-42-4周周20-60mg 20-60mg 4-84-8周周静脉静脉40mg 40mg 12h12h* *3 3天天，首剂加倍，首剂加倍初始初始60mgqd60mgqd

36、调调20-120mg20-120mg兰索拉唑兰索拉唑30mg/d30mg/d4-64-6周周30mg/d30mg/d4 4周周30mg1-230mg1-21-21-2周周30mg/d30mg/d8-108-10周周最大最大120mg120mg泮托拉唑泮托拉唑40mg/d40mg/d4-84-8周周40mg/d40mg/d2-42-4周周40mg40mgbidbid1-21-2周周40mg/d 40mg/d 4-84-8周周静脉静脉40mg 40mg qdqd雷贝拉唑雷贝拉唑20mg/d20mg/d6-126-12周周10-2010-20mg/d 4-mg/d 4-8 8周周20mg/d20mg

37、/d4-84-8周周埃索美拉埃索美拉唑唑20mgbid20mgbid40mg/d40mg/d临床用药须知，临床用药须知，2010年版年版给药剂量给药剂量 苏北人民医院苏北人民医院p病因：以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性病因：以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消炎药、或其他抗上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消炎药、或其他抗血小板聚集药物血小板聚集药物p止血凝血与止血凝血与PHPH相关相关 PHPH7.07.0血小板凝聚正常血小板凝聚正常 PHPH5.45.4血小板不能聚集血小板不能聚集 PHPH4.04.0胃蛋白酶激活可消化血凝块

38、。胃蛋白酶激活可消化血凝块。 胃内胃内pHpH4 4的时间是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素的时间是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素 非静脉曲张性上消化道出血非静脉曲张性上消化道出血ANVUGIBANVUGIB 苏北人民医院苏北人民医院p药物治疗药物治疗l机制：抑酸药能提高胃内机制：抑酸药能提高胃内pHpH值，既可促进血小板聚集和值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡和预防再出血，又可治疗消化性溃疡l疗效：疗效：PPIsPPIs的止血效果显著优于的止血效果显著优于H H2

39、2RARA，它起效快并可显著，它起效快并可显著降低再出血的发生率。降低再出血的发生率。l用药时机：尽可能早期应用用药时机：尽可能早期应用PPIsPPIs，内镜检查前应用，内镜检查前应用PPIsPPIs可可以改善出血病灶的内镜表现，从而减少内镜下止血的需要。以改善出血病灶的内镜表现，从而减少内镜下止血的需要。内镜介入治疗后，应用大剂量内镜介入治疗后，应用大剂量PPIsPPIs可以降低患者再出血的可以降低患者再出血的发生率，并降低病死率发生率，并降低病死率 苏北人民医院苏北人民医院l用法用量：出血量大患者，用法用量：出血量大患者，静脉静脉PPIsPPIs 首剂加倍后，以首剂加倍后，以8 mg8 m

40、gh h速速度持续输注度持续输注72h72h（泵入），维持胃液（泵入），维持胃液PHPH6 6。基层医院可采用静脉。基层医院可采用静脉输注输注PPIsPPIs首剂加倍，标准剂量首剂加倍，标准剂量 q12h q12h 维持。维持。l在出血停止后，应继续应用抗溃疡药物，直至溃疡愈合。推荐使用在出血停止后，应继续应用抗溃疡药物，直至溃疡愈合。推荐使用的药物有的药物有PPIsPPIs、 H H2 2RARA等，疗程为等，疗程为4-64-6周。周。 l止血药物：止血药物对止血药物：止血药物对ANVUGIBANVUGIB的疗效尚未证实，不推荐作为一线的疗效尚未证实，不推荐作为一线药物使用，对没有凝血功能障

41、碍的患者，应避免滥用止血药物。药物使用，对没有凝血功能障碍的患者，应避免滥用止血药物。l抗菌药物：抗菌药物：上消化道大量出血患者，白细胞计数常可升至上消化道大量出血患者，白细胞计数常可升至1010202010109 9/L/L，一般血止后，一般血止后2 23 3天即可恢复至正常。患者白细胞计数天即可恢复至正常。患者白细胞计数升高主要考虑是由溃疡出血引起，不需使用抗菌药物。升高主要考虑是由溃疡出血引起，不需使用抗菌药物。急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南 20092009，杭州，杭州 苏北人民医院苏北人民医院v 药物治疗：药物治疗：p降低门脉压力的药物降低门

42、脉压力的药物是药物治疗方案的是药物治疗方案的基础基础，血管加压素，血管加压素及其类似物联用或不联用硝酸酯类药物，包括垂体后叶素、及其类似物联用或不联用硝酸酯类药物，包括垂体后叶素、血管加压素、生长抑素。血管加压素、生长抑素。pH H2 2RARA和和PPIsPPIs 提高胃内提高胃内PHPH，促进血小板聚集和纤维蛋白凝，促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血。可以作为血。可以作为辅助治疗辅助治疗药物药物 p抗菌药物抗菌药物 ：活动性出血时常存在胃黏膜和食管黏膜炎性活动性出血时常存在胃黏膜和食管黏膜炎性水肿

43、，预防性使用抗生素有助于止血，并可减少早期再出水肿，预防性使用抗生素有助于止血，并可减少早期再出血及预防感染血及预防感染 ，肝硬化急性静脉曲张破裂出血者应短期，肝硬化急性静脉曲张破裂出血者应短期应用抗菌药物。应用抗菌药物。 肝硬化门静脉高压食管胃底静脉曲张出血的防治共识肝硬化门静脉高压食管胃底静脉曲张出血的防治共识门脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血门脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血 苏北人民医院苏北人民医院消化性溃疡消化性溃疡PUPUp抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施。抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主要措施。PPIPPIs s是是首选药物。首选药物。p胃内

44、酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。 PUPU治疗通常采用标准剂量治疗通常采用标准剂量的的PPIPPIs s，每日，每日1 1次，早餐前半小时服药。使胃内次，早餐前半小时服药。使胃内pHpH值升高值升高3 3，每天维，每天维持持181820 h20 h，治疗十二指肠溃疡疗程为，治疗十二指肠溃疡疗程为4 4周，胃溃疡为周，胃溃疡为6 68 8周，通常周，通常内镜下溃疡愈合率均在内镜下溃疡愈合率均在9090以上。以上。p新一代的新一代的PPIPPI抑酸作用更强，缓解腹痛等症状更为迅速。抑酸作用更强，缓解腹痛等症状更为迅速。p对对幽门螺杆菌（幽门螺杆菌（HPHP）阳性

45、的）阳性的PUPU，应根治，应根治HPHP治疗治疗，抗，抗HPHP结束后应用结束后应用PPIPPIs s至疗程结束。至疗程结束。 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议消化性溃疡病诊断与治疗规范建议 苏北人民医院苏北人民医院p黏膜保护剂黏膜保护剂 胃溃疡常用黏膜保护剂治疗。在胃溃疡常用黏膜保护剂治疗。在胃酸胃酸的作用下，铋剂、铝的作用下，铋剂、铝剂以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面并发挥抗幽门螺剂以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面并发挥抗幽门螺杆菌的作用。当患者同时口服杆菌的作用。当患者同时口服PPIsPPIs和黏膜保护剂时，黏膜和黏膜保护剂时，黏膜保护剂会因为失去酸性环境而不能发挥有效作用，而抑酸保

46、护剂会因为失去酸性环境而不能发挥有效作用，而抑酸剂也会因黏膜保护剂而影响其药效。二者合用，剂也会因黏膜保护剂而影响其药效。二者合用， PPIsPPIs应应在服用黏膜保护剂前半小时或服用后在服用黏膜保护剂前半小时或服用后1 1 小时服用。小时服用。 苏北人民医院苏北人民医院药物相关性溃疡药物相关性溃疡v PPIsPPIs是防治非甾体抗炎药（是防治非甾体抗炎药（NSAIDNSAID）溃疡的首选药物。水）溃疡的首选药物。水溶性越高的溶性越高的NSAID NSAID （阿司匹林）造成的损伤越典型，对胃（阿司匹林）造成的损伤越典型，对胃粘膜屏障的破坏与剂量相关。阿司匹林肠溶剂仍有形成溃粘膜屏障的破坏与剂

47、量相关。阿司匹林肠溶剂仍有形成溃疡的可能，只是可能性更小。对疡的可能，只是可能性更小。对NSAIDNSAID所致溃疡，如有可所致溃疡，如有可能，建议能，建议停用停用NSAIDNSAID药物药物。p不能停用不能停用NSAIDNSAID药物者，在治愈和预防溃疡的发展方面，药物者，在治愈和预防溃疡的发展方面，PPIsPPIs的效果显著优于的效果显著优于H H2 2RARA。 H H2 2RARA仅能预防仅能预防NSAIDNSAID十二指肠十二指肠溃疡的发生，但不能预防溃疡的发生，但不能预防NSAIDNSAID胃溃疡的发生。胃溃疡的发生。 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议消化性溃疡病诊断与治疗规范建议

48、苏北人民医院苏北人民医院p对于需要服用对于需要服用NSAIDNSAID且有消化性溃疡出血病史的关节炎患且有消化性溃疡出血病史的关节炎患者，使用传统的者，使用传统的NSAIDNSAID联合联合PPIPPI或者单独使用环氧合酶或者单独使用环氧合酶- -2(COX-2)2(COX-2)抑制剂（美洛昔康、塞来昔布）都有很高的再出抑制剂（美洛昔康、塞来昔布）都有很高的再出血风险，血风险，选择性选择性COX-2COX-2抑制剂合用抑制剂合用PPIPPI是目前最佳的方案是目前最佳的方案. .对有心脏病危险者不建议使用对有心脏病危险者不建议使用COX-2COX-2抑制剂。抑制剂。p为预防血管栓塞，对于存在溃疡

49、出血为预防血管栓塞，对于存在溃疡出血高危人群高危人群来说，来说，低剂低剂量量阿司匹林联合阿司匹林联合PPIPPI比单用氯吡格雷更加安全，成本更低。比单用氯吡格雷更加安全，成本更低。 20102010年国际共识年国际共识 苏北人民医院苏北人民医院H. pyloriNSAIDCancer Other5%1%2%25%3%2%根除幽门螺杆菌根除幽门螺杆菌HP溃疡主要与溃疡主要与H.pyloriH.pylori有关有关 苏北人民医院苏北人民医院p一线方案：三联疗法一线方案：三联疗法l 方案：口服，方案：口服，PPIsPPIs标准剂量标准剂量+ +阿莫西林阿莫西林1g+1g+克拉霉素克拉霉素0.5g/0

50、.5g/bidbid，有效率有效率约为约为88-95%88-95%（对青霉素过敏可用甲硝唑（对青霉素过敏可用甲硝唑0.40.4替代阿莫西林）替代阿莫西林）l 疗程：疗程：7d-14d7d-14d，有效率随疗程增加，推荐有效率随疗程增加，推荐1010天疗法。天疗法。l 服药方法：服药方法： PPI PPI早晚餐前服用，抗生素餐后服用。早晚餐前服用，抗生素餐后服用。p对于首次根治失败者，应采用二、三线方案对于首次根治失败者，应采用二、三线方案l铋剂铋剂四联疗法，四联疗法，铋剂铋剂+PPI+PPI+阿莫西林阿莫西林+ +克拉霉素克拉霉素/ /bidbid ，疗程，疗程10-1410-14天。天。p标

51、准剂量：埃索美拉唑标准剂量：埃索美拉唑20 mg20 mg、雷贝拉唑、雷贝拉唑10 mg10 mg（共识推荐（共识推荐20 mg20 mg）、）、兰索拉唑兰索拉唑30 mg 30 mg 奥美拉唑奥美拉唑20 mg20 mg，泮托拉唑，泮托拉唑40mg40mg。枸椽酸铋钾。枸椽酸铋钾220mg220mg、果胶铋果胶铋240mg240mg 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识 2012 苏北人民医院苏北人民医院胃食管反流病胃食管反流病GERDGERDpPPIsPPIs 能持久抑制胃酸分泌，故能很好治疗能持久抑制胃酸分泌，故能很好治疗GERDGERD。PPIsPPIs对对

52、食管炎的治疗较食管炎的治疗较H H2 2RARA更快更有效。更快更有效。 PPIsPPIs在第在第4 4周和第周和第8 8周周时对各种食管炎的治愈率至少为时对各种食管炎的治愈率至少为65%-90%65%-90%。p对于对于GERDGERD治疗，维持治疗，维持PH4PH4的时间不应少于的时间不应少于18h18h。奥美拉唑、。奥美拉唑、兰素拉唑、泮托拉唑维持胃内兰素拉唑、泮托拉唑维持胃内PH4PH4的时间较雷贝拉唑、的时间较雷贝拉唑、埃索美拉唑较短，因此后者在治疗此疾病上具有更大优势埃索美拉唑较短，因此后者在治疗此疾病上具有更大优势p多潘立酮和抑酸药物联合治疗多潘立酮和抑酸药物联合治疗GERDGE

53、RD和胃溃疡可增加疗效。和胃溃疡可增加疗效。但是促动力药可加速胃肠蠕动，从而减少抑酸剂的吸收。但是促动力药可加速胃肠蠕动，从而减少抑酸剂的吸收。同时抑酸剂会降低促动力药的生物利用度。如必须合用，同时抑酸剂会降低促动力药的生物利用度。如必须合用，两药应至少间隔两药应至少间隔1 1小时小时 苏北人民医院苏北人民医院应激性溃疡应激性溃疡SUSU防治建议防治建议p最常见的最常见的应激源应激源有：有： 1 1、重型颅脑外伤；、重型颅脑外伤； 2 2、严重烧伤、严重烧伤 3 3、严重创伤及各种困难、复杂的大手术术后；、严重创伤及各种困难、复杂的大手术术后； 4 4、全身严重感染；、全身严重感染； 5 5、

54、多脏器功能障碍综合征、多脏器功能障碍综合征(MODS)(MODS)和或多脏器功能衰竭和或多脏器功能衰竭(MOF)(MOF)； 6 6、休克，心、肺、脑复苏术后；、休克，心、肺、脑复苏术后； 7 7心脑血管意外；心脑血管意外； 8 8严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等；严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等； 苏北人民医院苏北人民医院p应激性溃疡的应激性溃疡的高危人群高危人群1 1、高龄、高龄( (年龄年龄6565岁岁) )；2 2、严重创伤、严重创伤( (颅脑外伤，烧伤，胸、腹部复杂、困难大手术等颅脑外伤，烧伤，胸、腹部复杂、困难大手术等) )；3 3、合并休克或持续低血压；、合并休克或持续低

55、血压；4 4、严重全身感染；、严重全身感染；5 5、并发多器官功能障碍综合症、机械通气、并发多器官功能障碍综合症、机械通气3d3d；6 6、重度黄疸；、重度黄疸；7 7、合并凝血机能障碍；、合并凝血机能障碍；8 8、脏器移植术后；、脏器移植术后；9 9、长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；、长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；1010、1 1年内有溃疡病史年内有溃疡病史。SUSU的发生大多集中在原发疾病产生的的发生大多集中在原发疾病产生的3-5d3-5d内，少数可延至内，少数可延至2 2周周 应激性溃疡应激性溃疡SUSU防治建议防治建议 苏北人民医院苏北人民医院p药物预防药物预防l术前预防：对拟作

56、重大手术的病人，估计术后有并发术前预防：对拟作重大手术的病人，估计术后有并发SUSU可能者，可在可能者，可在围术前围术前1 1周内应用口服周内应用口服抑酸药，抑酸药，PPIsPPIs标准剂量标准剂量1 1次次d d， H H2 2RARA标准剂量标准剂量2 2次次d d 。l对严重创伤、高危人群的预防：应在疾病发生后对严重创伤、高危人群的预防：应在疾病发生后静脉静脉滴注滴注PPIsPPIs，使胃，使胃内内pHpH迅速上升至迅速上升至4 4以上。以上。l停药时间停药时间：我国：我国应激性溃疡防治建议应激性溃疡防治建议尚未明确预防尚未明确预防SUSU停药指征，停药指征，美国急诊医生多以患者可耐受肠

57、道营养、临床症状开始好转或转入普美国急诊医生多以患者可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为指征。通病房为指征。l粘膜保护剂：有硫糖铝、前列腺素粘膜保护剂：有硫糖铝、前列腺素E E等，用药时间不少于等，用药时间不少于2 2周。周。 应激性溃疡预防在临床中的重要性专家研讨会应激性溃疡预防在临床中的重要性专家研讨会20022002应激性溃疡应激性溃疡SUSU防治建议防治建议 苏北人民医院苏北人民医院v 特殊人群用药特殊人群用药p妊娠期用药安全性分级：奥美拉唑妊娠期用药安全性分级：奥美拉唑C C类，其他类，其他PPIsPPIs B B类类p哺乳期妇女：乳汁排泄，慎用哺乳期妇女：乳汁排泄，慎用p小儿用药的安全性尚未确定，不推荐使用小儿用药的安全性尚未确定，不推荐使用 因为儿童生理与成人差异很大，肝药酶系统发育不完全，因为儿童生理与成人差异很大，肝药酶系统发育不完全，儿童胃液酸性不及成人，应考虑儿童使用儿童胃液酸性不及成人，应考虑儿童使用PPIsPPIs必要性和安必要性和安全性。全性。 p老年人：不需调整剂量老年人：不需调整剂量p肾功能不全患者：严重者奥美拉唑禁用，其他无需调整剂肾功能不全